Способ получения производных дифенилмочевины12изобретение относится к способу получения неизвестных ранее производных дифенилмочевины общей формулы

 

ва теи тно-темтмтмес кйвв би4лме ту а МЬ

П Й CA

305649

I О И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ оовэ Советоииа

Социалистическив

Реопуйлив

Зависимый от патента ¹

Заявлено 19.Х1.1966 (p6 1114641/1216179/23-4) МПК С 07с 127/16

Приоритет 19,XI.1965, № 15988/65, Швейцария

Комитет по делам нэобрвтемий н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.495.2.07 (088.8) Опубликовано 04Х1.1971. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 25.Х.1971

Автор изобретения

Иностранец

Адриан л1арксер (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА АГ> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛМОЧЕВИНЫ

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее производных дифенилмочевины общей формулы

Я М-С-ИН-и=С-< л С=к-ИН-С-ИН

II 1 II

NH В В NH

10 — II

ЙН В о где R — низший алкил, преимущественно метил, этил, бутил или пентил, или их солей, которые могут .найти примечтение в фармацевтической промышленности. где R имеет указанные значения, A — — HN — С вЂ” NH —, — HN — С вЂ” NH —, !

1 11

S NH

О

11 с. — N=C — NH —,— N N —, I 1 б

O(S) Z С вЂ” С

11

О О

2 — алкил или аралкил, подвергают гидролизу известным способом с .последующим пе-1. !4-, — i . = Х-тч -1 С вЂ” Х 1-1 е г (1) ! iI

В NH

Способ получения указанных производных дпфенилмочевины состоит в том, что соединение общей формулы реводом полученной соли в основание и переводом,свооодного основания в соль и выделением продукта известными приемами.

В случае, когда А в исходном соединении II является — HN — С вЂ” NH или — N=C — NH—

11 1

S SZ группой, гидролиз ведут в присутствии окислителей, например перекиси водорода или азотистой кислоты, или средств, связьгвающих серу,,например окиси свинца или ртути.

В зависимости от условий реакции и исходных веществ получают конечные продукты в свободном виде или в виде их солей. Соли конечных продуктов могут переводиться из305649

О

II

С

М Ж

С вЂ” С

11 It

О О вестным образом, например щелочами или ноно-обменниками, в свободные основания.

Из последних могут получаться соли путем взаимодействия с органическими или неорганическими кислотами. В качестве подобных ки слот могут быть, названы, например, галогеповодородные, серные и фосфорные кислоты, а также азотная кислота; алифатически=, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульф оновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная,,винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, игде К имеет указанное значение, получаются известными способами, например путем реакций обмена соединения со структурой где остатки R имеют указанное з наченпе, с гуанилгидразином или преимущественно с одной из его солей. в виде кристаллов с т. пл. 221 — 223 С (разложение) .

20,42 г (0,05 люль) этого соединения суспендируют в 250 мл абсолютного этанола и добавляют 52 мл 2 н. этанольттой метансульфокислоты. К этой суспензии приливают при подогревании .на водяной бане последовательно 60 мл воды до тех пор, пока образуется прозрачный раствор. Фильтруют, смешивают с 300 мл абсолютного этанола и дают вы кристаллизоваться. После отсасывания и просушки получают бис-метансульфонатдигидрат n,n -диацетилдифе нилмочевины с т. пл.

179 — 183 С. После просушивания под высоким вакуумом продукт плавится при 190—

195 С.

Изготовленный обычным образом дигидрохлориддигидрат бис-гуанилгидразон-n,n -диацетилдифенилмочевины плавится при 238—

242 C (р а зл ож е и и е) . гидроксибензойная, салициловая или и-аминосалициловая эмбоновая,метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновые, толуолсульфоновые, нафта Ièнсульфоновые кислоты или сульфаниловая кислота; метионин или трипт офан.

Эти и другие соли новых соединений могут также служить для очистки свободных ocvo10 ваний путем переведения свободных оснований в соли, последующим их разделением и переводом в свободные основания.

Приме няемые в качестве исход ых мате15 риалов парабановые кислоты, например соединения по формуле

Прочие исходные м атер и алы известны. (Если,они новые, то получаются известными способами) .

