Способ получения 2

 

О ll Ц,Д.А.,"Н И Е

И 34,- 5;.Р- Е Т EH И Я

К ПАТЕНТУ

Союз Саеетских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 11.XI.1969 (№ 1376601/1617456/23-4)

Приоритет 12.XI.1968, № 775201, США

Опубликовано 28.ХI.1972. Бюллетень № 36

М. Кл. С 07d 51/48

Комитет по делам изобретений и открытий при Сосете Миниатрое

СССР

УДК 547.856.1.07(088.8) Дата опубликования описания 18.1.1973

Автор изобретения

Иностранец

Ханс On (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1Н)-ХИ НАЗОЛИ НО НОВ

33

1 о

R1

l

Изобретение относится к способу получения новых 2(1Н)-хиназолинонов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного действия.

Известно получение хиназолинонов путем окисления соответствующих дигидрохиназолинонов.

Предлагаемый способ получения 2 (1Н) -хиназолинонов общей формулы 1

Вт где R> — алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил или пропаргил;

R — фенил или группа общей структурной формулы П где Y — фтор, хлор, бром, алкил с 1 — 4 «томами углерода, алкоксигруппа с 1 — 4 ат va2 ми углерода или трифторметил, à Y — водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода.

R3 — нитрогруппа или N-диалкиламиногруппа, где алкил содержит 1 — 4 атома углерода или N-морфолиновая группа.

R< — водород, фтор, хлор, бром, алкил с

1 — 5 атомами углерода или алкоксигруппа с

10 1 — 4 атомами углерода, с тем ограничением, что R4 не может быть водородом, если Кз обозначает нитрогруппу, основан на известной реакции.

Способ заключается в том, что соединения

is общей структурной формулы II I 2 ! р ,: - Л., I

R, где Ri, R, R3 и R4,имеют указанные значения, окисляют известными окислителями.

25 Реакцию окисления соединений формулы П1 в соединения формулы 1 проводят обычно в инертном органическом растворителе, например бензоле, эфире, диоксане или ацетоне. В качестве окислителя используют

30 перманганат щелочных металлов, двуокись

360774

3 марганца или ацетат ртути. Реакцию проводят при температуре 0 — 12 С, в частности при

15 — 100 С преимущественно при температуре

15 — 30 С, Целевые продукты общей формулы 1 выделяют из реакционных смесей и очищают общеизвестными приемами.

Соединения общей формулы 1, где R3 стоит вместо N-диалкиламино- или N-морфолиногруппы можно получить также в виде их кислотно-аддитивных солей (хлоргидратов, фумаратов, малеатов, формиатов, ацетатов, сульфатов и малонатов), Пример 1. 1-Изопропил-6-диметиламино7-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон. а) 4-Метил-2-изопропиламинобензофенон.

Смесь 7 г 4- метил-2 - аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодистого пропана кипятят с обратным холодильником и перемешиванием в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют

200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола.

Полученное при этом желтое масло растворяют примерно в 10 мл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии на колонке, применяя окись аллюминия (примерно 400 г) и метиленхлорид в качестве средства элюирования. Для удаления метиленхлорида выпаривают первую фракцию в вакууме и получают

4-метил-2-изопропиламинобензофенон в виде желтого масла. б) 1-изопропил-7-метил - 4-фенил-2(1Н) -хиназолинон.

Смесь 5,9 г 4-метил-2-изопропиламинобензофенона, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190 С в течение 1,5 час. Затем прибавляют еще 7 г уретана и 250 мг хлорида цинка, причем температура 190 С в течение 2,5 час. Полученную смесь охлаждают до 106 С и разбавляют хлороформом. Затем отфильтровывают и фильтрат промывают вначале водой, а затем водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и для удаления хлороформа выпаривают в вакууме, причем получают маслянистый остаток, который растворяют, примерно, в 20 мл метиленхлорида. После разбавления раствора 40 мл этилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизуется 1 - изопропил-7-метил-4 - фенил2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 137 — 138 С. в) 1-Изопропил - 7-метил - 6-нитро-4-фенил2 (1Н) -хин азолинон.

К охлажденному до 0 — 5 С раствору 13,9 г

1-изопропил-7-метил - 4 - фенил-2 (1Н) -хиназолинона в 50 мл концентрированной серной кислоты прибавляют по каплям в течение

10 мин раствор 6,07 нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор нагревают до комнатной темпе4. 4 ратуры, затем перемешивают в течение 2 час и выливают на ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 100 мл диэтилового эфира, раствор промывают

100 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают, причем получают 1-изопропил-7-метил-6-нитро - 4-фенил-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 192 — 194 С.

10 г) 6-Диметиламино - 1-изопропил - 7-метил4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

Смесь 8 г 1-изопропил-7-метил-6-нитро-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и 8 г никеля Ренея в

200 мл метанола, 100 мл диоксана и 20 мл

15 37 /О-ного раствора формальдегида в метаноле взбалтывают в атмосфере водорода, при комнатной температуре и давлении в 3,4 атм.

После взбалтывания в течение 3 час поглощение водорода окончено. Катализатор отфильт.

20 ровывают и фильтрат выпаривают в .вакууме.

После перекристаллизации остатка из 50 мл этилацетата получают 6-диметиламино-1-изопропил-7-метил-4 - фенил - 2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 184 — 186 С.

25 g) 1-Изопропил - 6-диметиламино-7- метил4-фенил-2 (1Н) - 3,4-дигидрохиназолинон.

1,93 г 1-изопропил-6 - диметиламино — 7-метил-4-фенил-2(1Н) - хиназолинона растворяют в смеси 100 мл этанола и 5 мл .диоксана и

30 к полученному раствору добавляют в течение

5 — 10 мин при комнатной температуре в виде нескольких частей 500 мг твердого натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной темпера35 туре и затем к ней добавляют по каплям уксусную кислоту до прекращения появляющейся при этом, реакции. Смесь охлаждают и выливают в воду. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из

40 водного этанола. Полученный 1-изопропил6-диметиламино-7 - метил - 4- фенил -2(1Н)3,4-дигидро-хиназолинон,плавится при 145—

147 С. е) 1-Изопропил - 6-диметиламино-7- метил45 4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

К раствору 1 г 1-изопропил-6-диметиламино-7-метил-4-фенил-2 (1Н) - 3,4-дигидрохиназолинона в 15 мл очищенного диоксана прибавляют при перемешивании раствор 1 г пер50 манганата калия в 15 мл воды, Полученную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и после этого отфильтровывают полученный осадок через целит.

Фильтрат испаряют при уменьшенном давле55 нии и оставшийся сироп перемешивают с горячим этилацетатом.,При этом образуется осадок, который перекристаллизовывают из этилацетата. Полученный 1-изопропил-6-диметиламино-7-метил4-фенил - 2(1Н) - хиназолиб0 нон плавится при 181 — 182 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают при применении соответствующих исходных продуктов следующие соединения:

1-Изопропил-7 - метил - 6-нитро-4-фенил65 2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 184 — 186 С.

360774

Предмет изобретения

1. Способ получения 2 (1Н) -хиназолинонов 20 общей структурной формулы 1

R, I

Составитель Ф. Михайлицын

Техред Л. Евдонов Корректор О. Тюрина

Редактор Е. Гончар

3аказ 4330/10 Изд. № 1810 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

6-Диметиламино - 1 - изопропил-4 - фенил2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 167 — 168 С.

6-Диизопропиламино - 1-изопропил-4-фенил2(1Н)-хиназолинон, т. пл. гидрохлорида 225 С.

7-Диметиламино - 1 изопропил-4 - фенил2(1Н)-хиназолиноп, т. пл. 181 — 183 C.

6-(N-этил-N — изопропил) - амино-1 - изопропил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 165 C.

7-хлор-б-диметиламино — 1-изопропил -4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 160 †1 С.

1-Изопропил-7-морфолино — 4-фенил-2 (1Н)хиназолинон, т. пл. 175 — 176 С.

1-Изопропил-6-морфолино - 4-фенил - 2 (1Н)хиназолинон, т. пл. 172 — 175 С.

1-Изопропил - 7-метил - 6-морфолино-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 218 — 221 С. где Rt — алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил при пропаргил;

R» — фенил или группа общей структурной формулы II где Y — фтор, хлор, бром, алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода или трифторметил, à Y — водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 — 4 атомами углерода

5 или алкоксигруппы с 1 — 4 атомами углерода;

R> —.нитрогруппа или N-диалкпламиногруппа, где алкил содержит 1 — 4 атома углерода или N-морфолиновая группа;

R4 — водород, фтор, хлор, бром, алкил с

1 — 5 атомами углерода или алкоксигруппа с

1 — 4 атомами углерода, с тем ограничением, что R4 не может быть водородом, если Кз—

Is обозначает нитрогруппу, отличающийся тем, что окисляют соединение общей формулы III где Кь R, Кз и R4 имеют вышеуказанное зна25 чение, известными окислителями, с последующим выделением продукта известным приемом в свободном виде или в виде солей, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

30 процесс ведут в инертном органическом растворителе при температурах между Π— 120 С, в частности при 15 — 100 С, например при

15 — 30 С.

35 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют перманганат щелочного металла,