Патент ссср 361568

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

36l568

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 22 1т/.1970 (№ 1434704/23-4)

Приоритет 19Х1.1969, № А 5860/69, Австрия

Опубликовано 07.Х11.1972. Бюллетень ¹ 1 за 1973

Дата опубликования описания 23.1 I.1973

М. Кл. С 07d 63/12

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Ъ ДЬ, э47 /32 Ог(088 8) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Тиеле и Клаус Поссельт (Федеративная Республика Германип) т

Ч °

Иностранная фирма

«Дегусса» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ /3-ТИЕНИЛА

20

Изобретение относится к способу получения новых производных /З-тиенила, которые могут найти применение в качестве фармакологически активных соединений в медицинской практике.

Предлагаемый способ получения производных 8-тиенила основан на известной реакции взаимодействия тиенилмагнийгалогенидов и февилмагнийгалогенидов с кетонами с образованием производных тиофена и бензола.

Соединения оощей формулы 1

Вв

ГГ

5  — СН2 — N- С-CH б

I I I Я

11 г ч Вв где тиенильпый остаток может быть замещеп, низшими алкилами;

А — В имеет либо структуру > С (ОН)— — С (К|) Н вЂ”, либо структуру C = C(RI) —;

Ri †R ., — водород или низший алкил;

Кв — водород или оксигруппа;

К, и R7 од|шаковые или различные, водород, галоген, оксигруппа, низший алкил, низший галопдалкилен или низшая алкокспгруппа;

5 Кв и R9 — одинаковые или различные, водород, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, согласно изобретению получают взаимодействием соединений общей формулы II

10 где Х вЂ” тиенил-3-остаток, замещенный низшим алкилом, или группа

К,— Кт — имеют указанные |выше значения, с соответствующим фенил- или тиенилметаллосоединением.

Взаимодействие кетона общей формулы

lI с металлоорганическим производным целе361568

10

65 сообразно проводить при температуре (— 40) — (+100) С.

В качестве растворителей можно использовать эфир, тетрагидрофуран, бензол и др.

В том случае, когда соединение формулы I I содержит в своем составе активный атом водорода, металлоорганическое соединение необходимо использовать в соответствующем избытке. Кроме того, во всех случаях следует применять металлоорганическое производное в некотором избытке.

Процесс отщепления воды от соединений формулы I, в которых группа Л вЂ” В имеет строение )С (ОН) — С (К1) Н вЂ”, целесообразно проводить при повышенной температуре, например 20 — 150 С, в растворителе в присутствии водоотнимающих средств, например минеральных и органических кислот, хлористого цинка и др. Соединения формулы I, полученные в влде рацематов, можно обычными способами разделить,на оптические антиподы. Полученные новые соединения можно известными методами перевести в соли.

Пример 1. l (1-Тиенил-(3)-1-фенил-1оксипропил(3))-(1 - фенил-1 - оксипропил-(2))амин.

Приготавливают реактив Гриньяра из

12,1 г (0,5 моль) магниевой стружки и 78,5 г (0,5 моль) бромбензола iB 150 мл абсолютного эфира. К полученному раствору прибавляют суспензию 32,5 г (0,1 люль) хлоргидрата 1-Л(1-фенил - 1-оксипропил- (2) -амино)-пропиотпенона-3 в 200 мл абсолютного оензола и полученную реакционную смесь выдерживают при температуре кипения 2 час. Затем реакционную смесь разлагают раствором 25 мг хлористого аммония в 250 мл 1О / -ного аммиака, отделяют органическую фазу, высушивают ка рбонатом калия и отгоняют растворитель.

Оставшееся соединение основного характера растворяют в 200 мл эфира и затем нейтрализуют 10 -ным изопропанольным раствором

НСI. При этом выпадает солянокислая соль данного соединения, которую затем перекристаллизовывают из воды. Выход конечного продукта 17 г, т. пл. 214 — 215 С.

