Патент ссср 321001

 

321001

40

65 где Ri, R2, R3, К, R.-, Y, V и и имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” атом серы, иминоили метилсновая группа и Z — амино- или метил а миног р упп а, обрабатывают соответствующим альдегидом или его производным с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.

П р и и е р I. 2-(а-(2-Пиримидинил) - р хлорбензил) - имидазолин, Смесь 15 г амида натрия в виде мелкого порошка и 10 г метиланилина в 400 лл простого эфира 1 час нагревают с обратным холодильником, потом добавляют 14 г N-метилN-фенилцианамида и 15 г р-хлорбензилцианида, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час, к охлажденной смеси осторожно добавляют 200 мл воды и отделяют эфирный слой. Водный раствор подкисляют уксусной кислотой, получают р-хлорфенилмалононитрил, 20 г которого и 20 г триэтиламина растворяют в 200 мл диметилформ амида и при температуре 20—

25 С пропускают 8 г сухого сернистого водорода. Через 5 час смесь вливают в 500 мл льда и воды. Полученный а-(р-хлорфенил)-а(циано) -тиоацетамид фильтруют и промывают водой.

20 г полученного тиоамида и 6,6 г этилендиамина в 500 мл бензола в течение 6 час нагревают с обратным холодильником, охлаждают и промывают водой. Бензол выпаривают и получают 2-(а-циано-р-хлорбензил) - имидазолин в виде густого масла, которое растворяют в 200 мл абсолютного спирта и насыщают сухим хлористым водородом при температуре 0 С. Затем смесь выдерживают при температуре 20 — 25 С в течение суток. Спирт и хлористый водород удаляют в вакууме при температуре ниже 30 С, остаток растворяют в 100 мл сухого этанола и добавляют 200 мл сухого этанола, насыщенного аммиаком. Смесь перемешивают 2 час при

20 — 25 С, отфильтровывают хлористый аммоний и выпаривают в вакууме. Получают

2-(а - карбамидин - р - хлорбензил) - амидазолин, который после введения в 100 мл этанола добавляют к раствору. малондиальдегида (получают при гидролизе малональдегидного тетраметилацеталя в присутствии 1%ной соляной кислоты при температуре 20—

25 С) в воде и спирте и в течение 3 час смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Продукт реакции с помощью углекислого натрия переводят в основание, экстрагируют бензолом, бензольный раствор промывают ледяной водой, сушат над

К СОз, фильтруют и выпаривают. Продукт кристаллизуют из этанола, т. пл. 180 — 183 С.

Пр и мер 2. 2 - а — (2-тиазолил)-р-хлорбензил - имидазолин.

20 г 2-(а-циано - р - хлорбензил) — имидазолина, который получают, как описано в примере 1, растворяют в 200 мл диметилформамида, добавляют 10 г триэтиламина и затем 10 г сухого сернистого водорода. Выдерживают примерно 10 час при температуре

20 — 25 С, потом вливают в 500 г льда и воды.

Осаждающееся вязкое масло экстр агируют

300 мл бензола, промывают водой и сейчас же выпаривают в вакууме.

Полученный 2-(а - тиокарбамид - p - хлорбензил) - имидазолин растворяют B 100 мл спирта, при охлаждении добавляют эквивалентное количество хлорацетальдегида, смесь выдерживают 0,5 час при 10 С, затем 0,5 час нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают со 100 мл ледяной воды и 200 мл бензола и отделяют водный слой. Холодный водный раствор обрабатывают углекислым натрием и полученный смолистый осадок взбалтывают в 150 мл эфира, причем растворяется не весь осадок. Эфирный раствор сушат над

К СОз, фильтруют и сырой продукт красного цвета (основание) переводят в соль малоновой кислоты в небольшом количестве ацетонитрила. Т. пл. 145 — 147 С.

Пр и мер 3. 1-ацетил-2-(а - (2 - пиридил)а-оксибензил) - имидазолин.

12,8 г 2-(а-(2-пиридил) - а - оксибензил)имидазолина растворяют в 25 мл диоксана, при хорошем перемешивании,медленно прикапывают 2,4 мл уксусного ангидрида. После добавления каждых 0,5 мл раствор в течение

5 мин нагревают до 60 С и затем охлаждают до 20 С, только после этого добавляют следующую порцию ангидрида. Перемешивают

20 час, отделяют уксуснокислую соль и упаривают раствор приблизительно до 10 мл.

Продукт выкристаллизовывают из спирта, получают 1-ацетил - 2 - (а - (2 - пиридил)-аоксибензил) -имидазолин, т. пл. 150 — 153 С.

