Способ получения производных 6-фенил-4н- 5-триазоло-[4,3-а] [1,4]-бензодиазепина

 

324746

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Со1оз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от латннта №вЂ”

Заявлено 25. I 1.1970 (¹ 1409001/23-4) М.Кл. С 07d 53/04

Приоритет 17.1П.1969,и 29.Х.1969 r. №№ 872394, 807933, США

Комитет по делам ааобретеиий и открытий при Совете Мииистроо

СССР

Опубликовано 23.Õ11.1971. Бюллетень ¹ 2 за 1972

Дата опубликования описания 20.11!.1972

УДК 547.8.07 (088.8) Иностранец

Джэксон Болинг Хестер-младший (Соедине1нные Штаты Америки) Автор мзобретения

Иностранная фирма «Дзи Апджон Компани> (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ФЕНИЛ-4НS-ТРИАЗОЛО-(4,3-а) (1,4)-БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1

Изобретение относится к-; оригинальному способу получения новой группы соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и мотут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагают способ получения производных

6-фенил-4H-S-триазоло- (4,3-и) (1,4) -бензодиазепина общей формулы

З тде R —:водо род, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, фенил, бензил .или — СООТГ -группа, где R — алкильный радикал, содержащий от 1 .до 4 атомов углерода;

R> — водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

Ra R3, R4 и. Rs — водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, галоген, нитро-, циан-, трифторметильная группа, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфо5 нил-, алкилсульфинил-, алканоиламино-, диалкиламиногруппа, в которой углеродная цепь содержит от 1 до 3 атомов углерода.

Способ состоит в том, что соответствующие производные 1,3-дигндро-5-феннл-2Н-1,4-бен10 зодиазепин-2-тиона общей формулы

В где R> Кь Кз, R4 и Rs имеют указанные выше значения, конденсируют с гидразидом кислоты

О

II общей формулы HgN — NH — С вЂ” R, где R имеет указанное выше значение, в присутствии органического растворителя при температуре до

324746

250 С, лучше от 60 до 120 С. Полученную таким образом смесь, содержащую соответствующее соединение общей формулы

0 и

NH — NH — (. — R

R5

R., ! де R, Ri, R2 R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, и соответствующее соединение общей формулы l,нагревают выше температуры плавления (около 250 С) для,превращения частично конденсированного соединения III в соединение 1. Целевой продукт выделяют в виде основания или:соли известными приемами.

1,3-Дигидро - 7 — хлор - 5 - (2,б-дифторфенил)2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. А. 2-Ацетаяидо-5хлор-2, 6 -ди фторбензофе IoH.

К,раствору из 114 г (1,0 моль) м-д!!фтороензола в 800 мл сухого тет рагидрофурана, охлажденного до — 50 С, в атмосфере азота добавляют 320 мл раствора в и-гептане и-бутиллития при .перемешивании, с содержанием последнего.в растворе 1,0 моль. Добавление проводят в течение 50 мин и затем еще перемешивают 2 «ас при температуре — 50 С. Холодный раствор затем добавляют при перемешивании в течение 50 мин к,раствору 187,8 г (0,97 моль) б-хлор-2-метил-4Н-З, l-бензоксазииа-4-îí (J. am. Chem. Sos, 70, 2423, 70, 2423, 1948) в 1400 мл бензола и 1000 мл тетрагидрофурапа при 25 С. Смесь перемешивают в токе азота в течение 20 час и за это время добавляют 1000 мл 2н. соляной кислоты. Водный слой отделяют. Органический слой отфильтро,вывают для удаления .твердых частиц, а фильтрат .промывают холодным водным раствором гидрата окиси натрия. Получают три слоя, слабо окрашенную водную фазу, темно-коричневую водную, фазу и органическую фазу.

После того, как органическую фазу cymar безводным сульфатом натрия, ее концентрируют, получив при этом 100 г полутвердого продукта, который затем экстрагируют 2100 мл горячего скеллазольв  — гексана. Выпаривание экстра4!та дает 39,9 г сырого продукта с т. пл.

106 †1 С. Перекристаллизация этого продукта из скеллазольва В дает очищенный

2-ацетамидо-5-хлор-2, б -дифторбензофенон с т, пл. 118 — 120 С.

Найдено, %: С 58,11; Н 3,38; CI 11,53;

F 12,24; N 4,20.

С ьН оС11. 1х10

Вычислено, %: С 58,17; Н 3,25; Сl 11,45;

F 12,27; N 4,20. В. 2-Амино-5-хлор-2, 6 -дифтор бензофеноп.

В! 2068;

30 - Найдено, %: С 46,46; Н 2,48;

Сl 9,21; F 9,49; N 3,82.

35 разом осадок после первои перекристаллиза05 ции (11,7 г с т. пл. 248 — 249 С) и после второй

10 !

Суспензию 4,2 г (0,014 моль) 2-ацетамидо-5хлор-2!, 6 -ди|фтор|бензофенона .в 350 мл концентрированной соляной кислоты и 350 мл воды нагревают на паровой бане с перемешиванием в атмосфере азота до тех пор, пока не получают полный, раствор. Раствор охлаждают и добавляют 50%-ный водный раствор гидрата окиси натрия. Полученное твердое вещество извлекают экстр акцией метрленхлоридом. Экстракт сушат безводным сульфатом

:натрия и упаривают остаток, перекристаллизовывают из циклогексана, получив 2,4 г

2-амино-5-хлор-2, 6 -дифторбензофенона с т. пл. 103 — 105 C.