П:р и м е р 2. l-(1 (2,5-.Диметилтненнл-(3)1-фенил - оксипропил-(3))-(1-фенил - 1-оксипропил- (2) )-амин.

Приготовленный из 12,1 г (0,5 моль) магниевой стружки и 78,5 г (0,05 моль) бромоензола в 150 мл абсолютного эфира реактив

Гриньяра подвергают взаимодействию с 35,4 г (0,1 моль) хлоргидрата l-Р-(1-фенил-1-оксипропил- (2) -амино)-2,5 - диметилпропиотиенона- (3) в 200 мл абсолютного бензола и далее обрабатывают по примеру 1. Полученную солянокислую соль сначала перекристаллизовывают из

20 -ного этилового спирта, а затем из метилэтилкетона. Выход конечного продукта 12 г, т. пл. 192 †1 С.

1I ð и м e ip 3. l-(1-Тиенил- (3) -1 — фенилпропен- (1) -ил- (3) )-(1-фенил — 1 - ажоипpоппл- (2) ) амин.

Газообразный HCI пропускают в суспензию!

Зо

16 г (0,04 моль) хлоргидрата l-(1-тиенил-(3)1-фепил-1 - оксипропил-(3))-(1 - фенил-1-оксипропил-(2))-амина в 150 мл уксусной кислоты

При этом исходные вещества переходят в раст вор; приблизительно через 20 мин с начала реакции солянокислая соль выпадает из раствора. Полученную соль перекристаллизовывают из 20 -ного этилового спирта. Выход конечного п родукта 10 г, температура плавления после перекристаллизации 228 — 230 С.

Пример 4. l-(1-Тиенил- (3) -1-фенил-1-окси-2-метилпропил- (3) )-(1-фенил — 1-оксипропил(2))-амин.

Полученный из 12,1 г (0,5 люль) магния и

78,5 г (0,5 моль) бромбензола IB 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают ,взаимодействию по примеру 1 с 33,9 г (0,1 моль) хлоргидрата l-а-метил-/3-(1-фенил-1оксипропнл- (2) - амнно) — пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 188 — 190 С; получают его взаимодействием 3-пропионилтиофена с параформальдегидом и хлоргидратом l-нор-эфсдрина в изопропиловом спирте при температуре кипения реакционной смеси), после чего реакционную смесь подвергают последующей переработке.

Полученное соединение основного характера после обработки эфиром становится твердым (т. пл. 62 — 68 С).

Это соединение растворяют в 100 лл ацетона и затем нейтрализуют 7 н. изопропанольным раствором соляной кислоты. Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из ацетона. Выход конечного продукта 8 г, т. пл.

184 — 185 С.

П р и и е р 5, 1-(1 - Тиенил-(3)-1-п-изопропилфенил-! -окси пропил- (3) )-(1 — фенил-1-оксипропил- (2) )-амин.

Полученный из 12,1 г (0,5 моль) магния и

99,5 г (0,5 моль) 4-бромкумола .в 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 32,5 г (0,1 моль) хлоргидрата 1-P-(1-фенил-1-оксип ропил- (2-) - амино)пропиотиенона-(3) (т. пл. 195 — 196 С; получают взаимодействием 3-ацетнлтиофена с параформальдегидом и хлоргидратом l-нор-эфедрина в изопропиловом спирте при температуре кипения) в 200 мл бензола, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру !.

Полученную солянокислую соль перекристаллнзовывают из изопропилового спирта, Выход конечного продукта 10 г, т. пл. 220 — 221 С.

Пример 6. l-{1-Тиенил- (3) -1-м, и-диметилфенил - 1 - окси п ропил - (3)) - ((1 -феннлоисипропил- (2) )-амитон.

