Способ получения 1,2-дигидробепзодиазепинов

 

ОПИСАНИЕ

И ЗО6РЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

293352

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

Зависимый от патента №

МПК С 07d 53/06

Заявлено 25.VII.1967 (№ 1175266/23-4)

Приоритет 26.ЧП.1966. № 567827, США

Комитет ло делам изобретений и открытий ори Совете министров

СССР

УДК 547.892.07(088.8) Опубликовано 15.11971. Бюллетень М 5

Дата опубликования описания 21Л,1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Джилес Аллен Арчер и Лео Хенрик Штернбах (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ля-Рош и Ко Акциенгезельшафт» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-ДИ ГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВ тН

R С вЂ” N — CH — СН,— Х

R„

Изобретение относится к получению 1,2-дигидробензодиазепинов общей формулы:

1 з

N — СН, /

СН вЂ” R

Ь

С =1 т где R< — водород, галоген (предпочтительно хлор или бром), нитро- или трифторметил;

R> — водород или галоген; R3 и R< — водород или низший алкил (предпочтительно метил).

Способ состоит в том, что соединение общей формулы где R>, R, R3, R — имеют вышеуказанное значение, а Х вЂ” галоген, например хлор или бром, замещенная или незамещенная арилили алкилсульфонильная группа, нагревают при 50 — 250 С и выделяют целевой продукт известным способом и, если желательно, полученные соединения переводят в аддитивные

5 соли кислот известным способом.

В первом варианте исполнения предлагаемого способа исходное соединение подвергают реакции обмена в присутствии связывающего

10 кислоту средства, которое можно прибавить в избытке, тогда оно будет и средой реакции, в которой происходит замыкание кольца. Предпочтительно, однако, замыкание кольца проводить простым нагреванием исходного сое15 динения в отсутствии растворителя и/или связывающего кислоту средства. В последнем случае, однако, предпочитается персмешивание. Во втором, но менее целесообразном варианте исполнения реакция может быть про20 ведена в присутствии инертного органического растворителя. Характерными примерами инертных органических растворителей являются ксилол, толуол и т. д., галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлор25 бензол и т. д., диметилформамид, диметилсульфоксид, хинолин, низший спирт, например метанол, простой эфир, например бис-(2-метоксиэтил) -эфир и любой другой инертный органический растворитель. Циклизацию прозо водят при 50 — 250 С.

293352

Пример 1. 2- (2-Амино-5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид (0,25 г) помещают в открытой пробирке в масляную бан.о с температурой в 150 С и подогревают при перемешивании в течение 20 мин. Вещество расплавляется и опять затвердевает. Получаюг сырой

7-хлор-2,3-дигидро - 5-фенил-1Н - 1,4-бензодиазепингидрохлорид как твердую массу, окрашенную в оранжевый цвет. Из этого соединения освобождают соответствующее основание, обрабатывая твердую массу разбавленным раствором гидроксида натрия, экстрагируя метиленхлоридом и извлекая из экстракта

7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил - 1Н-1,4 - бензодиазепин в форме желтой каучукообразной массы, 3а-ирание с ацетоном позволяет получить этот продукт в форме желтых призм, которые плавятся при 172 — 173 С. Выход 71 /о от теоретического.

Исходный материал получают следующим образом. 2-амино-5-хлор-бензофенон (60,0 г

0,258 л оль) в этанола мине (400 мл, 400 г, 6,66 лоль) нагревают в течение 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Раствор затем охлаждают, вливают в ледяную воду (800 л л) и выпавший осадок отфильтровывают. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают

2- (2-амино-5-хлор-а - фенилбензилиденамино)этанол, отчасти в форме кристаллов, отчасти как коричневый каучукообразный продукт.

Экстрагируют многократно горячим гексаном и кристаллизуют нерастворимый остаток из водного этанола. Получают кристаллы, окрашенные в коричневый цвет, которые плавятся при 118 — 120 С. Выход продукта 58О/О от теоретического.