20 Пример 1. 5,15 г дигидрохлорида бисгуанилгидразон - n n, - диацетилдифенилтиомочевины добавляют к 200 мл 2 н. едкого натрия. Затем .прибавляют по каплям при

40 С 25 мл 30%-ной перекиси водорода и пе25 ремешивают смесь 3 I час при 40 С, затем нагревают еще 5 мия при 70 С. Реакционной сме си дают охладиться, отсасывают на фильтре и промывают осадок этанолом и водой.

Получают бис-гуанилгидразон-п,n -диацетил30 дифенилмочевины со структурой

Применяемый как исходный продукт дигидрохлорид бисгуанилгидразона n,n -диацетилдифенилтиомочевины можно получить следующим образом.

55 К раствору из 9,8 г аминогуанидинбикарбоната в 15 мл воды и 15,4 мл соляной кислоты 1: 1 (6,17 н.) добавляют 7,8! г n,n -диацетилдифенилтиомоче вины в 50 мл диметилформамида и перемешивают 14 час при 50 С

40 в кочбе с мешалкой. Прозрачный раствор фильтруют и охлаждают; наступает постепенная кристаллизация. Отсасывают и промывают водой и этанолом. Получают дигидрохлорид бис-гуанилгидразон-п,п -диацетил45 дифенилтиомочевины в виде кристаллов с т. пл. 212 — 214 С. Вещество содержит в зависимости от степени просушивания 1 — 2 моль кристаллизационной воды.

50 Пример 2. Путем гидролиза, особенно щелочного, из бис-гуанилгидразона N,N- {n,n 305649

Предмет изобретения

1. Способ получения производных дифе нилмочевины общей формулы или их аддитивных солей с кислотами, где 2О этил, бутил или пентил, от.гичаю»»!ийся тем, R — низший алкил, преимущественно метил, что соединение общей формулы

БР С 1 Н 1 =" =1 !Н " »Нг уГЪ 4!! ! !1

МН Н Я i»! Í где R имеет вышеуказанные значения, А — — HN — С вЂ” NH —, — HN — С вЂ” NH —, ! !!

S NH диацетилдифенил)парабановой кислоты получают бис-гуанилгидразон-n,n -дпацетилдифенилмочевины, который идентичен с описанным в примере 1 продуктом.

Применяемое как исходное вещество бисгуанилгидразон N,N- (n,n -диацетилдифенил) пар абановой кислоты может быть получе»» следующим образом.

29,6 г n,n -диацетилдифенилмочевины сус- 10 пендируют в 300 мл хлороформа, добавляют по каплям 14,0 г хлорангидрида щавелевой ки слоты в 50 нл хлороформа и держат 6 час при перемешивании в масляной бане при

70 С. Отсасывают еще горячим, промывают is хлороформом и вь»кристаллиз овь»вают из

100 нл диметилформамида. Первый кристаллизат загрязнен значительно исходным продуктом. При прибавлении 100»»л этанола к — N= С вЂ” NH—

)

O(S) Z

О

»» !, -N Ж»

С-С

П !!

0 Q маточному раствору получают N,N- (п,n -диацет»»лдифе»»ил) парабанову юкислоту с т. пл.

" 59 — 262 - C.

3,50 г N,A - (n,n - диацетилдифенил) парабановой кислоты суспендируют в 20 .чл диметилформамида. Суспензию добавляют в раствор из 3,92 г аминогуанидинбикарбоната в

6 лл водь» и 6,15 «л соляной кислоты 1: 1 (6,15 н.). Перемешивают 10 час на бане при

6и С, дают возможность охладиться и фильтруют. Добавляют 100 н г абсолютного этано »3 и отсась ва»от по истечении, некоторого времени. Маточнь»й раствор испаряют в вакууме и остаток =обирают в 50 нл этанола, Вновь наступает кристаллизация. Этот третий крпсталлпзат плавится при 225 †2 С и является дигидратом дигнд*рохлорида бисгуанилгидразона,V,N-(n,n -диацетилдифенил)парабановой кислоты с формулой

Z — алкил или аралкил, гидролизуют обычным способом с последующим переводом полученной соли в свободное основание или пе25 реводом,получе основания в его соль и выделением продукта известными приемами.

2. Способ »IO п. 1, отлнчаюи!ий ся тем, ч "0 гпдролиз соединения общей формулы II, где А явЗО ляется — НХ вЂ” С вЂ” NH — пли — Н =C — XH— !, I

S SZ группой, проводят в присутствии окислителей, 35 например перекиси водорода, или связывающих серу средств, например окиси свинца или

РT » TEE.