Приготовленный из 12,1 г (0,5 лоль) магния и 92,5 г (0,5 моль) 4-бром-о-ксилола в

150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию по примеру 1 с

32,5 г (0,1 моль) хлогидрата 14-(1-фенил-1окснпрспил-(2)-амино)-пропиотиенона - (3) в

200 лл абсолютного бензола с последующей обработкой. Полученную по примеру 1 солянокислую соль перек ристаллизовывают из во361568 ды. Выход конечного продукта 9 г, т. пл, 185—

188 С.

Пример 7. d, 1-(1-Тиенил-(3)-l-фенил-1окси пропил- (3) )-(2- (4-фторфенил) -2- оксиэтил)амин.

Приготовленный из 9,8 г (0,4 моль) магния и 62,8 г (0,4 моль) бромбензола в 120 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 29,3 г (0,1 моль) d, 1-Р-(2-(4фторфенил) - 2-оксиэтиламино)-пропиотиенона(3) (температура плавления вышеуказанного соединения 152 С; получают его взаимодействием хлоргидрата Р-диметиламинопропиотиенона. (3) и 2- (4-фторфенил) -2-оксиэтиламина в смеси этилового спирта и воды при комнатной температуре) в 180 мл бензола с последующей обработкой по примеру 1. Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход конечного продукта 8 г, т. tnл. 180 С.

Пример 8. d, 1-(1-Тиенил- (3) -1-фенил-1оксипропил-3-(2- (4-трет-бутилфенил) - 2 - оксиэтил)- а м ив.

Приготовленный из 9,8 г (0,4 моль) магния и 62,8 г (0,4 моль) бромбензола в 120 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 26,5 г (0,08 моль) d, 1Р-(2- (4-трет - бутилфенил) -2 - оксиэтиламино)пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 133 С; получают его взаимодействием хлоргндрата Р-,диметиламинопропиотиснона- (3) с 2- (4-трет-бугилфенил) -2-оксиэтиламином в смеси этилового спирта с водой при комнатной температуре) в

180 мл бензола с последующей обработкой по примеру 1, Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из смеси пропилового спирта и эфира. Температура плавления после перекристаллизации 163 С, выход 3 г.

П р и м eip 9. d, 1-(1-Тиенил-(3)-1-фенил-1оксипропил (3) )-(2- (4-хлорфенил) - 2-оксиэтил)амин.

Приготовленный из 7,3 г (0,3 моль) магния и 47,1 г (0,3 моль) бромбензола в 100 мл аосолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 20,8 г (0,06 моль) хлоргидрата d, l-Р-(2-(4-хлорфенил)-2-оксиэтиламино)-пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 160 С; получают его взаимодействием хлоргидрата Р-диметиламинопропиотиенона- (3) и 2- (4-хлорфенил) -2-оксиэтиламина в смеси этилового спирта с водой при комнатной температуре) в

150 мл абсолютного бензола с последующей обработкой по примеру 1, Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта с эфиром, Температура плавления после перекристаллизации

196 С, выход конечного продукта 4 г.

П р и и е р 10. l-(1-Тиенил- (3) -1 - фепил-2метил п ропен- (1) -ил- (3) )-(1-феннл - 1-оксипропил- (2))-амин.

4,1 г (0,01 моль) хлоргидрата 1-(1-тиенил(3) -1-фенпл-1-окси-2-метилпропил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил-(2))-амина суспендируют в

30 мл уксусной кислоты и затем обрабатывают газообразным НС1 до,полного растворения реакционной смеси. После этого растворитель отгоняют, образовавшийся остаток подщелачивают аммиаком и полученное соединение основного характера растворяют в эфире. Далее путем нейтрализации эфирного раствора изопрспанольяым распвс1ром НС1 получают солянокислую соль продукта взаимодействия, ко. торая перекристаллизовывается из изопропи лового спирта. В результате получают конечный продукт с выходом 3 г, т. пл. 215 — 216 С.

Пример 11. l (1-Тиенил-(3)-1-(4-изопропилфенил)-пропен(1)-ил-(3)) - (1-фенил- 1-оксипропил- (2) )-амин.

