Способ получения 1,4-бензодиазепинов

 

О П -И-(.""А НИ Е

ИЗОЬГЕт ЕНИЯ

300 OI9

Соиа Советских

Социалистических

Респу блик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 20.XII.1967 (№ 1205178/23-4) МПК С 076 53/06

Приоритет 23.II.1967, № ВП 12п/122867, ГДР

Опубликовано 26.111.1971. Бюллетень № 12

Дата опубликования описания 26Х.1971

Комитет по делам кзобретеиий и открытий при Совете 6бииистров

СССР

УДК 547.856.5.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Фритц Бар, Хельмут Ренерт и Эрнст Карстенс (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«ФЕБ Арцнаймиттельверк» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

Известен способ получения 1,4-бензодиазепинов, заключающийся в том, что 2-галоидацетамидобензофенон обрабатывают аммиаком в присутствии органического растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом.

С целью расширения сырьевой базы и повышения качества продукта, предлагается способ получения 1,4-бензодиазепинов, заключающийся в том, что 2-(арилсульфогликолоиламино) бензофенон обрабатывают аммиаком в присутствии органического растворителя в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. 25 г 2-(О-и-толуолсульфогликолоиламино) -5-хлорбензофенона с . 500 мл диексана и 250 мл концентрированного водного раствора аммиака нагревают до кипения и в кипящую смесь пропускают газообразный аммиак при перемешивании, Приблизительно через 15 мин реакционная смесь становится прозрачной. Газообразный аммиак продолжаот пропускать в течение 6 час при перемешивании. Затем упаривают смесь в вакууме досуха, смешивают остаток с 300 мл ацетона и нагревают дополнительно 30 мин при температуре кипения. Оставшуюся нерастворенной аммониевую соль и-толуолсульфокислоты

5 (9,5 г, 90% от теоретического выхода, т. пл.

325 — 329 С) отфильтровывают еще горячей и фильтрат упаривают до объема 150 мл. После охлаждения выделяют 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в виде кри10 сталлов почти белого цвета.

Выход 9,2 г, соответствует 60% от теоретического, т. пл. 217 С.

П р и м ер 2. 5 г 2-(О-бензосульфогликолоиламина)-5-хлорбензофенона, 50 лил диоксана

15 и 50 лтл концентрированного водного раствора аммиака кипятят в течение 2 час. Приблизительно через 10 лшн реакционная смесь становится прозрачной. Упаривают смесь в вакууме досу.ха, к остатку добавляют 50 л л аце20 тона и отсасывают горячий растворитель от нерастворившейся аммониевой соли бензолсульфокислоты (64% от теоретического выхода, т. пл. 270 — 290 С). Фильтрат упаривают в вакууме до объема 25 мл, кристаллы отде25 ляют и промывают их небольшим количеством ацетона. Выход 2,3 г (73% от теоретического). После перекристаллизации из бутанола т. пл. около 215 С. Образовавшийся 7-хлор-5300019

35 12

N — СО

Г сн, С 3

60 пр фенил-1,3-дигидрокси - 2Н - 1,4-бензодиазепин2-он имеет почти белый цвет.

П р и мер 3. 10 г 2-(О-и-толуолсульфогликолоиламино) бензофенона, 100 мл диоксана и

100 мл концентрированного водного раствора аммиака кипятят 2 час. Приблизительно через

10 мин образуется прозрачный желтый раствор, который охлаждают и выпаривают в вакууме досуха, добавляют к остатку 75 мл ацетона и кипятят 30 мик. Аммониевую соль п-толуолсульфокислоты, оставшуюся нерастворенной при температуре кипения, отделяют фильтрованием и фильтрат дополнительно упаривают. Выход сырого 5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она почти количественный. После перекристаллизации из ацетона получают белые кристаллы, имеющие т. пл. 181 "С.

Пример 4. 10 г 2-(О-и-толуолсульфогликолоиламин) бензофенона нагревают с 150 мл и-бутанола при пр опускании газообразного аммиака при температуре кипения. Приблизительно через 10 мин реакционная смесь становится прозрачной. Ее продолжают кипятить при одновременном пропускании газа в общей сложности 3 час. После охлаждения отсасывают выпавшую в виде осадка аммониевую соль п-толуолсульфокислоты (4,3 г, -93% от теоретического, т. пл. 318 — 336 С), удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку небольшое количество ацетона и отсасывают мелкокристаллический осадок.

Выход 2,6 г (— 46% от теории), т. пл. 182 С.

Пример 5. 20 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоиламино)-5-метилбензофенона, 200 мл диоксана и 100 мл концентрированного водного раствора аммиака нагревают 4 час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем смесь упаривают в вакууме досуха, остаток нагревают с ацетоном. Отсасывают оставшуюся нерастворенной аммонийную соль и-толуолсульфокислоты. Выход 9,6 г (81% от теоретического) 7-метил - 5 - фенил - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в виде сырого продукта. После перекристаллизации из ацетона т. пл.

206 †2 С.

П р и и е р 6. 50 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоил-N-метиламино) -5-хлорбензофенона растворяют в 250 мл ацетонитрила и обрабатывают газообразным аммиаком при комнатной температуре в течение 8 час при перемешивании. При этом выделяется в постепенно уменьшающемся количестве аммонийная соль и-толуолсульфокислоты. Смесь оставляют стоять на ночь, добавляют к ней 600 мл воды и многократно встряхивают с бензолом. Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток, тотчас становящийся кристаллическим после добавления небольшого количества изопропанола, отсасывают и промывают изопропанолом и бензином, Получают 19,3 г (62% от

Заказ 1303/3 Изд. № 572

Типография, теоретического почти белого 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепина-2она, имеющего т. пл. 125 — 127 С. Перекристаллизацией из изопропанола продукт может быть дополнительно очищен.

Пример 7. 10 г 2-(О-и-толуолсульфогликолоиламина) -5-нитробензофенона растворяют в 200 мл диоксана при температуре бани

50 С и при этой же температуре пропускают в раствор газообразный аммиак в течение

16 час, После 8-часового (по мере надобности) пропускания оставляют реакционную смесь стоять на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и 250 мл воды, водную фазу дополнительно встряхивают с 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, экстракт, полученный с помощью сложного эфира, дважды промывают порциями воды по 100 мл. После высушивания над сернокислым натрием сложный эфир уксусной кислоты упаривают в вакууме, остаток смешивают с 50 мл бензола и экстрагируют 1 н. раствором гидрата окиси натрия. Водно-щелочную фазу отделяют от бензола, доводят значение рН среды до 7. Полученный сырой 7-нитро-5фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он взвешивают после отсасывания, промывают и высушивают. Выход 3,4 г (около 55% от теоретического). После перекристаллизации из алкоголя или изопропанола т. пл. около 226 C.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1,4-бензодиазепинов общей формулы где Ri — водород, галоид, низший алкильный остаток или нитрогруппа;

Ка — водород или низший алкильный остаток, обработкой аммиаком в присутствии органического растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличиюи1ийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и улучшения качества продукта, обработке аммиаком подвергают 2- (арилсульфогликолоиламино) бензофенон.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при нагревании до температуры кипения реакционной массы.

Тнпаж 473 Подписное

Сапунова, 2