Найдено, %. С 58,33; Н 3,29; Сl 13,51;

F 14,87; N 5,14.

СиН pCIFgNO.

Вычислено, %: С 58,33; Н 3,29; Cl 13,31;

F 14,87; N 5,14. С. 2- (2-Бромацетамидо) -5хлор-2, 6 -ди фторбензофенон.

К раствору 2,7 г (0,01 моль) 2-амино-5-хлор2, 6 -дифторбензофенона,в 100 мл бензола в атмосфере азота добавляют 3,03 г (0,015 моль) бромацетилб ромида. Вскоре .после дооавления образуется осадок. Бензол удаляют выпариванием, а твердый осадок перекристаллизовывают из циклогексана, получив 3,4 г

2- (2-бромацетамидо) -5-хлор-2, 6 -дифторбензофенона с т. пл. 146 — 147,5 С

С i5Hg Вг CIFg NOg.

Вычислено, %: С 46,36, Н 2,33; Вг 20,56;

С19,12; F 9,78; N 3,6 О.

Д. 2- (2-Амидоацетамидо) -5-хлор-2, 6 -дифтор бензофенон. жидкий аммиак (350 мл) добавляют к раствору 26 г (0,067 моль) 2-(2-бромацетамидо)5-хлор-2, б -.ди фторбензофенона в 350 мл мет! ленхлорида. Раствор перемешивают при ки,пении,в течение 5 час, а затем перемешивают еще в течение 16 час и за это время избыток аммиака испаряется. Раствор метиленхлорида отфильтровывают для удаления твердого вещесгаа и,выпарива!от досуха. Осадок пврекристаллизовывают из 2,1-циклогексана, получив

19,4 г 2- (2-аминоацетамидо) -5-хлор, 2,б-дифтор бензофенона с т. гл. 133 †1 С.

Найдено, %: С 56,69; Н 3,99; С1 11,19;

F 11,06; N 8,34.

С дН ! CI FqNq0q.

Вычислено, %: С 55,48; Н 3,99; Cl 11,19;

Г 11,06; N 8,34.

Е. 1,3-Дигидро-7 хлор-5- (2,6-дифторфенил)2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Раствор 21,0 г (0,065 моль) 2-(2-аминоацетамидо) -5-хлор-2, 6 -дифторбензофенона в

300 мл пириди на,нагревают при кипячении в токе азота,в течение 18 час. Пи ридин удаляют выпариванием. Остаток после, промывания скеллазольв  — гексаном перекристаллизовывают из ацетата скеллазольв  — гексана, и затем из этилацетата. Полученный таким об324746 (2,3 г с т. пл. 244 †2 С) представляет 1,3-дигидро-7-хлор-5- (2,б-дифторфенил) -2H-1,4 — бензодиазепин-2-он.

Найдено, /о. С 58,,89; Н 2,78; Cl 11,39;

F 11,72; N 8,95.

С д НрС1Рр11 0.

Вычислено, : С 58,74; Н 2,96; CI 11,56;

F 12,39; N 9,14.

Это вещество содержит 1,9g сольватированного этилацетата, и пережристаллизацией его из этанола получают несольватированный

1,3-дигидро-7-хлор-5-(2,6-дифторфанил) - 2Н1,4-6ензодиазепин-2-он. 1,3-дигидро-7-хлор-5(2,6-дифторфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин — 2— тион.

Раствор 7,65 г (0,025 моль) 1,3-дигидро-7хлор-5- (2,,б-дифторфенил) -2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в 500 мл пиридина обрабатывают

5,55 г (0,025 моль) пентасульфида фосфора,и нагревают при кипячении в токе азота в течение 2 час. Пиридин (350 мл) удаляют в,вакууме, и полученный таким образом остаток помещают в сухой лед. Водную фазу экстрагируют .метиленхлоридом. Экстракт промывают 3 порциями по 200 мл воды и 100 мл .раствора соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Извлеченный растворитель дает 7,0 г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этанол — вода,:получив 2 порции (6,8 г сырого вещества), которое после перекри"таллизации из:смеси этанол — вода дает чистый 1,3-дигидро-7-хлор-5- (2,б-дифторфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион с т. пл.

222,5 — 224 С. . Найдено, : С 56,13; Н 2,68; С! 11,13;

F 11,69; N 8,40; S 9,84.

C(gHgC1FgNgS.

Вычислено, /о. С 55,82; Н 2,81; Cl 10,98;

F 11,77; N 8,68; $9,93. 1,3-Дигидро-7-(грифторметил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион.

Смесь из 1,3-дигидро-7-трифторметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (89,7 г, 0,294 моль) сухого пиридина (2300 мл) и пентасульфида фоофора (7,24 г, 0,323 молЬ) кипятят в токе азота в течение 30 мин, охлаждают и концентрируют в вакууме. Суспензию остатка в ледяной воде экстрагируют метиленхлоридом.

Экстракт сушат над безводным карбонатом калия и упа ривают. Осадок кристаллизуют из смеси метиленхлорид — этанол, получая 43,2 г с т. пл. 2285 †2 С,и 17,8 г с т. пл. 229 †2 С (64,5О/о) 1,3-дигидро-7-(трифторметил) -5-.фенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион. Аналитиче ский образец, полученный:при перекристаллизации из смеси метиленхлорид — этанол, имеет т. пл. 223,5 С.