В 30 мл уксусной кислоты суспендируют

4,4 г (0,01 люль) хлоргидрата l-(1-тиенил-(3)1-п-изопропилфенил-1-оксипропил- (3) ) - (l-фенил-l-гидроксипропил-2))-амина, после чего в течение 30 мин через реакционную смесь пропускают газообразный НС!. Затем .растворитель отгоняют и остаток обрабатывают аммиаком. Полученное основание растворяют в эфире и далее с помощью изопропанольного раствора HCl переводят в .солянакислую соль, .которую перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход конечного продукта 2 г, т. пл.

236 †2 С. зо

Пример 12. l-(l Тиенил-(3)-фенилпропен-(1) — ил - (3)) - (1-фенил-1-оксппропил-(2))метиламин.

К приготовленному пз 7.2 г (0,3 люль) магния и 47,2 г (0,3 моль) бромбензола в 100 мл абсолютного эфира раствору реактива Гриньяра прибавляют суспензию 17 г (0,05 моль) хлоргидрата l-/3-(1-фенил-1-оксипропил- (2) -метиламино) - пропиотпенона-(3) (температура

4, плавления вышеуказанного соединения 145 С; получают его взаимодействием 3-ацстилтиофен а с пар аформ альдегидом и хлоргидратом

l-эфедрина в изопропиловом спирте при комнатной температуре) в 100 лгл абсолютного

45 бензола, после чего реакционную смесь кипятят 3 час. По истечении указанного промсжу.тка времени полученную реакционную смесь разлагают раствором 25 г хлористого аммония B 250 мл ледяной воды, образовавшуtocB

5р органическую фазу отделяют, высушивают пад карбонатом калия и растворитель отгоняют, Оставшееся соединение основного характера растворяют в эфире и переводят при помощи изопропанольного раствора НС!,в соля55 нокислую соль. Полученную соль перекристаллизовывают из этилового спирта.

В результате получают конечный продукт, температура плавления которого 202 — 203 С, выход 6 г.

Пример 13. 1-(I-Тиенил-(3)-1 - фепил-1(3,4-диметилфенил) - пропен- (1) -ил-(31) - (l-фснпл-1-оксипропил- (2) )-амин.

В 100 л л уксусчой кислоты суспендируют

21,6 г (0,05 моль) хлоргидрата !-(1-тпепил- (3)l-м, и-дпметплфенил-1-оксипропил-(3)) - (1-ф»361568

Предмет изобретения

20

Составитель И. Гудкова

Рсдактор 3. Горбунова Техред T. Ускова Корректор А. Васильева

Заказ 738/7 Изд. ¹ 16 Тираж 404 Под1шсиос

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» нил-I-оксипропил-(2))-амина, после чего в реакционную смесь пропускают газообразный

НС1 до полного растворения реакционной смеси. Затем растворитель отгоняют, образовавшийся остаток обрабатывают аммиаком и полученное соединение основного характера растворяют в эфире, далее при помощи изовро|панольного раствора НС1 переводят в солянокислую соль и затем перекристаллизовывают из 50%-ного этилового спирта. Выход конечного продукта 7 г, т, пл. 215 — 217 С.

Способ получения производнык,б-тиенила общей формулы I где тиенильный остаток может быть замешен низшими алкилами; А — В имеет либо структуру C — (ОН) — С (R ) Н вЂ”, либо структуру )С=С(К1) —;

R, — R4 — водород или низший алкил;

1 5 водород или оксигруппа;

Яа и R7 — одинаковые или различные, водород, галоген, оксигруппа, низший алкил, низший галоидалкилен или низшая алкоксигруппа;

5 R8 и Кз — одинаковые или различные, водород, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где X — тиенил-3-остаток, замещенный низшим алкилом, нли группа

R — Кт имеют указанные выше значения, вводят:во взаимодействие с соответствующим фенил- или тиенилметаллосоединением с последующим выделением целевого продукта

30 известным способом в свободном виде илн в виде соли.