К 2-(2-амино-5-хлор-а - фенилбензилиденамино) -этанолу (2,75 г, 10 л коль) в метиленхлориде (20 лл) и пиридине (одна капля) прибавляют по каплям при охлаждении в ледяной бане и при перемешивании расгвор тионилхлорида (1,8 мл, 3,0 г 25 ямоль) в метиленхлориде (10 мл) в течение 1 час. Смесь после этого перемешивают и нагревают в течение

2 час с обратным холодильником. Испаряют в вакууме. Желтый кристаллический остаток (3,79 г) добавляют к смеси метиленхлорпда и холодного как лед раствора N-натрийгидрокси,да в избытке. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, испаряют и перекристаллизовывают коричневый, отчасти кристаллический остаток из гексана и эфира/пентана. Получают 2- (2-амино-5-хлор-афенилбензилиденамино) -этилхлорид в форме желтых призм, которые плавятся при 71—

73 С. Выход продукта 47О/о от теоретического.

Пример 2. 2-(2-Метилампно-5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид нагревают при перемешивании в большой пробирке в масляной бане, нагретой до 150 †1 С, до тех пор, пока расплав не почти затвердел (после 10 чин). Получают сырой 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5 - фенил-1Н-1,4-бензодиазепин5

65 гидрохлорид в форме оранжево-красной твердой массы. Из этой массы извлекаюг основание, обрабатывая водным раствором гидроксида натрия и экстрагируя смесь метилснхлоридом. Получают 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, как светло-коричневую каучукообразную массу, Полученный так продукт очищают, фильтруя соответствующий бензольный раствор над нейтральной окисью алюминия (10 г) . (Вельм, ступень активности 111). Испарением элюатов получают 0,468 г каучукообразной, окрашенной в оранжевый цвет массы. Перекристаллизацией из гексана получают очищенный продукт в форме светло-желтых призм, которые плавятся при 96 — 98 С.

Исходный материал получают следующим образом. 2-Метиламино-5-хлорбензофенон (20,0 г, 0,0813 лхоль) в этаноламине (200 лил, 200 г, 3,33 л оль) нагревают при перемешивании в течение 4 час с обратным холодильником, потом охлаждают реакционную смесь и вливают в 2 л воды. Выпавший маслянистый осадок многократно промывают водой декантированием и после этого растворяют его в метиленхлориде. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2- (2-метиламино-5-хлор-и-фенилбензилиденамино) -этанол, как высоковязкое желтое масло. Выход 94ОО от теоретического.

2-(2-Метиламино - 5-хлор- а- фенилбензилиденамино) -этанол, желтое масло (10,77 г

37,3 л ноль), рас1воряют в метилепхлориде (100 ял) и прибавляют каплю пиридина, Смесь обрабатывают раствором тионилхлорида (6,65 мл, 11,0 г, 93 яяоль) в метиленхлориде (25л л). Выделяют 2-(2-метиламино-5-хлора-фенилбензилиденамино) -этилхлорид аналогичным способом, описанным в примере 1 для выделения 2- (2-амино-5-хлор-а-фенилбснзилиденамино) -этилхлорида. Сырой и родукт получают в форме темноокрашенного масла. Растворяют eIo в бензоле и фильтруют через колонну, в которой находится нейтральная окись алюминия (200 г, Вельм, ступень активности 1). Выпариванием элюатов получа от 2-(2метпламино-5 - хлор-а - фенилбснзилиденамино)-этилхлорид с выходом 68 /О от теоретического; после перекристаллизации из гексана и эфира/пентана получают его в форме желтых призм с т. пл. 75 — 76 С.

Пример 3. 2-(2-метиламино-5-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этилхлорид (1 г, 3,26 л яоль) и N,N-диметилформамида (10 мл) нагревают в масляной бане при 120 С в течение

17 час и после этого еще 20 лшн при 150 С.

Реакционную смесь охлаждают, вливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт испаряют и остаток экстрагируют смесью разбавленной соляной кислоты и эфира. Экстракт оставляют стоять одну ночь при комнатной температуре, чтобы гидролизовать исходный материал, не подвергнутый реакции обмена.

Водный слой доводят до щелочной реакции

293352 каучукообразной массы. Затирание ацетоном

5 разбавленным раствором гпдрокспда натрия, продукт вновь экстрагируют эфиром и получают его в форме темно-коричневой каучукообразпой массы. Эту массу растворяют в бензоле, и раствор фильтруют через колонну 5 нейтральной окисью алюминия (Вельм, ступень активности 111, 3 г). Элюаты испаряют и получают 0,19 г сырого 7-хлор-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина в форме оранжевой каучукообразной массы. Зати- 10 рание гексаном дает окрашенные в оранжевый цвет кристаллы с т. пл. 94 — 98 С.

Исходный продукт получают следующим образом. 2-Метиламино-5-хлорбензофенонимин (3,45 г, 14,1 ллоль) и этаноламин (20 л л, 15

20 г, 328 илоль) нагревают с перемешиванием в течение 2 час с обратным холодильником.

Смесь после этого охлаждают и вливают в воду; получают тягучий осадок, который промывают водой декантированием, растворяют 20 его в метиленхлориде, снова промывают водой, сушат над сульфатом магния и после этого отгоняют растворитель. Получают 2- (2метиламино-5 - хлор-а - фенилбензилиденамино)-этанол с выходом 94 (о от теоретического 25 в форме вязкого желтого масла. Основание обрабатывают соляной кислотой в среде метилового спирта обычным образом и получают гидрохлорид в форме оранжево-краснь1х призм, которые плавятся при 212 — 211 С. 30

Пример 4. 2-(2-амино- 5-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид (0,29 г, 1 ллоль) в ксилоле (5 л л) нагревают с перемешиванием в течение 18,5 час с обратным холодильником и после этого отгоняют растворитель в ваку- 35 уме. Остаток экстрагируют смесью разбавленной соляной кислоты и эфира; эфирный слой доводят до щелочной реакции разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Испарение экстракта дает 40

0,27 г сырого 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепина в форме желтой каучукообразной массы, которая после затирания ацетоном кристаллизуется. Получают желтые призмы с т. пл. 169 —.171 С. 45

Пример 5. К 2-(2-амино-5-хлор-я-фенплбензилиденамино) - этилхлориду (0,29 г, 1 имоль) добавляют хинолин (5 лл) и нагревают с перемешиванием в масляной бане до

150 C в течение 1 1/2 час и реакционную смесь 50 вливают в 50,ял воды. Сырой продукт экстрагируют метиленхлоридом, растворитель отгоняют и остается коричневое масло (2,51 г), которое очищают по описанному в примере 4 способу. Получают 7-хлор-2,3-дигидро-5-фе- 55 нил-1Н-1,4-бензодиазепин с т. пл. 170 — 172 С.

Пример 6. К 2-(2-амино-5-хлор-и-фенилбензилиденамино) - этилхлориду (0,29 г, 1 л,ноль) добавляют этанол (10 мл) и обрабатывают карбонатом натрия (0,2 г, 1,9 60 млоль). Смесь нагревают с перемешиванием в течение 18 час с обратным холодильником.

Продукт реакции выделяют по описанному в примере 4 способу. Получают 0,099 г желтой

6 дает 7-хлор-2.3-дпгидро-5-фенил- I Í-1,4-бензодиазепин с т. пл. 169 — 172 С.

Пример 7. Работают по описанному в примере 3 способу с той разницей, что вместо диметилформампда употребляют 10 ял диметилсульфоксида. Выделение и очистку продукта реакции проводят тем же самым обра"îì,,как описано в примере 3. Получают 0,20 г 7-хлор2,3-дигидро-1-метил - 5-фенпл - 1Н-1,4-бензодиазеппна в форме оранжево-коричневой каучукообразной массы. Затирание гексаном, к которому добавлено небольшое количество эфира, дает оранжево-коричневые кристаллы, которые плавятся при 95 — 98 С.

Пример 8. К раствору 2-(2-метиламино-5хлор-и-фенилбензилидена мино) - этнлхлорида (2 г, 6.5 л1л1оль) в бис- (2-метоксиэтил) -эфире (20 лл) добавляют карбонат натрия (0,69 г, 6,5 ялоль), и смесь перемешивают и нагревают в течение 42 час с обратным холодильником. Выделение и очистку продукта проводят по способу, описанному в примере 3. Получают 0,61 г ?-хлор-2.3-дпгидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепина (темно-красное масло).

Перекристаллизация пз гексана дает желтые призмы, имеющие т. пл. 96 — 98 С.

Предмет изобретения

Способ получения 1,2-дигпдробензодиазеппнов общей формулы: где R1 — водород, галоген, например хлор или бром, нитро- или трифторметил; Я вЂ” водород или галоген; Rd и R8 — водород или низший алкил. например метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы, ХБ — R q и; 0=-N-cH-Сн-,х в

R, где R1, R, R, R имеют вышеуказанное значение, а Х вЂ” галогеп, например хлор или бром, замешенная пли незамещенная арилили алкилсульфонпльная группа, нагревают при 50 — 250"С и выделяют целевой продукт либо в свободной форме, либо в форме солей известным способом.