Всесоюзная/

 

376942

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

M. Кл. С 07т! 51/48

Заявлено 11.XI.1969 (№ 1376601/1615147/23-4)

Приоритет 12.XI.!968, № 775201, США комитет по делам

Опубликовано 05.IV,.1973. Бюллетень № 17 изабретевий и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.856.1.07 (088.8) Дата опубликования описания !3. т/1. !973

Автор изобретения

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1Н)-ХИ НАЗОЛ И НО НОВ

20

К н М

25

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами, чем аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный на известной реакции алкилирования аминосоединений способ получения 2(!Н)-хиназолинов общей формулы 1 где Z — различные или одинаковые алкилы с — 4 атомами углерода, либо один из них— водород, а другой — алкил с 1 — 4 атомами углерода, или оба Z вместе с атомом азота ооразуют N-морфолиновое кольцо;

R — водород, фтор, хлор или бром, алкил с — 5 атомами углерода или алкоксил с

1 — 4 атомами углерода;

R — алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил или пропаргил, причем R — алкил, если один из Z — водород, а другой — алкил;

R" — фенил или группа общей форму5 лы II где Y — фтор, хлор, бром или алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкоксил с — 4 атомами углерода или трифторметил;

Y — водород, фтор, хлор, бром, алкил с

1 — 4 атомами углерода или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы 111

376942

3 где R, Г и R" имеют вышеуказанные значения;

R" — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, причем для получения соединения формулы I, где один из Z — водород или оба

Z вместе с соседним атомом азота образуют

N-морфолиновую группу, R" должен быть водородом, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

XY" где Y" — алкил с 1 — 4 атомами углерода или группа формулы Х вЂ” СН вЂ” СН вЂ” О— — СН вЂ” СН вЂ”, Х вЂ” хлор, бром или йод, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

Указанный процесс желательно вести в инертном органическом растворителе при 20—

200 С, преимущественно при 50 — 150 С. При этом целесообразно добавлять кислотосвязывающее вещество, например третичный амин, в. частности триэтиламин, или неорганическое соединение, например карбонаты щелочных металлов, таких, как натрий или калий. В качестве инертных органических растворителей можно использовать диоксан, бензол или толуол, но в большинстве случаев растворитель можно заменить избытком исходного соединения общей формулы IV. Условия реакции зависят от получаемых соединений общей формулы I, в частности от заместителей бензольного кольца. N-Моноалкиламинопроизводные можно получить за более короткое время. Более длительное время и более высокие температуры необходимы для получения диалкиламино- и iN-морфолинопроизводных.

По предлагаемому способу целевые продукты получают обычными способами алкилирования аминов алкилгалогенидами. Для получения N-моноалкиламинопроизводных можно также использовать метод введения алкильной группы, заключающийся в предварительном тозилировании аминогруппы, алкилировании и последующем отщеплении тозильной группы.

Соединение формулы 1 можно выделить в виде их кислотно-аддитивных солей, для чего используют соляную, фумаровую, малеиновую, муравьиную, уксусную, серную и малоновую кислоты. Действуя на соли водными растворами гидроокисей щелочных металлов, соединения общей формулы 1 можно выделить в свободном виде, и, наоборот, свободные основания можно перевести в соли известными приемами.

Пример 1. 6-М-Изопропиламино-1-изопропил-4-фенил-2(IН)-хиназолинон.

Смесь 100 г 2-хлор-5-нитробензофенона, 5 г порошка меди, 100 мл изопропиламина, 5 г порошкообразного хлорида меди и 100 мл абсолютного спирта кипятят в течение ночи при перемешивании с обратным холодильником.

После охлаждения отфильтровывают твердый продукт и экстрагируют его метиленхлорндом.

Пример 2. 6-Диизопропиламино-1-изопропил-4-фенил-2(IН)-хиназолинон.

Это соединение получают по примеру 1, но реакцию обмена проводят в течение 48 час и реакционную смесь обрабатывают хлористым водородом. Перекристаллизацией из смеси ацетон — диэтиловый эфир (1: 1) выделяют гидрохлорид 6-диизопропиламино-1-изопропил4-фенил-2(1Н)-хиназолинона в виде кристаллов, т. пл. 225 С (с разл.). Обработкой соли водным раствором карбоната натрия получают б-диизопропиламино-1-изопропил-4-фенил2 (1Н) -хиназолинон.

Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 2-изопропиламино-5-нитробензофепон, т. пл. 155—

156 С.

Смесь 100 г полученного соединения, 200 г уретана и 15 г хлорида цинка нагревают при перемешивании в течение 4 час при 180—

200 С, причем после первого, второго и третьего часа прибавляют по 50 г уретана и 2 г хлорида цинка. Горячий расплав выливают при перемешивании в хлороформ, содержащий

10О/О метанола, и получают нерастворимые кристаллы. Осадок отфильтровывают, сушат до небольшого объема и перекристаллизовывают из этилацетата. Образуется 1-изопропил4-фенил-б-нитро-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл.

185 †1 С.

К раствору 58 г 1-изопропил-4-фенил-6-нитро-2(IН)-хиназолинона в 1,2 л горячего спирта при перемешивании прибавляют 400 мл воды и 80 г железных опилок. К полученной горячей смеси в течение 1,5 час прикапывают смесь 400 мл этанола, 100 мл воды и 20 мл

2 н. соляной кислоты и затем кипятят 3 час при перемешивании с обратным холодильником; при этом смесь становится коричневой.

Далее фильтруют через целлит и фильтрат выпаривают досуха, Коричневый остаток растворяют в смеси этилацетат — 2 н. соляная кислота и взбалтывают трижды с 500 мл 2 н. соляной кислоты. Фазу этилацетата сгущают до небольшого объема; при этом получают желтое твердое вещество в качестве побочного продукта. Кислую водную фазу подщелачивают 2 н. раствором едкого патра, экстрагируют метиленхлоридом, затем выпаривают органический раствор и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1-изопро4о пил-4-фенил-б-амино-2 (I H) -хиназолинон, т. пл.

248 †2 С.

Смесь 1 г полученного соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 10 мл изопропилйодида кипятят с обратным холодильником

45 4 час при перемешивании и после охлаждения разбавляют 100 мл диэтилового эфира, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из смеси диэтиловый эфир — метиленхлорид (5: 1) получают б-N - изопропиламино - 1-изопропил - 4-фенил2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 222 С, 376942

П р и м ер 3. б-(N-Этил-N-изопропил)-амино-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

Смесь 2 г 6-амино-1-изопропил-4-фенил2(1Н)-хиназолинона и 5 г никеля Ренея %2 в

100 мл этанола кипятят с обратным холодильником 2 час при перемешивании. Горячую смесь фильтруют через диатомовую землю (целлит) и фильтрат выпаривают в вакууме.

Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают б-N-этиламино-1-изопропил-4фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 224 С.

Смесь 1 г полученного соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 30 мл изопропилйодида кипятят с обратным холодильником

24 час при перемешивании, затем охлаждают и разбавляют 100 мл эфира. После фильтрования фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир — метиленхлорид (10: 1) . Получают б- (N-этил-N-изопропил) -амино-1-изопропил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 165 С, Пример 4. 1-Изопропил-6-морфолино-4фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

Смесь 15 г 5-нитро-2-хлорбензофенона, 700 мг порошка меди, 700 мг хлорида меди, 15 мл этанола и 15 мл жидкого изопропиламина кипятят с обратным холодильником 20 час.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, растворяют в 200 мл метиленхлорида, раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-нитро-2-изопропиламинобензофенон в виде желтых призм, т. пл. 155 С.

Смесь — 20 г полученного соединения, 40 г уретана и 1,5 г хлорида цинка нагревают 4 час при 180 — 200 С (температура масляной бани), затем охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 200 мл метиленхлорида, фильтруют полученную смесь и фильтрат экстрагируют водой (2;(100 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-нитро-1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон в виде желтых призм, т. пл. 190 — 192 С.

Раствор 12 г 6-нитро-1-изопропил-4-фенил2(1Н)-хиназолинона в 240 мл горячего этанола нагревают до кипения, после чего прибавляют при перемешивании 80 мл воды и 16 г опилок железа, а затем при перемешивании в течение 40 мин прикапывают раствор, приготовленный из 80 мл этанола, 20 мл воды и

4 мл 2 н. соляной кислоты. Полученную смесь кипятят 3 час с обратным холодильником, затем к горячему раствору прибавляют 4 мл

2 н. гидроокиси натрия и после фильтрования испаряют в вакууме до почти полного удаления этанола. К полученному концентрату прибавляют 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой (3+50 мл), водные фазы объединяют, подщелачивают едким натром и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2)(50 мл) .

Органические фазы объединяют, сушат над

65 безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют в вакууме досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-амино-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н) -хи в виде желтых кристаллов, т. пл. 210 — 215 С.

Смесь 4 г полученного соединения и 4 г безводного карбоната калия в 20 мл простого бис-(2-бромэтил)-эфира нагревают 1,5 час при

140 С и перемешивании. Избыточный эфир испаряют в вакууме и остаток растворяют в смеси метиленхлорид — охлажденный льдом 2 и. раствор едкого натра. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат. После испарения растворителя получают сырой маслянистый продукт, который растворяют в этаноле. Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Осажденный гидрохлорид отфильтровывают и растворяют в смеси метиленхлорпд 2 и. раствор едкого патра. Органическую фазу отделяют, сушат и испаряют. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 1-изопропил-6-морфолино-4-фенил-2 (1Н) -хпназолинон, т, пл.

172 †1 С.

Пример 5. 1-Изопропил-7-метил-6-морфолино-4-фепил-2(1Н)-хиназолинон.

