П/иситно-т?хнн^еснд) а^

 

О П И С А Н И Е 3666Ю

ИЗОБРЕТЕН ИЯ, Союз Советских

Социалистических

Республик

К flAfKHYУ

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 21.1.1970 (¹ 1399742/23-4)

Приоритет—

Опубликовано 16 1.1973. Бюллете1 ь, с 7

Дата опубликования описания ЗХ11.1973

М. 1 л. С 07d 27/56

Комитет по делам ааобретеиий и открытий ари Совете Мииистрсв

СССР

Ъ ДК 547.751.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Арне Элоф Брэндстрем, Стиг Аке Ингемар Карлссон (Швеция) и Андрз Ганье (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

R3 и R. — алкил, содержащ1ш до 4 атомов углерода, илп вместе с соседним атомом азота

5 образуют 1-ппрролидинильную пли пиперидинов ю гр ппнровку вида ЛЯЗЛ4;

R3 — атом водорода, хлора, метил плп низшая алкокспгруппа, содержа и. а я до 3 атомов углерода;

Лс — алкпл, алке; »ë, алки15 пил, содержагдпе до

3 атомов углерода.

Предлагаемый способ заключается в том, что металлическое соедине »e производного ипдола общей формулы:

Использование известной реакции алкилировапия с применением исходных соединений, содержащих подвижный атом водорода, привело к получению новых производных индола, обладающих высокой биологической актив- l0 н остью.

В

0- СН2- См — 1" ,|

R

R2 1 Со- В, Вв

0-СМ2-СН2 — Ы, R. н, Я2 Ъ C0 — В

Н изобретение относится к способам полу.ения новых производных индола, которые мо. ут найти применение ь фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных индола общей формулы: где один из Р, и R2 — водород, хлор, метил или метоксигруппа, а другой — атом водорода, или оба представляют собой метилвндиоксидную группу; где R„R., R33, R4 пли R3, R4 è R; имеют вышеуказа1щые значения, г одвергают азапмо366610

65 действию с,реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы: Л, — ОН, где f(— имеет вышеуказанные значения, в присутствии конденсирующего средства !целочного типа, например амида натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами. В качестве растворителей могут быть применены, например диметилформа !Ид, диметнлсульфоксид, бе«зол. В качестве конденсируюн;его средства наиболее пригод1: ь!> Напр!! 11ср ам !!д III!Tp II« амид лития гид рид натрия нлн лития, под действием которых исходное индольное п1зонзводное непосредственно в реакционной смеси превращается в соответствующее соединение, содержащее атом щело шого металла.

П р i. м е р 1. Гаствор, содержащий 10 г (0i,0, 01 ."o.iь) 2-б! I!3offä-3-(2- (1-пирролндин)этскси)-гн дола в 10 .Ял гексаметилтриамида фосфорной кислоты, охлаждали на ледяной бане до 10 и после этого осторожно смешива IH с 6,7 лл 30%-ной суспензни амида:натрия в толуоле (0,050 лоль). Сразу же раствор окрашивался в интенсивный красный цвет и температура реакционной смеси увеличивалась до 2o . Раствор f!epeilieIEIHBB III ilpE! I OAIIIBTEIOII температуре еще 30 лин, затем вновь охлаж дали на ледяной бане и добавляли по каплям в течение 15 лин прн 5 — 10 4 г (0,033 лоль) аллнлбромида в 1О л!л гексаметплтриамнда фОСфОрНОЙ К!!СЛОТН1. РЕЯКЦИОННую СМЕСЬ ПЕремешпвали еще 15 !!ин при 5 — 10 и после этого выливали в 500,ic L ледяной воды и

250 лл эфира. Органический слой отделяли, 3,раза промывали водой, используя для к!1>кдой промывки 250 !!л воды, а затем сушили над углекислым калием. От высушенного раствора отфильтровывали углекислый калий и фильтрат упаривали. Остаток после упарива ния, представляющий собой маслообразный продукт желтого цвета, растворяли в бензоле, полученный раствор фильтровали через 50 г окиси алюм!шия основного характера, а массу на фильтре промывали затем 50 лл бензола.

После этого унаривали бензольный раствор.