Найдено, /о. С 59,85; Н 3,73; F 17,83; N 8,42;

S 10,26.

C>gH»FgNgS.

Вычислено, о/о. С 60,00; Н 3,46; F 17,69;

N 8,75; $10,11.

П,р.и м е р 1. Образец 2- (2-ацетилгидразин) -7-хлор-5-фенил-ЗН вЂ” 1,4-бензодиазепина нагревают в токе азота лри 250 С несколько минут. Кристаллизация охлажденного расплава из этила цетата дает 8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т. пл. 228 — 228,5 С. Ультрафиолетовый спектр (этанол) содержит полосу поглощения л . 222 (г 40,250) и отклонения 245 (e, 15,350), 265 (г 6,250) и 290 ммк (в 2,850).

Найдечо, о/о .. С 66,05; Н 4,13; Cl 11,34;

N 18,00.

С17Н1з С! И.

10 Вычислено, /о. С 66,13; Н 4,24; Cl 11,48;

N 18,15.

П,р и м е р 2. 8-Хлор-1-метил-б-фенил-4Н-Sтриазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Таким же способом, как в пункте А, 50 г

15 7-хлор-1,3-дигидро- 5-фенил-2Н1,4 - бензодиазепин-2-тиона .нагревают с 38,9 г гидразида уксусной кислоты в 1760 мл абсолютного этанола в течение 24 час. Затем реакционную смесь охлаждают, концентрируют и получают

20 осадок. Осадок обрабатывают водой и водную суспензию отфильтровывают. Твердые вещества, оставшиеся на фильтрате, растворяют в метиленхлориде, раствор сушат над безводным .карбонатом калия,,выпаривают .и осадок

25 перекристаллизовывают один раз из этилацетата. Полученное таким образом вещество (две порции: 30,7 г с т. пл. 225 — 226,5 С и 4,13 г ст. пл. 222 — 223 С) расплавляют в токе азота на масляной бане при 250 С, охлаждают и;пере-.

З0 кристаллизовывают из этилацетата, получив

25,5 г (47,7 /о ) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-Sтриазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепина с т. пл.

227,5 — 228,5 С.

Пример 3. 8-Хлор-l-метил-б-(2,6-дифторЗ5 фенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазеп ин.

Раствор 6,0 г (0,0186 моль) 1,3-дигидро-7хлор-5- (2,б-дифтор фенил) -2Н-1,4 - бензодиазепии-2-тиона и 4,14 г (0,0558 моль) гидразида

40 уксусной кислоты в 250 мл 1-бутанола нагревают в колбе, снабженной обратным холодильником. В течение первого часа поток азота пропускают через, реакционную смесь для того, чтобы удалить образующийся сероводо45 род. Нагревание продолжают 18 час в атмосфере азота. Реакционную часть концентрируют, остаток выливают в воду, а затем экстрагируют хлоридом метилена. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия.

Удаление растворителя дает.6,8 г оранжевого твердого продукта, который перекристаллизовывают из этанола, для,получения 4,5 г (70О/О)

8-хлор-1-метил-6 - (2,6-дифторфенил) -4Н-Sтриазол-(4,3-а) (1,4) -бензодиазепина, имею>5 щего т. пл. 278 — 279,5 С.

Выч,ислено, о/о. С 59,22; Н 3,22; Cl 10,28;

F 11,2; N 16,26.

С17Н t > С!!. !Ч4

Найдено, о/О. С 59,41; Н 3,31; Cl 10,32;

6o F 11,06; N 16,18.

При нагрввании при более низкой температуре (заменяя 1-бутанол на этанол) или для более коротких периодов времени может быть выделено промежуточное соединение 2-(2-аце65 тилгидразин) -7-хлор-5- (2,6-дифторфенил) -ЗН324746

Зо

45 ,0

1,4-бензодиазепин. Этот продукт. перекристаллизованный,из этанола, имеет т. пл. 274—

277 С.

Найдено, %: С 56,02; Н 3,49; Cl 9,78; F 10,62;

N 15,53.

С17Н1з C1F2N40.

Вычислено, %: С 56,28; H 3,61; С 9,77;

F 10,47; N 1 5,45.

Пример 4. 8-Хлор-1-метил-6-(о-фторфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-и) (1,4) -бензодиазепин.

Раствор 1,52 г 10,005 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) - 2Н-1.4-бензодиазепин2-тиона и 1,11 г (0,015 люль) гидразида уксусной кислоты:в 50 мл 1-бутанола кипятят с об1ратным холодильником в течение 12 час в токе азота. Раство ритель упаривают в,вакууме и остаток обраоатывают водой и хлоридом метилена. Фазы разделяют;и органический слой высушивают;над безводным сульфатом, натрия и концентрируют до масла. Сырое, масло расти1рают с этилацетатом:скеллазольв  — гексаном и полученный твердый, продукт отфильтровывают. На фильтре со|бирают 1,32 г твердого п1родукта,,имеющего т. пл. 202 — 203 С.

Перекристаллизация из этилацетата-скеллазольва В дает 1,13 г (70%) 8-хлор-1-метил-6(о-фторфенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)бензодиазепина, имеющего т. пл. 203 — 204 С.

Найдено, %: С 62,39; Н 3,87; С1 10,91; F 6,03;

N 17,11.

С1лН12СРИ4. ,Вычислено, %: С 62,49; Н 3,70; Cl 10,85;

Г,5,81; 1х1 17,1 5.