Смесь 7 г 4-метил-2-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодпропана кипятят 3 дня с обратным холодильником при перемешивании, после чего реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола. Полученное желтое масло растворяют в 10 мл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии на колонке, применяя окись алюминия (- 400 г) и метиленхлорид в качестве элюепта. Для удаления метиленхлорида первую фракцшо выпаривают в вакууме и получают 4-метил-2-изопропиламинобензофенон в виде желтого масла.

Смесь 5,9 г полученного соединения, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до

190 С в течение 1,5 час, затем прибавляют еще 7 г уретана и 250 мг хлорида цинка; прп этом в течение следующих 2,5 час температуру поддерживают на уровне 190 C. Полученную смесь охлаждают до 100 С, разбавляют хлороформом, фильтруют и фпльтрат промывают водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат пад безводным сульфатом натрия и для удаления хлороформа выпаривают в вакууме. Получают маслянистый остаток, который растворяют в 20 мл метиленхлорида. После разбавления раствора 40 мл этилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизуют 1-изопропил-7-метил4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 137 †1 С.

К охлажденному до 0 — 5 С раствору 13,9 г

1-изопропил-7 - метил-4-фен ил - 2 (1Н) -хиназолинона в 50 мл концентрированной серпой кислоты в течение 10 мин прикапывают раст376942

3

Н

В

Составитель Ф. Михайлипын

Техред T. Курилко

Корректор О. Тюрина

Редактор 3. Горбунова

Заказ !867/5 Изд. № 448 Тираж 55! Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 вор 6,07 г нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают 2 час и выливают па ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 100 г диэтилового эфира, раствор промывают 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 50 мл этилацетата.

Получают 1-изопропил-7-метил-6-нитро-4-фенил-2(IН) -хиназолинон, т. пл. 192 — 194 C.

Смесь 7,5 г полученного соединения и 9 г густой суспензии никеля Ренея в воде и в

150 мл диоксана взбалтывают 5 час при комнатной температуре и давлении водорода

3,4 атм, после чего реакционную смесь фильтруют через целлит и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6-амино-1изопропил- 7 -метил-4- фенил-2(IН)-хиназолинон, т. пл. 193 — 196 С.

Смесь 7,5 г полученного соединения и 1,5 г безводного карбоната калия в 8 мл простого бис-(2-бромэтил)-эфира нагревают 24 час при

120 С и перемешивании, а затем обрабатывают по примеру 4. Перекристаллизацией из смеси э DHJIBUPTBT — диэтиловый эфир (10: 1) получают 1-изопропил-7-метил-6-морфолино-4фенил-2(IН)-хиназолинон, т. пл. 218 — 221 С.

Пример б. Аналогично из соответствующих исходных веществ получают следующие соединения:

6-Диметиламино - 1-изопропил-7-метил-4-фенил-2(1Н) -хи азолиноп, т. пл. 184 — 186 С б-Диметиламино - 1-изопропил-4 - фенил2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 167 — 168 С

6-Этиламипо-1 - изопропил-4-фенил - 2(IН)хиназолинон, т. пл. 248 — 250 С

7 - Диметиламино -1 — изопропил -4- фенил2(1Н)-хипазолиноп, т. пл. гидрохлорида 225 C (с разл.)

7-Хлор - 6-диметиламино-1-изопропил - 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 160 †1 С

1-Изопропил-7 - морфолипо-4-фенил - 2(1Н)хиназолинон, т. пл. 175 — 176 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 2(1Н) -хиназолипонов общей формулы 1 где Z — различные или одинаковые алкилы с

1 — 4 атомами углерода, либо один из них— водород, а другой — алкил с 1 — 4 атомами углерода, или оба Z вместе с атомом азота образуют N-морфолиновое кольцо;

R — водород, фтор, хлор или бром, алкил с 1 — 5 атомами углерода или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода;

К вЂ” алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил или пропаргил, причем R — алкил, если один из Z — водород, а другой — алкил;

R" — фенил или группа общей формулы II где Y — фтор, хлор, бром или алкил с 1 — 4

20 атомами углерода, алкоксил с 1 — 4 атомами углерода или трифторметил и à — водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 — 4 атомами углерода или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода, отлича!ощийся тем, что соединение общей фор25 мулы 111

В где R, R и R" имеют вышеуказанные значения; R " — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, причем для получения соединения формулы I, где один из Z — водород или оба

40 Z вместе с соседним атомом азота образуют

N-морфолиновую группу, R " должен быть водородом, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

45 XY" где Y" — алкил с 1 — 4 атомами углерода или группа формулы Х вЂ” СНв — СНа — Π— СНв— — CH> —, Х вЂ” хлор, бром или йод, с последующим выделением целевых соединений извест50 ным способом в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличаяшийся тем, что процесс проводят в присутствии кислотосвязывающего средства при 50 — 150 С.

55 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что используют избыток исходного соединения формулы IV.