Способ получения производных хиназолин-2-она

 

О П И С А Н И E 396022

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ее А е ЕНСУ

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 51 48

Заявлено ЗО.Ч1.1969 (№ 1343969/23-4)

Приоритет 01 VII.1968, № 741806, США

Опубликовано 28.V111.1973. Бюллетень № 35

Дата опубликования списания 7.11.1974

Гасударствеииый комитет

Совета Мииистрав СССР по делам изааретеиий и открытий

УДК 547.856.1 (088.8) Автор изобретения

Иностранец

Ганс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявит,ель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-2-ОНА

15

R1

NH

C,=NH

В.2

20

Изобретение относится к области получения производных хиназолин-2-она, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных хиназолин-2-она общей формулы 1 где R — водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкоксигруппа, алкилтиогруппа с 1 — 4 атомами углерода, нитро-, циано- или трифторметилгруппа;

n= l или 2, если n=2, R может быть одинаковым или различным и означает водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1 — 5 атомами углерода, или алкоксигруппу с 1 — 4 атомамл углерода;

Ri — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода за исключением того, что не может быть третичной алкильной группой, у которой третичный атом углерода непосредственно связан с атомом азота, алкил или пропаргил;

Rz — незамещенная или замещенная фенильная группа общей формулы II где Y> — фтор, хлор, бром, алкил-, алкокси10 группа с 1 — 4 атомами углерода или трифторметилгруппа, а У, — водород, фтор. хлор, бром, алкпл- пли алкокспгруппа с 1 — 4 атомами углерода, циклизацией производны. соединения общей формулы III где R, R, R, и п имеют вышеуказанные значения, с фосгеном. При этом выход целевого продукта 50%.

С целью увеличения его выхода, предлагаются производные хин азолпн-2-она общей формулы 1 получать циклизацией соединения

396022 общей формулы III с С -алкилхлоркароонатом либо с С4;-алкилкар оаматом при температуре выше 140 С или с 1,1 -карбонилдиимидазолом.

Циклизацию с алкилхлоркарбонатом лучше проводить в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе предпочтительно при температуре 60 — 100 С. При этом в качестве алкилхлоркарбоната целесообразнее использовать этилхлоркарбонат. Если для циклизации берут алкилкарбамат, то лучше ее проводить в присутствии кислоты Льюиса, а в качестве алкилкарбамата применять уретан и процесс вести при температуре 160 — 180 С,,применяя избыток уретана в качестве растворителя.

Циклизацию же с 1,1 -карбонилдиимидазолом предпочтительнее осуществлять в,инертном органическом растворителе при температуре

60 — 90 С.

Пример 1. 2-Изопропиламино-4-метилбензофенонимин. а) 4-Метил-2-изопропиламинобензофенон.

Смесь 7 г 4-метил-2-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 .ял 2-йодпропана нагревают при перемешивании и с обратным холодильником 3 дня. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 200 мл бензола и промывают по два раза водой и соляным,раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме для удаления бензола.

Полученное при этом желтое масло растворяют приблизительно в 10 л л метиленхлорида и очищают его хроматографией на колонне,,используя примерно 400 г окиси алюминия и метиленхлорид. Первая фракция после сгущен ия в вакууме дает 4-метил 2-2-чзопропиламинобензофенон. б) 2-Изопропиламино-4-метилбензофенонимин.

Смесь 2 г 4-метил-2-изопропиламинобензофенона, 15 мл безводного аммиака (с небольшим содержанием влаги воздуха) и

20 мг хлорида цинка нагревают в закрытом реакционном сосуде из нержавеющей стали

3 дня до 110 — 120 С. После испарения из реакционной смеси избыточного аммиака остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают 2 — изопропиламино-4-метилбензофенонимин в виде желтого масла.

Пример 2, 1-Изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон. а) Реакция обмена с этилхлоркарбонатом.

Смесь 5 г 2-изопропиламино-4-метилбензофенонимина, приготовленного,по примеру

1, б)., 3 мл этилхлоркарбоната и 30 л л бензола нагревают 25 час с обратным холодильником, после чего реакционную смесь разбавляют 70 мл бензола и экстрагируют дважды водой. Органическую фазу сушат и,испаряют в вакууме. Получают сырой продукт, который очищают хроматографией на колонне, используя окись алюминия и хлороформ в качестве элюента. После перекристаллизации очищенного продукта из диэтилового эфира образуется 1- изопропил-7-метил- 4-фенил - 2(1Н)хиназолинон с т, пл. 135 — 237 С и выходом 67%.

5 б) Реакция обмена с этилхлоркарбонатом в присутствии триалкиламина.

Способ а) повторяют, но к реакционной смеси прибавляют еще 6 ил триэтиламина.

После перекри сталлизации,из диэтилового

10 эфира получают 1-изопропил-7-метил-4-фенил2(1Й)-хиназолинон с т. пл..135 †1 С и выходом 72%.

Пример 3. 1-Изопропил-4-фенил-7-метил-2 (1Н) -хиназолинон.

15 а) Реакция обмена с уретаном.

Смесь 5 г 2-изопропиламино-4-метилбензофенонимина, изготовленного по примеру 1, и

10 г уретана нагревают 2,5 час до 180 — !90 С, охлаждают, добавляют к реакционной смеси

20 50 мл метиленхлорида, отфильтровывают от нерастворившегося остатка и экстрагируют фильтрат 50 мл воды, После сушки органической фазы, испарения в вакууме и перекристаллизации остатка из этилацетата/диэтило25 вого эфира (1: 2) получают 1-изопропил-7метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл.