Пример 5. 1-Метил-6-фенил-4Н-S-триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Перемешиваем а я смесь 1,3-дитидр о-5-ф епил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона (4,49 г, 0,0179 моль),,гидразида уксусной кислоты (3,98 г; 0,0537 моль) и 1- бутанола (200 мл) на1;ревают в течение 3,5 час с обратным холодильником при пропускании слабого тока азота (бар боти1рование через реакционную смесь). Смесь концентрируют,в вакууме и остаток суспендируют в,воде, а затем,подвергают экстракции метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Кристаллизация из этилацетата дает 2,97 г (60,6%) 1-метил-6-фенил-4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепина, имеющего т. пл. 216 — 218 С. Аналитический образец roТ0ВНТ из того же самого, вещества перекристализацией из этилацетата. Он имеет т. пл. 230—

231 С. Ультрафиолетовые "ïåêòðû (в этаноле) имеют конец абсорбции (поглощения) л

216 (Е 34,550) и изгибы !.. .. 243 (Е 13,5501 и

280 ммк (г 4,300) .

Найдено, %: С 74,10; Н 5,18; N 20,05.

С 171 1 1 4 1х) 4.

Вычислено, %: С 74,43; Н 5,14; N 20,43.

Пример 6. 8-Хлор-1-пропил-6-фенил-4Н-Sтриазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, что и в,примерс

2, 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепи1н-2-тион нагревают в 1-бутаяоле с гидраэндом масляной кислоты и получающийся п,родукт:нагревают до 250 С для тото, чтобы получить 8-хлор-l-,пропил-б-фенил-4Н-S-т1риазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин, имеющий т. пл. 176 — 176,5 С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) имеют конец абсорбции /max

209 (8 40,450) и изгиба 237 (в 14,900), 245 (в 15,850), 270 (в 5,750) и 290 нм (г 3,000) .

Найдено, %: С 67,96; Н 5,09; Cl 10,63;

N 16,59.

С1o Н17С1 N 4.

Вычислено, %: С 67,75; Н 5,09; С 10,53 56

1:6,63.

Пример 7. 8-Хлор-1-изопропил-6-фенил4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который дается в примере 2, 7-хлop-1,3-дигидро-5-фенил-2Н- 1,4бензодиазепин-2-тион напр евают в этаноле с гидр азидом .изомасляной кислоты,и получающийся п1родукт тоже наг1ревают до 250 С для того, чтобы получить 8-хлор-1-изопропил-6-фенил-4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин. 1

Пример 8. 8-Хлор-l,б-дифенил-4H-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н1,4 бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом бензойной кислоты и полученный

;продукт опять, нагревают до 250 С дпя того, чтобы получить 8-хлор- l,б-дифенил-4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)-.бензодиазепин. имеющий т. пл. 193,5 — 194,5 С, Найдено, %: С 71,56; Н 4,17; Cl 9,63;

1х) 1,5 16.

С22Н! 5С11х14.

Выч.исле,но, %: С 71,25; Н 4,08; Cl 9,56;

Дт 15,11.

П р и м е.р 9. 1-Бензил-8-хлор-6-фенил-4НS-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Смесь 7-хлор-1,3-дигид ро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-тиона (5,74 г; 0,200 моль), гидразида 1фенилуисусной кислоты (9,0 г),и

200 мл 1-бутанола;напревают в течение 5 час с с об1ратньгм холод1ильником в слабом токе азо. та. Смесь концентрируют в вакууме и остаток суспенд1ируют в воде и перемешивают 1 ча .

Твердый продукт собирают посредством, фильтрации, затем, растворяют в метиленхлориде.

Раствор су1шат,над безводным карбонатом кальция и подвергают концентрации. Кристаллизацию осадка из этилацетата,скеллазольв

 — гексана дает 5,28 г (68,6%) 1-бензил-8хлор- 6- фенил-.4Н- S- триазол- (4,3-а) (1,4)бензодиазепина, имеющего т. пл. 191 — 192 С.

Аналитический образец готовят посредством перекристаллизации из того же самого вещества, из этилацетата скеллазольв  — гексана, который имеет т. пл. 192,5- — 193,5 С. Ультрафиолетовые спекторы (в этаноле) имеют конец абсорбции Х,- 221 (е 35,850) и изгибы 248 (в 14,550), 265 (г 5,100) и 290 нм (г 2,300) .

Найдено, %. С 71,77; Н 4,63; CI 9,32, N 14,79.

С2зН, ClN4.

324746

9 ,Вычислена, %: С 71.„77.; Н 4.45; Сl 9,2l;

N 14,56.

Пример 10. 8-Хлор-1-этил-4Н-S-триазол(4,3-а) (1,4)-бензадиазепин.

Тем же самым способом, который приведен б ,в примере 2, 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазеп1ин-2-тион нагревают в этаноле с тидразидом п1ропионовой кислоты и получен.ный продукт тоже напревают да 250 С для того, чтобы получить 8-хлор-1-этил-6-фенил-4Н- 1о

S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин, имеющий т. пл. 231,5 — 232,5 С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) имеют ко нец абсорбци и

Хm;.. 224 (е 39,250) и изгибы 248 (е 15,100), 266 (е 6,900,) и 290 нм (е 3,250)

Найдено, %: С 66,73; Н 4,83; Сl 10,92;

N 17,29

С1вН15С11х14

Вычислено, %,; С 66,97; Н 4,68; Cl 10,99;

N 1?,36. 20

Пример 11. 1-Метил-6-фенил-8-(трифторметил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиаЗЕ П1ИН.