Оставшийся после упаривания неочищенный

1-алкил-2-бензил-3-(2- (1 - пирролидин ил) -этокси)-индол растворяли в этилацетате и к полученному раствору добавляли 6н. раствор хлористого водорода в изопропнловом спирте до кислой реакции на конго. Образующуюся при этом соляпокислую соль осаждали из раствора добавлением к нему эфира, отфильтровывали осадок, удаляли из него остатки растворителя нагреванием в вакууме при 50 и затем выдерж!!вали при комнатных условиях до постоянного веса. В результате получали 9,1 г (71% от теории) солянокислой соли 1-аллил2-бе«зоил-3-(2- (1 - пирролидннил) -этокси)-индола, которая представляет собой вещество желтого цвета с т. пл. 100 — 105 .

Лнаг!ОГ!!Чныъ! способол! Из подоо!!ых производных пндола получали:

ЗО

-.0

50 нрп спользовании 3,6 г (0,033 !!Оль) этилбромида-1-этил-2-бензоил-3-(2- (! - пирролидинил) -этокси)-И«дол и его со !Янок! слую соль с т. пл. 107 — 112 ; при использовании 3,93 г (0,033 л!Оль) 2пропьншл-оромида-1- (2-пропинил) -2 - бензо!! т3-(2-1- (пирролидинил) -этокси)-индол и его солянокислую соль с т. пл. 125"; при использовании 4,06 г (0,033 л!Оль) нпронилбромида - 1-пропил-2-бензоил — З-(2-(1пирролидинил)-этокси)-индол и его солянокислую соль (высушена в высоком вакууме прп

80 ) с т. пл. 142 — 143, при использовании 4,06 г (0,033 лоль) изопропилбромида-1- изопропил-2-бе«зоил-3 - (2(1-пирролндинил) -этокси)и«дол:. iего солянокислую соль с т. пл. 125 — 130 ; при использовании 4,52 г (0,033 л!Оль)-и-бутилбромнда-1-бутил-2-бензоил-3-(2- (1 - пирролид>п!Ил) -этокси)-и«дол и его солянокислую соль (высушена в высоком вакууме при 80 ) с т. пл. 151 — 154 .

Аналогичным способом в случае использования для реакции других компонентов получали: исходя нз 10,1 г (0,030 л!Оль) 2-бензоил-3(2-диэгилаыиноэтокси!) -Индола и 3,6 г (0,033 лоль) этнлбромида, 1-этил-2-бе«зоил-3- (2-днэтиламнноэтокси) -индол и его солянокнслую соль с т. пл. 115 — 120 (высушена в высо. oil вакууме при 80 в течение 5 час); исходя*!!з 10,92 г (0,030 л!Оль) 2-бензоил-3(2- (1-пнрролидинил) -этокси)-5 - метоксии!.дола и 3,6 г (0,033 лоль) этилбролида, 1-этил-2бе !зоил-3-(2- (1-пирролиднннл) -этокси)-5 - меTOKCIfEIIf3O.i I! СО !ЯЧОКИСЛУ!О Соlb Эт ГО СР "Д 1пения с т. Iiл. 194 — 197, исходя пз 11,34 г (0,030 л.оль) 2-бензонл3-(2- (1-пнрролидиннл) -этоксн)-5,6 — метилендиоксииндо-а и 3,6 г (0,033 яо.!ь) этиленбромпда, 1-этнл-2-бензоил-3-(2- (1 - ппрролиди!!Нл)— этоксн)-5,6-метилендиоксииндол и его солянокислую соль (высушена в высоком вакууме нри 80 в течение 3 час), с т. пл. 188 — 190, исходя из 11,0 г 2- (p-метилбензоил) -3-(2(I-пирролндинил) -этокси)-5 — метилипдола и

3,93 г аллилбромида, -I-аллил-2-(p-метил-Geifзоил) -3-. 2- (1-пирролндинил) -этокси)-5 — метилнндол н ecо co."if!!!of i!c, f, fo сО,!ь c T. II;l. 137— ! 42 .

П р:. м е р 2. 2,4 г (0,050 доль) гидрпда натрия (50% -ная суспензия в минеральном масле) суспендировалн с помощью магнитной мешалки в 20 л!л абсолютного бензола. 10 г (0,030 !!Оль) -2-бензоил-З-(2- (1-гирролидинил)этокси)-и«дола, предварительно растворенные в 100 сл гексаметилтр:!амида фосфорной кислоты, прибавляли по каплям при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 л!ин к получен !ой суспепзии и реакционную смесь перемешивали еще 1 час при 40 — 50 . Полученный окрашенный в интенсивный красный цвет раствор натриевого соединения производного ин,",ола охлаждали ледяной баней и затем к раствору прибавляли по каплям при

366610 перемешивании и 5 — 10 в течение 15 мин раствор 4,7 г (0,033 моль) метилиодида в 10 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. При этом окраска реакционной массы изменялась в желтый цвет. После последующего перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин при охлаждении ледяной баней ее выливали в

500 мл ледяной воды и 250 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяли и 3 раза промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды. Затем органический слой экстрагпровали 200 мл 0,2 н. соляной кислоты, подкисленный раствор обрабатывали аммиаком до щелочной реакции и выделившееся желтое маслообразное вещество растворяли в

250 мл бензола. Раствор сушили над углекислым калием и затем профильтровывали через

50 г окиси алюминия основного характера.

При этом окись алюминия удерживала непрометилированное вещество. Окись алюминия подвергали последующей промывке 500 мл бензола и объединенные бензольные растворы упаривали. Остаток после упаривания, представляющий собой чистый 1-метил-2-бензоил-3(2- (1-пирролидинил) -этокси)-индол, растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор смешивали с 6 г раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, причем последний раствор прибавляли до тех пор, пока реакционная смесь не показывала кислой реакции по конго. При смешивании сразу же выделялись кристаллы солянокислой соли. Криста ч.чический продукт отфильтровывали и, с целью удаления растворителя, нагревали в вакууме, полученном с помощью масляного насоса, при

50 . После этого полученный продукт выдерживали при комнатных условиях до TlocTOHHного веса. В результате получали 9 г (75% от теории) 1-метил-2-бензоил-3-(2- (1-пирролидинил)-этокси)-индола в виде солянокислой соли с т. пл. 127 — 129 .

Аналогичным способом были получены: при использовании 10,92 г (0,030 моль) 2бензоил-З-(2- (1 - пирролидинил) -этокси)-5-метоксииндола-1 метил-2-бензоил-3-(2- (1-пирролидинил) -этокси)-5 - метоксииндола и солянокислая соль этого соединения с т. пл. 141 (высушена в высоком вакууме при 80 ); при использовании 11,34 г (0,030 моль) 2бензоил-2-(2- (1-пирролидинил) -этокси)-5,6 - метилендиоксииндола 1-метил-2-бензоил - 3-(2-(1пирролидинил) -этокси)-5,6 - метилепдиоксииндол и солянокислая соль этого соединения с т. пл. 182 — 185 (высушена в высоком вакууме при 80 ).

Аналогичным способом получали следующие соединения: исходя из 10,44 г (0,030 л оль) 2-бепзоил-3(2-пиперидиноэтокси)-индола при использовании 19,1 г (0,104 моль) 1- (2-хлорэтил) -пиперидина в виде солянокислой соли вместо 1-(2хлорэтил)-ли рролидина в виде солянокислой соли, т, пл. солянокислой соли 1-(2-хлорэтил)пиперидина 226, получали 1-метил-2-бензоил3-(2-пиперидиноэтокси)-индол и солянокислую

-Э зо

65 соль этого соединения с т. пл. 140 — 142 (высушена в Lûcoêoм вакууме прп 80 ); исходя из 9,24 г (0,030 моль) 2-бензоил-3(2-диметиламиноэтоксн) -индола в случае использования 15,0 г (0,104 моль) 2-диметиламиноэтилхлорида хлоргидрата вместо солянокислой соли 1- (2-хлорэтил) -пирролидпна, т. пл. солянокислой соли 2-диметиламипоэтплхлорида 220, получали 1-метил-2-бензоил-3-(2-диметиламнноэтокси)-пндол и солянокнслую соль этого соединения с т. пл. 163 — 166 (высушена в течение 3 «ас в высоком вакууме при

80 ); исходя из 10,92 г (0,030 .чоль) 2-бензоил-3(2-дипропнлам|шоэтокси) -индола в случае использования 20,8 г (0,104 моль) 2-дипропиламиноэтилхлорнда в виде солянокислой соли вместо солянокпслой соли 1-(2-хлорэтил)-пирролидина, т. пл. солянокислой соли 2-дипропилампноэтилхлорнда 112 †1, получали 1-метил-2 - бензоил-3-(2 — дипропиламиноэтокси)индол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 172 — 173 (высушена в высоком вакууме при 80 ); исходя из 11,72 г (0,030 моль) 2-бензоил3-(2- (N-метилбутиламино) - этоксп)-5,6 - метилендиоксниндола в результате взаимодействия

28,1 г (0,100 моль) 2-бензоил-З-гндроокси-5,6метилендиоксииндола, т. пл. 125, и 19,4 г (0,104 моль) солянокислой соли 2-(Х-метиленбутнлампно) -этилхлорида, т. пл. солянокислой соли 203 — 205, получали 1-метил-2-бепзоил-3(2- (N-метиленбутпламино) -этокси)-5,6 - метилендиоксииндол и соль этого соединения с фума ровой кислотой, т. пл. которой 157 — 159 .

