Способ получения циклоалкано-2,3-пиперидонов-4

Авторы патента:


 

О П И С А Н И Е 375290

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социапистических

Респубпик

=ФАз

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 16.Ч11,1971 (№ 1673802/23 4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 23.111.1973. Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 8.VI.1973

М. Кл. С 074 29/2 0

Комитет по депам изобретений и открытии при Совете Министров

СССР

УДК 547,824.07(088.8) ! к

1 !

В. M Потапов, Г. В. Кирюшкина, Г .Н. Коваль и С. И. Помбрик

Авторы изобретения

Московский государственный университет им, М. В. Ломоносова

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКАНО-2,3-ПИПЕРИДОНОВ-4

Изобретение относится к области получения бициклических у-пиперидонов, которые обладают ценными физиологическими свойствами.

Известные способы получения бициклических у-пиперидонов являются трудоемкими и многостадийными.

Так один из известных способов заключается в том, что на циклоалканон действуют винилацетиленом; полученный винилэтинилкарбинол дегидратируют с последующей гидратацией дивинилацетиленового углеводорода и обработкой образовавшегося винилаллилкетона аммиаком или первичным аммином.

С целью упрощения процесса получения бициклических у-пиперидонов — циклоалкано-2,3 - пиперидонов — 4 предлагается циклоалканон подвергать взаимодействию с алкиловыми эфирами N-замещенной а-аминопропионовой кислоты при кипячении в ксилоле в присутствии трифторуксусной кислоты в качестве катализатора с последующим восстановлением алюмогидридом лития полученных при этом енаминокетонов и выделением целевого продукта известными приемами.

Пример 1. Получение этилового эфира

P-(N-,à-фенилэтил) - аминопропионовой кислоты (1).

К 12 г (0,1 моль) и-фенилэтиламина в

80 мл абсолютного этанола прибавляют по каплям 9,4 г (0,094 моль) этилакрилата, оставляют на 24 час при 20 С, после чего спирт удаляют, остаток перегоняют в вакууме.

Получают 20,5 г (92%) этилового эфира

P-N- (а-фенилэтил) - аминопропионовой кис5 лоты; т. кип. 121 122 С мм рт. ст.; и о

1,4997; Rf 0,66 (бензол: ацетон 15: 1, А40-) .

ИК-с пектр: 3300 см — ()NH); 1730 см — (— C — OC,H,).

Г О

Найдено, %: С 70,85 70,73; Н 8,66 8,81.

С зН1вОзХ.

Вычислено, %: С 70,58; Н 8,59.

Получение N-(а-фенилэтил)-4-кето-У "-октагидрохинолина (11).

В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 5 г (0,02 моль) аминоэфира 1, 3,92 г (0,04 моль) циклогексанона, пять капель CF3COOH, 20 мл абсолютного о-ксилола и кипятят в течение 15 час до отделения теоретического количества воды. Растворитель упаривают в вакууме, к остатку прибавляют петролейный эфир; выпавший осадок отфильтровывают. Получают 2,2 г (44%) енаминокетона 11.

Rf 0,36 С6Н6. (СНз)еСО 17: 3, Л1зОз); Rf

0,42 (С6Н6 .. СНзСООСзНв 1: 1 А1зОз); Rf 0,72 (СНзСООСзНо. СНСlз 1: 1, силикагель); т. пл.

30 114 — 115 С (гептан).

i375290

55.3

ИК-спектр: 1620 см-, 1540 см- .

УФ-спектр: Лманс 338 ммк, Iga 4,27.

ПМР-спектр (СС14): 6 7,21 м, д. (синглет от протонов фенильного ядра), 6 5,0 м. д. (квадруплет от протона СН-группы), 6 3,1 м. д, (триплет от метиленовых протонов при атоме азота, 6 1,45 м. д. (дублет СН-группы).

Масс-спектр: пик молекулярного иона с массовым числом 255, Найдено, %. С 79,63; Н 7,80;,N 5,59, 5,10

С„Н„ОИ.

Вычислено, /о. С 79,96; Н 8,29; N 5,49.

Получение N-(а-фенилэтил) - пергидрохинолона-4.

К суспензии 9,8 г (0,26 моль) ZiAIH4 в

200 мл абсолютного эфира прибавляют при

20 С 11 г (0,043 моль) енаминокетона (11) в

150 мл смеси абсолютного эфира и бензола в соотношении 1: 1, Смесь перемешивают

30 мин при 20 С, разлагают при охлаждении этилацетатом и водой, затем эфирный слой отделяют, сушат над MgSO<, после чего эфир удаляют.