Смесь 1,3-дигидро-5-фенил-7- (трифтормстил) -2Н-1,4-бензод иазепин-2-тиона (64,9 г, 0,204 моль), гидразида уксусной кислоты (45,3 г, 0,612 моль) и метанола (2500 лл) нагревают:с обратным холодильником под азотом;в течение 24 «ас. Смесь концентрируют в вакууме. Суспенз ию остатка в воде перемешивают в течение 1 «ас и отфильтровыва1от.

Твердый продукт сушат при 30 С в вакууме для того, чтобы получить 64 г сырого 2-(2-аце тилгидр азино) -7 - (три1фторметил) - 5 - фенил—

3Н-1,4-бензодиазепина. Полученный продукт .нагревают (единов.ременная заг:рузка саста,вляет 10 — 20 г),при 200 С под остаточным давлением (12 мл рт. ст.) до тех пор, пока твердый продукт,не станет, плавиться и не начнет медленно выделять пузырьки. Маслоподобный продукт соб1ирают,и хранят при 4 С. Полученный кристаллический продукт,,который собирают .фильтрацией, промывают эфиром и сушат для того, чтобы получить 33,4 г сырого продукта. Маточный, раствор х1роматографи руют на силикагеле (3 кг) с 5% метанола и 95% бензола (по объему) для получения дополнительного количества продукта; Собранный продукт 1-мет1ил-б-1фенил-8- (трифто рметил)4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепинтидрат перекристаллизавывают из метиленхлорида — эфира в двух партиях: 25,2 г (т. пл.

120,5 —,127,5 С) и 12,8 г (т. пл. 120 — 127 С).

Первая па1ртия имеет ультрафиолетовые спектры (в этаноле),имеющие конец абсорбции ima

219 (е 31,400) и изгибы 247 (е 13,100 ),и 280 нл (е 3,850) .

Найдено для гидрата, %: С 59,07, Н 4,88;

F 15,90; N 15,48; Н20. Поправка на Н20, %:

С 62,73; Н 4,49; F 16,90; N 16,45. бо

С1вН15FaN4

Вычислено, %: С 63,15; Н 3,83; F 16,65;

N 16,37.

Нагревание этого продукта до 80 С в течение 72 «ас при давлении 12 мл рт. ст. дает

l-мс гил-6-фенил-8 (три фторметил) -4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,4)-бензадиазепин.

Пр и м ер 12. 1-Метил-8-,нитоо-б-фенил-4НS-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Смесь 1,3-дигидро-7-нит1ро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-тиона (2,97 г, 0,01 моль), гидразида уксусной кислоты (2,21 г, 0,03 моль) и

100 лл 1-бутанола нагревают сабратным холодильником в течение 1,5 «ас при слабом токе азота. Полученную смесь затем концентрируют ввакууме. Остаток суспендируют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным карбонатом калчя и подвергают концентрации в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (200 г) с 2 % триэтиламина, 3% метанола, 95% этилацетата (по объему). Продукт, полученный таким образом, к1ристаллизуют .из метанола — этилацетата, чтобы получить 0,83 г (26%) 1-мет1ил-8-нивро6-фенил-4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепина, имеющего т. пл. 231,5 — 232,5 С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) 1имеют конец абсорбции Х.mar 226 (е 21,500) и 259 нл (е 18,850) .

Найдено, %: С 64,05; Н 3,85; N 21,76.

С -,Н131х1502.

Вычислено, %. С 63,94; Н 4,10; N 21,93.

Пример 13. Этил-8-хлор-6-фенил-4Н-Sтри азол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин-1-карбоксил ат.

Смесь 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-т14она (1,95 г 0,0068 моль), гидр азида моноэтилоксалата (2,7 г, 0,0204 моль) и 1-бутанола (50 мл) нагревают в течение 7 «ас с обратным холодильником пад азотом и концентрируют в .вакууме. Остаток су1спендируют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным карбонатом кальция и подвергают концентрации.

Остаток хроматографируют на силикагеле (200 г) с 60% этилацетата, 40% скеллазольв

 — гексана (по oRему). Остаток кристаллизуют из этилацетат-скеллазольв  — гексана для того, чтобы получить 0,41 г этил-8-хлор-6фенил-4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин-l-карбоксилата, имеющего T. пл. 234—

235,5 С. Аналитический образец готовят путем

:перекристаллизации этого материала из этилацетат-скеллазольв  — гексана. Получают продукт с т. пл. 234 — 235 С (декарбо1коилирова,ние). Ультра фиолетовые спектры (в этаноле) имеют конец аосорбции и изпибы 223 (е 28,900), 250 (е 19,100) .и 290 нм- (е 3,150).

Найдено, lo. С 62,32; Н 4,02; С19,61; N 15,14.

С19Н15С11х14О2.

Вычислено, %: С 62,21; Н 4,12; Сl 9,67;

N 15,28.

Пример 14. 8-Хлор-1-метил-б-(о-хлорфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-n) (1,4) -бвнзод1иазепин.