Пример 3, Аналогично примеру 2, нз соответствующих производных индола получали следующие соединения: при использовании 11,1г (0,030 моль) 2- (рхлорбензоил) -З-(2- (1 — пирролндинил) - этокси)пндола получали 1-метил-2-(p-хлорбензонл) -3(2- (1-пирролидинил) -этокси1-индол н солянокислую соль этого соединения с т. пл. 167—

169 (высушена в течение 3 «ас в высоком вакууме при 80 ).

При использовании 10,4 г (0,030 моль) 2(p - метилбензоил) - 3 — (2- (пирролидинил)этокси)-индола получали 1-метил-2- (p-метилбензоил) - 3 - (2- (1 - пирролидинил) - этокси)индол н дисолянокислую соль этого соединения с т. пл. 150 — 155, при использовании 11,1 г (0,030 . и.?ь) 2бензоил-3-(2- (1 - пирролидинил) - этокси - 6хлорнндо.ча получали 1-метил - 2-бензоил-3-(2(1-пирролидинил) - этоксн) — 6 - хлориндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл.

138 — 140 ; при использовании 11,1 г (0,030 моль) 2бензоил - 3 — (2-(1 пирролпдинил) - этокси)-5хлорнндола получали 1-метил-2-бензонл-3-(2(1 - пнрролиднннл) - этокси) — 5 - хлориндол н соляFIoêèñëóþ соль этого соединения с т. пл.

207 — 209 ; при использовании 11 4 г (0,030 лоло)

2 - (р -э токсибензоил) -3-(2- (1-пирролиди пил)—

366610 этокси)-5-метилиндола получали 1,5-диметил2- (р-этоксибензоил) - 3-(2- (I-.ïèð ðолидинил)этокси)-индол и соляноиислую соль этого соединения с т..пл. 174 — 175 ; при использовании 11,2 г 2-бензоил-3-(2-(1пирролидннил) — этокои)-6-метоксииндола получали 1 - метил-2-бензоил-3-(2-(1-пирролидипил) - этокси)-6-метоксниндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 177 — 180 .

TI р и м е р 4. 14,8 г (0,035 моль) 2-(р-этоксибензоил) - 3 - (2-диэтиламиноэтокси) — 5,6метиле!!диоксг!г!!!дола растворяли при перемешивании В 100 лел гексаметР!Лтриамида фосфорной кислоты и раствор охлаждали до 5 с помощью ледяной бани. К полученному раствору прибавляли суспензию 3,0 г (0,077 ло гь) амида натрия в 10 льг толуола, причем температура реакционной смеси повышалась до 15 .

Ооразовавшийся раствор интенсивного красного цвета перемешивали еще 30 чин при

30 — 35 . Затем раствор охл а ждал и ледяной баней и прибавляли к нему по каплям при ! 5 — 20 раствор из 4,3 г (0,040 лголь) этилбромида и 25 лгл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. При этом цвет реакционной смеси изменялся в желтый. После перемешивания реакционной смеси еще 30 яан при 30 ее выливали в 500 м г ледяной воды и 250 м.г диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли и 5 раз промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды. Затем органическую фазу сушили над углекислым калием и упаривали растворитель. Оставшийся после упаривания маслообразный продукт, окрашенный в желтый цвет, растворяли в

50 мл бензола и раствор профильтровывали через 100 г окиси алюминия основного характера. При этом окись алюминия удерживала следы исходного вещества. Окись алюминия промывали 500 мл бензола и объединенные бензольные растворы упаривалн. Оставшийся после упаривания неочищенный 1-этил-2- (рэтоксибензоил) - 3 - (2-диэтиламиноэтокси)5,6 - метилендиоксииндол растворяли в 200 лгл этилацетата и к раствору добавляли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реаици и на конго. Солянокислую соль кристаллизовали добавлением к раствору 100 мл диэтилового эфира. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в высоком вакууме при 70 .

