Патент ссср 328581

 

328581

ОПИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Респчблик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 076 31/34

Заявлено 17 т/!.1969 (№ 1338492/23-4) Приоритет 25Х1.1968, ¹ А 6098/68, Австрия

Опубликовано 02 11.1972. Бюллетень № 6

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.827.07(088.8) Дата опубликования описания 20.XII 1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс-Хуго Хюбнер, Герхард Вальтер, Карл Цейле, Хельмут Викк и Клаус Штоккхаус (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Боерингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ-1,2,5,6ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИЛМЕТИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ

СОЕДИНEHИЙ

Кз

15, 1 2 сн Ос — с !! р

О В4

I 1

Изобретение относится к области получения новых соединений пиридинового ряда.

Предлагаемый способ основан на известной реакции этерификации. Использование известного способа для получения соединений ряда тетрагидропиридина привело к получению новых сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилметилкарбоновой кислоты с высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацсвтнчсской промышленности.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-З - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы где RI — алкил, алкенил, алкинил, циклоа 1кил, фенилалкил;

Яз водород, метил, гидрокснл, хлор:

Рз — водород, фенил, циклоалкил, или

К2 и Яз вместе представляют циклоалкил;

R4 — фенил, нх солей или их четвертичных аммониевых соединений заключается в том, что соединение общей формулы где R< имеет вышеуказанные значения, а Х— гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R — R имеют вышеуказанные значения, а

25 Ъ вЂ” гидрокснл, алкоксил, металл, в условия.;, 328581 зависимых от характера заместителя Х и У, с последующим выделением целевого продукта в виде основания илн переведением его в соответствующую соль известным способом.

Пример 1. Сложный эфир 1-н-гексил-1,2, 5,6-тетрагидро-3-пиридилметилбензиловой кислоты.

19,7 г (0,1 иоль) 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 26,6 г (0,11 моль) метилового эфира бензиловой кислоты последовательно растворяют прн 80 С в 100 м г абсолютного и-гептана. После добавки 1 мл раствора метилата натрия (4,6 г натрия в

100 мл метанола) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и отщепленный метанол улавливают в водоотделителе. После переэтерификации раствор, имеющий температуру примерно 80 С, фильтруют над активным углем и сгущают в вакууме, который получают с помощью водоструйного насоса. Выход основания 37 г (73 /о от теории) из изопропилового эфира с т. пл. 57—

58 С.

Гидробромид (из спирта) имеет т. пл. 141—

142 С, а бромметилат — т. пл. 205 — 206 С.

Исходное соединение 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинол получают следующим образом: а) 22,5 г (0,1 моль) сложного метилового эфира 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты с т, кип. 90 — 93 С/0,01 мм в течение 1 час, перемешивая, прикапывают к раствору 2,1 г (0,055 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного эфира. После

2 час нагревания с обратным холодильником смесь охлаждают, тщательно разлагают 10 мл воды и перемешивают турбинной мешалкой

1 час. Эфирный раствор фильтруют, остаток несколько раз дополнительно промывают маленькими порциями простого эфира, после чего сгущают фильтрат в вакууме при максимальной температуре 40 С. Сироповидный остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинол в виде бесцветного масла с т. кип. 115 — 120 C/0,5 мм и выходом 16,5 г (84 /о от теории). б) 109,12 г (1 моль) 3-пиридилкарбинола и

173,33 г (1,05 моль) и-гексилбромида растворяют в 400 мл метанола и 3 дня нагревают до

60 С в закрытом сосуде. Затем в раствор, разбавленный 2,4 л метанола, в течение 50 мин при 15 С, перемешивая, вводят по порциям

62,4 г (1,65 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь размешивают 75 мин, после чего сгущают в вакууме при температуре ванны 60 С. Остаток разделяют на 1,5 л простого эфира и 550 мл воды и водную фазу снова встряхивают с 500 м г простого эфира. Соединенные эфирные фазы фильтруют над углем и после сушки сульфатом натрия сгущают под пониженным давлением, Получают

178,3 г (90,3 /о от теории) сырого 1-и-гексил5

2О

25 зо

4

1,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилкарбинола, который можно использовать без дальнейшей очистки для этерификации.

Пример 2. Сложный эфир 1-изоамил-1,2, 5,6-тетр агидро-3-пиридил метил бензиловой кислоты.

18,4 г (0,1 моль) 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 10,2 г (0,1 люль) абсолютного триэтнламина растворяют в

100 мл абсолютного бензола. Охлаждая раствор снаружи ледяной водой и перемешивая его 20 мин, к нему прикапывают раствор

26,5 г (0,1 моль) хлорида к,я-дифенил-а-хлорацетила в 100 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 1 час при комнатной температуре, после чего отсасывают от хлорида триэтиламмония и раствор сгущают в вакууме. Маслянистый остаток кипятят в 200 мл дистиллированной воды. После образования прозрачного раствора (приблизительно через 3 мин) с 2 и. соляной кислотой устанавливают значение рН=6, охлаждают его и несколько раз экстрагируют маленькими порциями простого эфира. Водную фазу подщелачивают раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагируют каждый раз 50 мл простого эфира. После сушки поташом выпаривают эфир, полученное основание растворяют в 60 мл спирта и спиртовой соляной кислотой (рН 3 — 4) переводят его в гидрохлорид.

Спиртовый раствор гидрохлорида фильтруют над углем и к нему прибавляют простой эфир до начинающегося мутнения. Выход гидрохлорида сложного эфира 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилметилбензиловой кислоты 19 г (43 /о от теории), т. пл. 151 — 152 С.

Пример 3. Гидрохлорид сложного эфира

1-этил-1,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилметил-ициклопентил-а-фенилуксусной кислоты.

К раствору 14,1 г (0,1 моль) 1-этил-1,2,5,6тетрагидро-3-пиридилкарбинола в 10,2 г абсолютного триэтиламина в 100 мл безводного бензола в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 22,3 г (0,1 моль) хлорида а-циклоцентил-а-фенилуксусной кислоты в 100 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 2 час при комнатной температуре, отсасывают от осажденного хлорида триэтиламмония и бензольный раствор сгущают в вакууме. К остатку добавляют воду, слабо подкисляют 2 н. соляной кислотой и два раза экстрагируют незначительным количеством эфира. Кислый раствор подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. Высушенный безводным сульфатом натрия, эфирный раствор сгущают в вакууме и сырое основание обычным образом переводят в гидрохлорид. Перекристаллизацией из ацетонитрила — эфира получают 23 г (63,4 /о от теории) аналитически чистой соли с т. пл. 166 — 168 С.

Аналогично можно получить соединения общей формулы 1, указанные в таблице.

328581

Таблица

Точка плавления, ОС

Соль

Кд

R4

Сзнз

СзНз

Св! з

С,Н, Сзн, С,Н, СН, СОН4

Сзнб

СзНз

С,Н, С,Н,С,Н.Циклогексил

Циклопентан

Циклогексан

С,Н,С,Н .

С,Н, Сзнз

СзНз

ОН

ОН

ОН

ОН

Предмет изобретения нис общей формулы

СН2Х, Способ получения сложных эфиров 1-алкил1,2,5,6-тетрагидро-3 - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы!

2

R2! R, N О К4 где R имеет вышеуказанные значения, а Х— гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Р, О и

1 5 — С-д".- т

R1 где R! — алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенилалкил;

Rz — водород, метил, гидроксил, хлор;

R3 — водород, фенил, циклоалкил, или

Кз и Кз вместе представляют циклоалкил;

R4 — фенил, их солей или Нх четвертичных аммониевых соединений, отличающийся тем, что соединегде R> — R4 имеют вышеуказанные значения, а

Y — гидроксил, алкоксил, металл, в условиях, зависимых от характера заместителей Х и У, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соответствующую соль известным способом.

Составитель С. Дашкевич

Текред А. Камышникова

Редактор Л. Ильина

Корректоры: Е. Талалвевй и С. Сатагулова

Заказ 3959/4 Изд. № 1691 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

СНз — Π— CaH4

CH CH

СН,— Он.

Снз — СН,— СНз

СН(снз)з (CH2)çC !3 (СНз),С.Нз (СН,),СН, (СН,),СНз (СН,),CH (СН,),,СНз

СН,CH=CH

CH,СН=СНС!

Снз — ОНз

СН, ОНз

СН,— ОН, СН,CH CN

CH, C=CH

СН,— СН, (CH3)5 с! !3

СН,— ОН, ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

С,Н, С,нз

С,Нз

С,Н

С,Н, Сзн5 с,н, С„Нз

С,,!д, СОН5

С,Н, С,Н

СзН„

С,Н, СзН, С,Н, С„.Нз

С„ Н, Циклогексил

Циклогексил

С„Нз

HCI

HCI

Бромзтилат

НС!

HCf

HCI

НС!

HCI

HBr

HBr

HCI

HCI

HCI

HCI

HCf

НС!

НС!

HCI

НС1

HCI

HCI

145 †1

163

190 †1

131

167 †1

143

124

127

143 †1

203 †2

143 †1

186 †1

146 †1

142 †1

210 — 212

132 †1

198 †2