Аналогично можно получить:

2-(а- (6-хлор-2-пиридил) -а- (2-тиенил) -метил)-, 2-(а- (6-хлор-2-пир идил) -а- (2-тиенил) -этил)-, 2- а- (2-тиенил) -а- (6-метил-2-пиридил) -этил)-, 2- а- (5-метил-2- пиридил) -а- (2-пиридил) - метил), 2-(а- (2-пиримидинил) -бензил)-, 2-(а- (2-пиразинил) -m-хлорбензил) —, 2-(а- (6-метил-2-пиридил) - а - (метил) -2,3-дихлорбензил)-, 2-(а- (2-тиенил) -а- (2-пир азинил) - метил)-, 2-(а- (2-пиридил) -p-трифторметилбензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (метил) -р-метоксибензил) -, 2-(а- (6-метил-2-пиридил) -бензил)-, 2-(а- (3-метил-2-пир идил) - бензил)-, 2- а- (6-метил-2-пиридил) -а- (метил) - бензил), 2-(а-(3-метил-2-пиридил) - p - хлорбензил)-, 2- а- (2-тиазолил) -бензил)-, 2-(а- (2-пиримидинил) -а- (2-тиенил) -метил)-, 2-(а- (2-пиразинил) -бензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (6 - метил-2-пиридил) -метил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (3-метил-2-пиридил) - метил)-, 2- (а- (2-ти азолил) -а- (2-пир идил) -этил) -, 2-(а- (2-пиримидинил) -p-хлорбензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (этил) -бензил)-, 2-(а- (2-пир идил) -р-метокси бензил)-, 32IGO) О П

Союз Советских

Социалистичвских

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 07.fl.ll969 (№ 1315880/1387340/23-4)

Приоритет 09.II.1968, № 704263, США

Опубликовано 04.XI.1971. Бюллетень № 34

МПК С 07d 49/00

С 07с! 51 00

С 07d 53/00

С 07d 91/30

Комитет оо делам изобретений и открытый ори Совете Министров

СССР

УД К 547. 75 (088,8)

547.789.1 (088.8) Дата опубликования описания 15.II.1972

Автор изобретения

Иностранец

Люис А. Вальтер (Соединенные Штаты Америки) Иг!остранная фирма

«Шерико ЛТД» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ йОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ

АМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения циклических амидиновых соединений оощей формулы где и — целое число от 0 до 2;

U — пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное или замещенное низшим алкилом или алкоксигруппой, трифторметилом или галогеном;

V — фенил, тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой, галогеном или диалкиламиногруппой;

Y — водород, низший алкил, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа;

25

U — С вЂ” V!

С!

Н. С (СНа) С R4

R3 11-5

Ri — водород, низший алкил, а миi:oàëкил, оксиалкил, аралкил илн аци.l.

Ка>кдыЙ из R Яз Я4 и RÄ Водород илн низший алкил, или два из них вместе с груп5 пой атомов, которая отделяет их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическос кольцо с 5 — 7 атомами углерода, или нх солей.

Эти соединения являются новыми, он, ооладаlот ценными фармакологическими с1101110 ствами.

Способ получения основан на широко ;. постной в органическом синтезе реакции ; олучения гетероциклическ1!x соедIIIIBIII!1I li) тем взаимодействия альдегидов нли их 1 рс1г11од15 ных с амидинами, аминазин илн тнокароамидами и заключается в том, гго соедине:1не общей формулы

321001

Y

0 — ц — Ч ! к;м и

С ! |

R< — )-(сн )„— - с — к и

R5 1 -5

65

2-(а-(2-пиридил)-р-хлорбензил)-, 2-(а-(2-пиридил)-р-диметиламинобензил), 2-(а-(б-хлор-2-пиридил)-р-хлорбензил)-, 2-(а-(б-метил-2-пиримидинил)-бензил)-, 2-(а-(б-метил-2-пиразинил)-к - (метил) - бензил)-имидазолины, 2-(к-(2-пиридил) - бензил) — 3,4,5,6 - тетрагидропиримидин и соответствующие 4,5,6,7— тетр агидро-1,3-диазепины, 2-(а- (2-пиридил) -бензил- и 2-(а- (бис-2-пиридил) -метил)-имидазолины, а- (2-тиенил) -а- (2-пиридил) -, а- (р-хлорфенил) -к- (2-тиазолил) - и а-фенил-а- (6-хлор-2-пиридил) -ацетонитрилы, к-фенил-к-,2-пиридил) -тиопропионамид, а-(а- (2-пирндил) -бензил)-, 2- (к- (2-тиазолил) -р-хлорбензил) -, 2-(а- (2-пиразинил) -р-хлор бензил)-, 1-метил-2-(сс- (2-пиридил) -бензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (метил) -бензил)-, 1- (I1-диметиламиноэтил) -2-(а- (2-пиридил) - рхлорбензил)-, 2- (а- (2-пиридил) -р-хлорбензил) -, 2-(а- (2-пиридил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (2-тиенил) -а-оксиметил)-, 2-(а- (6-хлор-2-пиридил) -к-оксибензил) — имидазолины, 2-(а-(2-пиридил)-а-оксибензил)-4, 5, 6, 7, 8, 9гексагидробензимидазол, 1-метил-2-(а- (2-пиридил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (2-тиазолил) -а-окси-р-хлор бензил)-, 2-(а- (2-пиримидинил) -а-окси-т-хлорбензил), 1-этил-2-(а- (2-пиридил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (6-хлор-2-пиридил) -а- (2-тиенил) -а - оксиметил)-, 2-(а- (6-метил-2-пиридил) -а- (2-пиридил) - а оксиметил)-, 2-(к-(2-пиразинил)-а-оксибензил)-, 2-(а-(2-пиразинил)-к-окси-р-хлорбензил)-, 2-(к-(б-метил-2-пиридил)-а-окси-2,3 - дихлорбензил)-, 2-(а-(2-тиенил) -а- (2-пиразинил) - а — оксиметил)-, 2-(а-(2- пиридил) - а - окси - р - трифторметилбензил)-, 2-а-(2-пиридил)-а-окси-р-метоксибензил)-, 2-а-(б-метил-2-пиридил)-а-оксибензил)-, 2- к-(3-метил-2-пиридил)-а-оксибензил)-, 2-(к-(3-метил-2-пиридил)-а-окси - р - хлорбензил)-, 2- (а- (2-ти азолил-а-оксибензил) -, 2-(а- (2-пиримидинил) -к- (2-тиенил) — а - оксиметил)-, 2-(а- (2-пиразинил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (2-пиридил) -а- (6-метил-2-пиридил) - а оксиметил)-, 2-(а- (2-пиридил) - а — (3-метил-2-пиридил)а-оксиметил)-, 2-(а-(2-пиримидинил) — а — окси - р - хлорбензил)-, 2-(а-(2-пиридил)-к-окси-р-метоксибензил)-, 2-(а-(2-пиридил)-к-окси-р-хлорбензил)-, 2-(а-(2-пиридил) - а - окси - р - диметиламинобензил)-, 6