В результате получали 13,2 г 1-этил-2-(р-этоксибензоил) - 3 - (2 - диэтиламиноэтокси) -5,6метилендиоксииндол в виде солянокислой соли (77% ) с т. пл. 188 — 190 . Аналогичным путем, испельзуя для реакции 2,12 г (0,005 моль) того же исходного вещества и

0,78 г нодистого метила, получали 1-метил-2(р-этоксибензоил) - 3-(2-диэтиламиноэтокси)5,6-метилендиоксиндол в виде солянокислой соли с т. пл. 145 †1 (свободное основание имело т. пл. 75 — 78 ) .

Пример 5. 4,22 г (0,010 моль) 2-(р-этоксибензоил) - 3 -(2-(1 пирролидинил)-этокси)5,6-метилендиоксииндола растворяли в 50 м.г гексаметилтриамида фосфорной кислоты при перемешивапии и полученный раствор охлаждали с помощью ледяной бани до 5 . К охлажденному раствору прибавляли суспензию. приготовленную из 900 мг (0,023 моль) амида натрия и 3 лгл толуола. Полученный раствор, окрашенный в интенсивный красный цвет, перемешивали 30 лгин при 30 — 35 . Непосредственно после этого реакционный раствор охлаждали ледяной баней и при 10 — 20 прибавляли к нему по каплям в течение 10 мин раствор 1,32 г (0,010 люль) диметилсульфата в 5 мл толуола. После перемешивания в течение еще 30 мин при 30 реакционную смесь выливали в 250 мл ледяной воды и 250 лгл диэтилового эфира. Ооразовавшуюся органическую фазу отделяли и промывали 5 раз водой, используя для каждой промывки

2О 250 мл воды. После этого эфирный раствор сушили над углекислым калием и упаривали растворитель. Кристаллический остаток с т. п. 97 — 99 неочищенного 1-метил-2-(р-этоксибензоил) - 3 — (2- (1-пирролидинил) -этоксн)5,6-ъгетилдиоксииндола растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор смешивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте, который добавляли до кислой реакции на конго. Солянокислую соль выкристаллизовывали добавлением к раствору 20 мл диэтилового эфира. Кристаллический продукт отфильтровывали. С целью удаления растворителя продукт нагревали в вакууме до 50, а затем при комнатных усло35 виях выдерживали его до постоянного веса.

В результате получали 4,0 г (85% от теории) монохлоргидрата 1-метил-2- (р-этоксибензоил)3 - (2 - (I- пи рролид инил) -этокси)-5,6-метилдиоксииндола с т. пл. 148 — 152 .

Предмет изобретения

Способ получения производных индола общей формулы:

50 В-6 где один из R! и R2 — водород, хлор, метил или метоксигруппа, а другой — атом водорода, или оба пред55 ставляют собой метил ендиоксидную группу;

Рз и R4 — алкил, содержащий до 4 атомов углерода, 60 или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировку

65 вида +R3R4

3663!О

Составитсдв И. Бочарова

Текред Г. Дворина! су рек о! O. ."орина

Редактор А. Батыгин

Заказ 1301562 Пзд. ¹ 136 Тираж 5"3 По;, ñ::o;

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4 5

Т: и. Харак. фил. иред. «Патент»

1 5 — (!Тол! водорода,: лораа, мет!:.д Ii. l ll i!!3IlIGH алкоксГ(гр1 ПГ!а, содержащая -o 3 атоз!Ов углерода;

1 в — алкил, алкенил, алкинил, содержащие .дo

3 атомов углерода;

ИЛИ И. ; СОЛЕИ, от,гича>ошийс«тем,:то металлическое соедиjeII!Ie производного индола оощей формулы гд: Р!, Ь 1(3, Р. или — R.-, R4 и Рз имеют выи еуlic:заl ные зi!ачения, подвергают взаимодействи!о с реакциги!носпособнь и эфиром соеди!!ег!!я общей формулы: Рв — ОН, где Рв имеет вы!Г!еу! .аза иные значения, В ирисутс!"в;и:. конденсирующего средства щелочного тш!а, например амида натрия, с последм!ощим выделением! целевого продукта i; «иде основания или переведением его L -оль известным.! грие.;!амп.

2. Способ l o п. 1, отлнчагоынг!От тем, что процесс ведут в среде !!Иертного орга!!Ического растворителя.