135 — 137 С и выходом 60%. б) Реакция обмена в присутствии кислоты

Лью,иса.

30 Вышеуказанный способ повторяют, причем к реакционной смеси прибавляют еще 1 г хлорида цинка. После перекристаллизации из этилацетата диэтилового эфира (1: 2) получают 1-,изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1Н) -хи35 назолинон в форме кристаллов с т. пл. 1,35—

137 С и выходом 78% .

П р и м ер 4. 1-Изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1) -хиназолинон. а) Реакция обмена с 1,1 -карбонилдиими40 дазолом.

Если 2-изопропиламино-4-метилбензофеHонимин, .изготовленный по примеру 1, подвергают реакции обмена с 1,1 -карбонилдиимидазолом с обратным холодильником в бензоль45 ном растворе, то получают также с хорошим выходом 1-изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1Н)хиназолинон с т. пл. 135 — 137 С,и выходом 70% .

Пример 5. Согласно спосооу, описачному в примере 2, и при использовании надлежащих исходных веществ в требуемых количествах получают следующие соединения:

6,7-диметил-1-этилфенил-2 (1Н) - хиназолинон с т. пл. 176 — 180 С и выходом 70%;

1-этил-6-трифтор метил-4-фенил-2 (I Н) -хиназолинон с т. сублимации 180 С и выходом 58%;

1-этил-6- метил тио-4-ф ения-2 (1Н) -хин азолинон с т..пл. 150 — 151 С и выходом 72%;

00 I -метил-6,7-диметокси-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл. 197 — 198 С и выходом 87%.

Пример 6. Аналогично примеру 3, используя необходимые исходные вещества в соответствующих количествах получают следующие соединения:

396022

1-этил-6-метокси-4-фенил-2 (1Н) - хиназолинон с т. пл. 138 — 142 С и выходом 64огго, 1-этил-6-нитро-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл. 214 — 215 С и .выходом 70%;

1-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл.

141 — 143 С и выходом 69%;

6-хлор-1-метил-4-фенил-2 (1Н) -хи азолинон с т. пл. 223 — 224 С и выходом 72%.

Пример 7. Как указано в вышеприведенных примерах, получают следующие соединения:

1-метил-4- (n-хлорфенил) -2 (1Н) - хиназолинон с т. пл. 122 — 123 С;

1-этил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл.

183 — 185 С;

1-метил-4- (гг-метоксифенил) - 2 (1Н) -хиназолинон с т. пл. 184 С;

6-хлор-4- (О-хлорфенил) 1-.изопропил-2 (1Н)хиназолинон с т. пл. 147 †1 С;

1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл. 140 С;

6-хлор-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н) — хиназолинон с т. пл. 149 — 150 С;

6-нитро-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл. 190 — 192 С;

6-метил-4-фенил-1-изопропил-2 (1Н) -хин азолинон с т. пл. 170 — 171 С;

7-метокси-4-фенил-1-изопропил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл, 137 — 138 С;

7-хлор-1-этил-4-фенил-2 (1Н) - хиназолинон с т. пл. 187 — 188 С.

Пример 8. Согласно спосооу примера

4 и при применении соответствующих исходHbIx веществ в надлежащих количественных соотношениях получают 6-циано-1-изопропил4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон с т. пл. 125—

128 С и выходом 66%,è 6,7-диметил-1-этил-4фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл. 176 — 180 С и выходом 80% .

П р е д м е т,и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных хиназолин-2-она общей формулы I

R2 где R — водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкоксигруппа, алкилтиогруппа с 1 — 4 атомами углерода, нитро-, циано-,или трифторметилгруппа;

n=1 или 2, если n=2, R может быть одинаковым или различным и означает водород, 15,где Y, — фтор. бром, хлор, алкил, алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода или трифторметилгруппа; Y — водород, фтор, хлор, бром, алкил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, циклизацией соединения общей формулы III:

25 В.

bH

C=NH, I

R.2

30 где R, R,, R. и гг имеют вышеуказанные значения, и выделением целевого продукта обычными приемами, от.гггчающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, циклизацию проводят с С, -алкилхлоркарбонатом либо с Сг -,-алкилкарбаматом при температуре выше 140 С илп с 1, 1 -карбопилдии40 мидазоло г

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят с алкилхлоркарбонатом в присутствии связывающего кислоту ср едс тв а.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкплхлоркарбоната применяют этилхлоркарбона и циклизацию проводят в инертном органическом растворителе при температуре 60 — 100 С.

4. Способ по п. 1, от гилчающийся тем, что циклизацию проводят с алкилкарбаматом в присутствии кислоты Льюиса.

5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем, что в качестве алкилкарбамата применяют уретан и циклизацию проводят при температуре 160 †1 С, применяя избыток уретана в качестве растворчтеля.

6. Способ llO п. 1, отличающийся тем, что

60 циклизацию с 1,1 -карбонилдппмпдазолом проводят в инертном органическом растворителе при температуре 60 — 90 С. фтор, хлор, бром, низкий алкпл с 1 — 5 атомами углерода или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода;

К, — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода за исключением того, что он не может быть третичной алкильной группой, у которой третичный атом углерода непосредственно связан с атомом азота, алпл или пропаргпл;

R — незамещенная или замещенная фе10 нильная группа общей формулы II: