Способ получения производных 2,3-дигидро-1я-1,4- бензодиазепина

 

33799I

On X CAéé Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с1 53/06

Заявлено 14.VII.1969 (№ 1348700/23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.891.2(088.8) Опубликовано 05.Ч.1972. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 2.V1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Хироаки Морияма„Хисао Ямамото, Сигео Ииаба и Хидео Нагата (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДР0-1Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НА

20

C=<

Изобретение относится к способу получения производных 2,3-дигидро-18-1,4-бензодиазепина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

2,3-дигидро-10-1,4-бензодиазепина восстановлением соответствующего производного бензодиазепина-2-она алюмогидридом лития и, при необходимости, алкилированием полученного соединения. Выход целевого продукта составляет 71%.

Для упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта предлагается новый способ получения 2,3-дигидро-10-1,4-бензодиазепина общей формулы где R — атом водорода, низгций алкил, содержащий до четырех атомов углерода, циклоалкилметил, содержащий до четырех атомов углерода;

Rг — атом водорода, галогена, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, содержащая до четырех атомов углерода, трифторметил;

Кз — атом водорода, галогена, низшие ал5 килы, алкоксигруппы, содержащие до четырех атомов углерода, трифторметил, и их солей, заключающийся в том, что взаимодействию подвергают производное дифенилметнленнмипа общей формулы

10 где R2 и Ra имеют указанные значения;

Х вЂ” атом галогена, с производным этнлендиамина общей форму чы

К,— NH — СН,— СН,— ХН„ где R имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами как в свободном состоянии, так и

25 в виде солей.

Реакцию проводят в среде соответствующего растворителя в присутствии катализатора н связывающего кислоту средства в температурном интервале от 20 С до температуры кипс30 ния растворителя.

337991

Из растворителей применяют нитробензол, диметилформамид, хинолин, пиридин. В качестве связывающего кислоту средства используют безводный поташ, пиридин, гидроокись щелочного металла, а в качестве катализатора — медь или ее соли.

Пример 1. В раствор 3,1 г 1-фенил-1(2 хлорфенил) метиленимина в 30 мл нитробензола вносят 4,5 г этилендиамина и смесь размешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного поташа и нагревают ее 15 час с обратным холодильником.

Реакционную смесь разбавляют 50 ял воды, нитробензол отгоняют с водяным паром. Остаток экстрагируют 1 н. соляной кислотой, подщелачивают водным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают до сиропообразного состояния, сироп медленно застывает. Продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5-фенил-2,3дигидро-lH-1,4-бензодиазепин в виде игольчатых кристаллов, т. пл. 143 †1 С, выход 85 /о.

Аналогичным способом, заменив 1-фенил-1(2 -хлорфенил) метиленимин 1-фенил-1- (2,5 дихлорфенил) метиленимином, получают 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. пл. 172 — 174 С; выход 82 О/О.

Аналогично, заменив 1-фенил-(2 -хлорфенил)-метиленимин 1-фенил-1-(2 -хлор-5 -нитрофенил)-метиленимином, получают 5-фенил-7нитро-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. пл. 211 — 212 С, выход

92О/ .

Аналогично, заменив 1-фенил-1- (2 -хлорфенил) метиленимин 1-фенил - 1 - (2 -хлор-5 -трифторметилфенил) метиленимином, получают

5-фенил-7-трифторметил - 2,3 - дигидро-lН-1,4бензодиазепин в виде желтых игл, т. пл. 116—

118 С, выход 80 /О.

Пр и мер 2. В раствор 3,1 г 1-фенил-1-(2 хлорфенил) метиленимина в 30 лл нитробензола вносят 1,2 г N-метилэтилендиамина, смесь размешивают при комнатной температуре, а затем нагревают до кипения. К смеси добавляют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного поташа. Смесь нагревают в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения смесь разбавляют 50 мл воды и нитробензол отгоняют с водяным паром. Остаток экстрагируют 2 н. соляной кислотой, промывают эфиром, подщелачивают водным pаствором едкого патра и экстрагируют эфиром.

Эфирный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 1-метил-5фенил-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепин, т. пл.

111 — 113 С, выход 58 /о.

Аналогичным способом, заменив 1-фенил-1(2 - хлорфенил) метиленимин 1 - фенил - 1- (2 хлор - 5 - трифторметилфенил) метиленимипом получают l-метил-5-фенил-7-трифторметил-2,3дигидро-l Н-1,4-бензодиазепин, который после перекристаллизации из бензолгексана и затем из гексана получается в виде желтых призм, т. пл. 151 — 152 С, выход 64 /о.

5 Аналогично, заменив 1-фенил-1- (2 -хлорфенил) метиленимин 1-фенил-1 - (2,5 - дихлорфенил) метиленимином, получают 1-метил-5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро - 1H-1,4-бензодиазепингидрохлорид, который после перекристаллизаl0 ции из изопропанола плавится при 251 †2 С (с разложением), выход 68О/О.

Аналогично, заменив 1-фенил-1- (2 -хлорфенил) метиленимин и N - метилэтилендиамин

15 1-фенил-1 (2 -хлор-5 -трифторметилфенил) метиленимином и N-циклопропилметилэтилендиамином, получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-трифторметил-2,3 - дигидро - 1Н - 1,4-бензодиазепин-гидрохлорид, т. пл. 243 — 245 С (с

20 разложением), выход 52 о/о.

Аналогично, заменив 1-фенил-1- (2 -хлорфенил) метиленимин и N - метилэтилендиамин

1-фенил-1- (2,5 -дихлорфенил) метиленимином и

N-циклопропилметилэтилендиамином соответ25 ственно, получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорид, т. пл. 221 — 223 С (с разложением), выход 60О/о.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепина общей формулы

35 I х-сн г 2,,!,,СН, C=g

Й где R< — атом водорода, низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, ци45 клоалкилметил, содержащий до четырех атомов углерода;

R — атом водорода, галогена, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, содержащая до четырех атомов углерода, трифторметил;

50 Rç — атом водорода, галогена, низшие алкилы, алкоксигруппы, содержащие до четырех атомов углерода, трифторметил, и их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии и увеличения выхода целевого ïðî55 дукта, подвергают взаимодействию производ ное дифенилметиленимида общей формулы 2

С=ХН

60 где R и R имеют указанные значения;

65 Х вЂ” атом галогена, 337991

Составитель Т. Архипова

Редактор О. Кузнецова Техред Л. Богданова Корректор Т. Гревцова

Заказ 1632/ll Изд. № 694 Тираж 448 Подпис ое

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 с производным этилендиамина общей формулы

R — NH — СН,— СН,— NH где R> имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами как в свободном состоянии, так и в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде соответствующего растворителя.

3. Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют нитробензол, диметилформамид, хинолин, пиридин.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии связывающего кислоту средства.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в

5 качестве связывающего кислоту средства применяют гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла или третичный амин.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализато10 ра, например порошкообразной меди или ее солей.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в температурном интервале от 20 С до температуры кипения растворителя.