2-(а- (6-метил-2-пиримидинил) - a - оксибензил)-, 1-(а-(диметиламиноэтил - 2 - а - (2-пиридил)а-окси-р-хлорбензил) -имидазолины, 2-(а- (2-ти азолил) -а-окси-р-хлор бензил)-, 2-(а- (2-пиримидинил) -а-окси-р-хлорбензил)-, 1-,метил-2-(а- (2-пиридил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (6-хлор-2-пиридил) - а — (2 - тиенил) а-оксиметил)-, 2-(а-(6-метил-2-пиридил) - а - (2 - пиридил)а-оксиметил)-, 2-(а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (2-пиразинил) -а-окси-р-хлорбензил)-, 2-(а-(6-метил-2-пиридил) - а - окси - 2,3 - дихлорбензил)-, 2-(а-(2-тиенил) - а - (2-пиразинил) - а - оксиметил)-, 2-(а-(2-пиридил) - а - окси - р - трифторметилбензил)-, 2-(а-(2-пиридил) - а - окси - р - метоксибензил)-, 2-(а- (6-метил-2-пиридил) - а - оксибензил)-, 2-(у (3-метил-2-пиридил) -а-оксибензил)-, 2-(а-(3-метил-2-пиридил) - а - окси - р - хлорбензил)-, 2-(а- (2-тиазолил) -а-оксибензил)-, 2-(а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил)-, 2-а-(2-пиразинил)-а-оксибензил)-, 2-а-(2-пиридил) - а - (б - метил - 2 - пиридил) - а - оксиметил)-, 2-(а-(2-пириднл) - к - (3 — метил - 2 - пиридил) — а - оксиметил)-, 2-(а-(2-пиримидинил) - а - окси - р - хлорбензил)-, 2- а- (2-пиридил) -а-окси-р-метоксибензил)-, 2- а- (2-пиридил) -а-окси-р-хлорбензил)-, 2-(а-(2-пиридил) - а - окси - р - диметиламинобензил)-, 2-(а-(6-метил - 2 - пиримидинил) - а - оксибензил)-, 1-((1-диметиламиноэтил) -2-.(а - (2 - пиридил)а-окси-р-хлорбензил)-, 2-(к-(2-пиридил) - а - (2 - тиенил) - а - оксиметил)-, 2-(а- (6-хлор-2-пиридил) -а-оксибензил)-, 1-ацетил-2-(а- (2-пир идил) -а-оксибензил)-, 1-метил-2-(а-(2-пиридил)-а-оксибензил)-3, 4, 5, б-тетр агидропиримидины, а также соответствующие диазепиновые производные.

Предмет изобретения

Способ получения циклических амидиновых соединений общей формулы

321001

Составитель 3. Латыпова

Техред Е. Борисова

Корректор Е. Михеева

Редактор Т. Шарганова

Заказ 649/7 Изд. Ко 1577 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Когвитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где и — целое число от О до 2; U — пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное или замещенное трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой или галогеном; V — фенил, тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой, галогеном или диалкиламиногруппой; Y — водород, низший алкил, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа; R, — водород, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил; каждый из Кз, Кз R4

R — водород или низший алкил, или два из них вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой Кт, К2, Кз, К4, Кз, Ч, У и п имеют вышеуказанные значения; Х вЂ” атом серы, имино- или метиленовая группа и Z — амино15 или метиламиногруппа, обрабатывают соответствующим альдегидом или его производным, с выделением целевого продукта или пе реводом его в соль обычными приемами.