CMccb 1 г (0,0031 моль) 7-хлор-1,3-дигидро5- (о-хло1рфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, 0,8 г (0,0108 моль) гидразида уксусной кислоты и 40 мл 1-бутанола нагревают с обратным холодильником до температуры кипе324746

12 аия под азотом,в течение 24 lQc. В течение первых 5 час азот медленно барботируют через:раствор.,После охлаждения и удаления растворителя в:вакууме, продукт хорошо смешивают с водой и собирают на фильтре, получая 0,9 г оранжевого твердого вещества, имеющего т. пл. 210 — 212 С. Этот продукт нагревают под азбтом на масляной бане до 250 С и затем охлаждают. Продукт кристаллизуют из этилацетата, получая 0,5 г рыжевато-кор ичневого цвета твердый,:п родукт, имеющий т.:пл.

215 — 216 С (декар|боксилирование). Этот продукт растворяют в 25 мл 2-пропанола, отфильтровывают, упаривают до 10 мл iH охлаждают. Выход п родукта, кристаллического

8-хлор-1-метил-6- (о-хлор фенил) - 4Н - S-триазол- (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин,рыжеватокоричневого цвета (т. пл. 223 — 225 С) 0,46 г (43 о/о ) .

Найдено, /о . .С 59,55; Н 3,78; Cl 20,72;

N 16,24.

С rH>gClgN+

Вычислено, /о. С 59,49; Н 3,52; Cl 20,66;

N 16,32.

П р и м е,р 15. 8-Этил-1-фенил-6- (о-хлорфе.нил-4Н- S- триазол- (4,3-а) (1,4)- бензодиазепин.

Тем же самым способом, который, приведен в примере 2, 7-эпил-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил)-2Н-1,4-бензод иазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом бензойной кислоты и полученный продукт вновь нагревают до

250"С для того, чтобы получить 8-этил-1-фенил-4Н- S- триазол- (4,3-а) (1,4) - бензодиазе.пи.н.

П,р и м е р 16. 7-Этилтио-1-метил-6- (о-б ромфенил) -4Н-$-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 6-этилтио-1,3-дигидро-5- (о-бромфен|ил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидо1м уксусной кислоты н,полученныи продукт нагревают до 250 С для того, чтобы получить 7-этилтио-1-метил-6(о-бромфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-u) (1.4)бензодиазепи,н.

;Пример 17. 10-(Т рифторметил)-6-(n-(пропиониламино) - фенил)-4Н-$-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 9-(трифторметил)-1,3-дигидро-5(и-(пропиониламино) - фенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с тидразидом муравьиной кислоты и полученный,продукт нагревают тоже до 250 С,для гого, чтобы получить 10-(трифторметил)-6-(n-(пропиониламино) -фенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-иj (1,4)бензодиазепин.

П.р и м е,р 18, . 7-Этилтио-1-эпил-6- (о-бромфенил) -4Н-S-три ааол- (4,3-a) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 6-этилтио-1,3-дигидро-5- (о-бромфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион наг ревают в этаноле с гидраз идом п ропионовой кислоты и полученный продукт тоже нагревают до

250 С для того, чтобы получить 7-этилпио-1этил-6-(o-бромфенил) — 4Н - S-триазол- (4,3-а) (1,4) -;бензодиазепин.

5 Пример 19. 9.Пропокси-8-бром-l-бензил6- (м- (этилсульфонил) -фенил) - 4Н-S-триазол(4,3-С ) (1,4) -бензодиазвпин.

Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 8-,пропокси-7-бром-1.3-дигидро-510 (м- (этилсульфонил) - фенил) -2Н-1,4 - бснзодиазепин-2-тион нагревают в этаноле .= гидразидом фенилуксусной кислоты и полученный продукт нагревают до 250 С для того, чтобы получить 9-пропокси-8-бром-1-бензил-6- (м15 (этилсульфонил) — фенил) -4Н - S - триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

П.р и м eip 20. 10-(Дипропиламино)-7-метил1-изопропил- (6-м- (пропилсульфонил) -фенил)

4Н-$-три азол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

2О Тем же самым способом, который приведен в п риме ре 2, 9-(дипропиламино) -6-метил-1,3дигидро-5- (м- (пропилсульфонил) — фенил) -2Н1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в 1-пропаноле с гидраз идом изомасляной кислоты и по25 лученный продукт тоже нагревают до 250 С для того, чтобы получить 10-(дипропиламино)7-метил-1-изопропил-6- (м- (пропилсульфонил)фенил) -4Н-S-ч1риазол-(4,3- ) (1,4) -бензодиазепин.

ЗО П р и и е р 21. 9-Циан-1-пропил-6 - п — (трифторметил)-фенил-4Н -S- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин.

Тем же самым способом, который оп исаи в примере 2, 8-циан-1,3-дипидро-5- (и-(трифтормеъил)- фенил)- 2Н-1,4- бензодиазепин- 2-тион нагревают в этаноле с гидразидом маслянои кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250 С для того, чтобы получить 9-циан-1пропил-6- (n- (при фто рметил) -фенил-4Н-S-три4О азол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин

П р и м е.р 22. 9-Нитро-1-фенил-6-(о-хлорфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-aj (1,4) -бензодиазепи.н.

Тем же самым спо-обом, который приведен в

45 примере 2, 8-нитро-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом бензойной кислоты м полученный п родукт напревают до 250 С для того, чтобы получить 9-нит ро-1-фенил-6-(о-хлор5О фенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Пример 23. 7, 10-Дихлор-1-метил-6-(пизопропилфенил) - 4Н -S-триазол- (4,3-a) (1,4)бензод иазепин.

Тем же самым способом, который описан в пр имере 2, 6,9-дихлор-1,3-дитидро-5- (и-изопропилфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом уксусной кислоты и полученный продукт тоже напревают до

250 С для того, чтобы, получить 7,10-дихлор-1метил-6- (и-изоп ропилфенил) - 4Н - S - триазол(4,3-и) (1,4) -бензодиазепин, Пример 24. 4-Метил-.8-бром-1-изопропнл6- (о-фторфенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)-65 бензодиазепин.

324746

Тем же "àìûì способом, который описан в примере 2, З-метил-7-бром-1,3-дигидр0-5- (офтор фенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают IB этаноле с гидразидом изомасляной кислоты и,полученный продукт тоже нагревают до 250 С для того, чтобы получить 4-метил.8-бром-1-:изопропил-б-(о-фторфенил) — 4Н - $триазол- (4,3-а) (.1,4) -бензодиазепин.

П р и ме р 25. 1, 4, 7, 9-Тетраметил-6-(охлорфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом,,который описан в .примере 2, 3, б, 8-триметил-1,3-дигидро-5(о-хлорфенил) — 2Н - 1,4-бенэодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом уксусной кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250 С для того, чтобы получить 1, 4, 7, 9-тет)раметил-6 - (о-хлорфенил) -4H-S-триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Пример 26. 10- (Пропилсульфонил) -8-метил- 1- этил-б-фенил- 4Н- S- триазол- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин.

Тем же,самым способом, который приведен в,примере 2, 9- (пропилсульфонил) -4-метил-1,3дигидро-5-фенил-2Н-:1,4- бензодиазепин-2 - тион нагревают в этаноле с гидразпдом цропионовой кислоты и полученный продукт тоже .нагревают до 250 С для того, чтобы получить 10(пропилсульфон ил) - 8 - метил-1-этил-6-фенил4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Пример 27. 8-(Диметиламино) -6-фенил4Н-S-тр иазол-(4,3 — а) (1,4)-бензодиазепин.

Тем же са Iblkl cI10c060M, который Описан примере 2, 7- (диметиламино) -1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион на гр ева ют .в этаноле с гидразидом,муравьиной кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250 C для того, чтобы получить 8-(диметиламино)-6фенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Пример 28. 7, . 10-Дихлор-1-фенил-6(и-изопропилфенил) - 4Н вЂ” S — триазол - (4,3-и) ,(1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым способом, который описан в гримере 2, 6,9-дихлор-l,3-дигидро-5-(n-.èçîïðîпилфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тнон нагревают в этаноле с гидраз идом бензойной кислоты и получающийся продукт, нагревают до

250 С для того, чтобы получить 7,10-дихлор-lфенил-6- (n-изопропил фенил) -4Н - S - триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Пример 29. 7,9-Диэтил-1-бензил-б- (м-этилфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодназепин.

Тем же самым способо.ч, который описан в примере 2, 6,8-диэгил-1,3-дигидро-5- (м-этилфе,нил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-гион нагревают в этаноле с гидразидом фенилуксуснон кислоты .и полученный продукт тоже нагревают до

250 С для того, чтобы получить 7,9-диэгил-lбензил-6- (м-этилфенил) -4Й-$-триазол - (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

П,р и м е.р 30. 7-Нит)ро-l-,метил-б-(о-цианфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

60 б5

14

Тем же самым способом, который описан в примере 2, б-нитро-1,3-дигидро-5- (о-цианфенпл) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с пидразидом уксусной кислоты и полученный продукт нагревают до 250 С для того, чтобы получить 7-нитро-1-метил-6-(о-цианфенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

П.р и м ер 31. 8-(Дипропиламино)-6-(о-нитрофенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин.

Тем же самым спо"îáîì, который описан в примере 2, 7- (дипропиламино) -1,3-дигидро-5,о-нитро фенил) -2Н-1,4-бензодиазецин-2 - тион нагревают в этаноле с гидразидом муравьиной кислоты и полученный продукт тоже:натрев)ак>т до 250 С для того, чтобы получить 8-(дипропиламино) -б- (о-нитрофенил) -4Н-S-триазолf4,3-а) (1,4) -бензодиазе пин.

Пр и м е,р 32. 10-(Ацетиламино)-1-эвил-б(п-цианфенил) -4Н-S -триазол - (4,3-а) (1,4)-бензодиазепип., Тем же самым способом, который описан в примере 2, 9-ацетиламино-1,3-дигидр0-5-(ациа нфенил) -2Н-1,4-бензодпазепин-2-ъион нагревают в этанолг с гидразидом пропионовой кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250 С для того, чтобы получить 10-(ацетиламино) -1-этил-6- (n-цианфеннл)-4Н - S - триазол- (4,3-а) (1,4) -бечзодиазепин.

П.р и м е р 3 3. Бутил-8-хлор-6- (м-нитрофенил) -4Н-$-триазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиааепин-1-ка,р бокс:илат.

Тем же самым способом, .который описан .в примере 13, смесь 7-хлор-1,3-дитндро-5-(м-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидразида мOHOбутилоксалата и 1-бутанола нагревают с обратным xîëîäèëüíèêîì,ïîä азотом в течение 7 «ас для того, чтобы получить бутпл-8-хлор-6- (м-нитр офенил) -4Н-S-триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин-l-карбоксилат.

Пример 34. Метил-9-фтор-б-(2,4-дихлорфенил) -4Н-S-триазал- (4,3-а) (1,4)-бензодназепин-l-карбоксилат.

Тем же самым способом, который описан в примере 13, смесь 8.фтор-1,3-дигидро-5-(2,4дихлорфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2 — тионч, гидразида монометилоксалата и 1-бутанола нагревают с обратным холодильником под азотом в течение 7 «ас для того, чтобы получить метил 9-фтор-6- (2,4-дихлорфенил) -4Н-$три азол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин-l -,ка1рбоксил ат.

Пример 35. 8-1лор-б-фенил-4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) бензодиазепин.

Смесь 5,74 г (0,020 моль) 7-vëîð-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, 3,6 г (0,060 моль) гидразида муравьичтой кислоты и

200 мл 1-бутанола нагревают.с обратным холодильником 3,75 «Qc в токе азота. Смесь концентрируют, остаток суспендируют в воде )и суспензию отфильтровывают. Осадок на фильтре главным образом состоит из неизмени вшегося .исходного материала. Фильтрат концентрируют, и в процессе концентрирова324746

Предмет

Способ, получения

S-три азоло- (4,3-а) 10 щей формулы изоб.ретения производных 6-фенил-4Н(1,4) -бензсадиазепи на об15

К, 20

Н 3

50

Подпйснюе

J4 4847 Тираж 448

Облаавная тиаоюрафия Костромского управления ео иечати ния добавляют этилацетат и скеллазольв

 — гексан. Получают продукт-сьгрец 2,54 г, имеющий т, пл. 220,5 225 С. Перекристаллизация этого продукта из смеси этилацетатскеллазольв  —.гексана дает 8-хлор-6-фенил4Н - S - триазол - (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин, имеющий т. пл. 228 — 229 С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) имеют конец абсорбции

Лбах 222(в 40,950) и изгибы при 245 (в 16,200) и 285 нм (в 3,500).

:Найдено, %: С 65,26; Н 3,56; Cl 12,30;

N 18,95.

С1в HIIC1N4

Вычислено, lo С 65,20; Н 3,76; Сl 12,03;

N 19,01.

Тем же самым способом, который дается в предшествующих примерах, другие 1,3-дигидро-5-фен ил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тионы фо рмулы 1 могут быть подвергнуты реакции конденсации с пидразидами кислот формулы 11, как определено ранее, для того, чтобы .получить - другие новые 6-фснил-4Н-S-триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепины. Примеры соединений, полученных таким образом включают:

10-хлор-1-метил-6- (м-изопропилфенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

9- (дипроп иламино) -1-фенил-6- (а- (п<ропиониламино)-фенил)- 4-Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4-)бенэодиазепин;

7-(этилсульфонил)-1-пропил -б — (о-цианфенил)- 4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

4-пропил-1-изопропил-6- (м- (метилтио) - фенил) -4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепи,н;

10-фтор-7-хлор-1-этил-6- (tl- (трифторметил)фенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

7,9-диэтоиси-l-метил-б- (м-этоксифенил) 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

7- (пропилтио) -6- (м-йодо фенил) -4Н-S — триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

8- (ацетиламино) -б- (п-йодофени и) -4Н-S-тр иазол- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

4-пропил-б- (о-йодофенил)-4Н-S - триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

4-этил-1-метил-6- (о- (этилтио) -фенил) -4Н - Sтриазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

4-.метил-7,10-дихлор- l-этил-б - (м-изоп!ропоксифенил) - 4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин;

9- (пропиониламино) -1-пропил-6- (м- (пропилтио)-фенил)- 4Н-S- триазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

7-(диизопропиламино)-1-фенил-6-(n-(дипро,пилакино)-фенил)-4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,4)S-триазол- (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

4-изопропил-7,9-дийод- l-бензил-б-фенил-4НS-триазол- (-4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

8-хлор-1-метил-6- (3,4-диметилфенил) - 4Н-Sтриазол-(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин;

6- (2-метил-4-метоксифенил) -4Н вЂ” S - триазол(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин;

8-метилтио-l-метил-6-фенил-4Н - S - триазол(4,3-а) (1,4)- бензодиазепин;

ЦНИИПИ Заказ 362 Изд

8-метокси-1-метил-6-феннл - 4Н - S - триазол4Н-S-триазол- (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин.

8- (метилоульфонил) -1-бензил-6- (о-нитрофенил)- 4Н-S-триазол-(4,3-а) (1,41-бензодиазе5 пин.

25 где R — водород, ал кильный,радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, фенил, бензил или — COOR -пруппа, где R — алиильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов угле30 рода;

RI — водород, алкильный .радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R Rs R4 и Кв — водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода,, 35 галоген, нитро-, циан-, три фгорметильная группа, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфонил-,. алыилсульфинил-, алканоиламино-, диалкиламиногруппа, в которой углеродная цепь содержит,от 1 до 3 атомов углерода, отличающийся

40 тем, что соответствующие производные 1,3-дигидро-5-фен ил-2Н-I,4-6ензодиазецин - 2 - тиона. общей формулы

Р,.

55 где Кь Йа, Ка, R4,и R5 имеют указанные вьнце значения, конденси|руют с гидразидом кислоты общей формулы

О

11

60 H N — NH — С вЂ” R, где R имеет указанное выше значение, в присутствии органического растворителя с лоследующим нагреванием полученной смеси до

250 С,и выделением целевого продукта в сво-бодном виде или в виде соли известными п риемами.