Получают 11 г (99o ) светло-желтого масла, Реакционную смесь наносят на колонку, наполненную нейтральной А1зОз в петролейном эфире, Элюирование проводят последовательно петролейным эфиром, смесью петролейный эфир: эфир в соотношениях 9: 1, 8: 2, 1: 1. Хроматографически однородные фракции объединяют и упаривают.

Получают 8 г (72 /о) N-(а-фенилэтил) пергидрохинолона-4.

Rf 0,53 (петролейный эфир: эфир 3: 2, А1зОз) .

И К-спектр: 1718 см- () С = О) .

УФ-спектр: (в этаноле) Л.,з„, 253 нм, 1g е 2,68: Л,„, 258 нм, Ig е 2,67.

Найдено, /о. С 79,56 79,36; Н 8,90 8,98.

С „Н з0 1 1.

Вычислено, /о. .С 79,33; Н, 9,01.

Пример 2. Получение N-(а-фенилэтил-4кето-ЛР -гексагидропиридина (I Iа) .

В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, помещают

3 5 г (О 015 моль) аминоэфира I, 2 52 г (0,03 моль) циклопентанона, пять капель

CF COOH, 20 мл абсолютного о-ксилола и кипятят в течение 16 час до отделения теоретического количества воды (0,15 моль). Растворитель удаляют в вакууме, остаток перегоняют в вакууме; т. кип. 145 — 152 С/1 мм рт. ст.

Хроматографирование в тонком слое показывает, что при перегонке вещество частично разлагается. Полученное желтое масло пропускают через колонку, наполненную нейтральной А1зОз, элюируют бензолом. Раство5

40 ритель удаляют, оставшееся вязкое вещество при сильном охлаждении растирают с петролейным эфиром, при этом выпадает желтоватый кристаллический осадок.

Получают 1,29 г (36 /о) енаминокетона Iia; т. пл. 56 — 57 С (гептан).

Rf 0,52(СзНз. (СНз)зСО 70:7, А1зОз).

ИК-спектр, 1620 см- и 1550 см- .

УФ-спектр: (в этаноле) Л,„, 334 ммк, 1g е 4,19; спектр-ПМР (СС14) 6 1,6 м. д. (СНзгруппа) 6 3,1 м. д. (а-метиленовые протоны при атоме азота); 6 4,9 м. д. (СН-группа);

6 7,2 м. д. (протоны фенильного ядра).

Найдено, о/о. .С 78,59 78,76; Н 8,10 8,09;

N 5,64 5,63.

C>eH>eON.

Вычислено, о/о. С 79,21; Н 7,93; N 5,80, Получение N-(а-фенилэвил) - октагидропириндона-4.

К суспензии 2,8 г (0,074 моль) LiAIH4 в

50 мл абсолютного эфира прибавляют при

0 С 2,7 г (0,011 моль) енаминокетона 11а. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, разлагают этилацетатом и водой. Эфирный слой отделяют, сушат сульфатом магния, эфир удаляют, получают 2,4 г (86 ) коричневого масла.

Из всего количества реакционной смеси получают 4,7 г пикрата; т. пл. 158 — 160 С (из метанола). Свободное основание выделяют пропусканием бензольного раствора пикрата через колонку, наполненную нейтральной

А1зОз.

Получают 1,6 г (50 /о) N-(а-фенилэтил) октагидропириндона-4.

Rf 0,42 (петролейный эфир; эфир 6: 4, А1зОз); и и 1,5478.

ИК-спектр: 1710 см — () C =O-группа), УФ-спектр: Л„,„, (в этаноле) 330 нм, Ig е 2,4;

Лба (с 240 нм (плечо), I go 3,32.

Найдено, /о. С 79,38 79,52; Н 9,13 8,98.

С„Н„ОИ.

Вычислено, о/о . .С 78,97; Н 8,7, Предмет изобретения

Способ получения циклоалкано-2,3 - пиперидонов-4 на основе циклоалканона, отличаюи1ийся тем, что, с целью упрощения процесса, циклоалканон подвергают взаимодействию с алкиловым эфиром N-замещенной а-аминопропионовой кислоты при кипячении в абсолютном ксилоле в присутствии трифторуксусной кислоты в качестве катализатора с последующим восстановлением алюмогидридом лития полученного енаминокетона и выделением целевого продукта известными приемами.

Способ получения циклоалкано-2,3-пиперидонов-4 Способ получения циклоалкано-2,3-пиперидонов-4 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному амидинонафтила или его соли, полезному для использования в качестве лекарственного средства, в частности, как ингибитор активированного фактора X свертывающей системы крови

Изобретение относится к новым производным пиперидина ф-лы (I), где R1 - арил, гетероциклил, R2 - фенил, нафтил, аценафтил, циклогексил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксопиридинил, диазинил, триазолил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пирролил или фурил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, циано, CF3, алкилом, R3-H, гидрокси, алкокси, алкенилокси, R4-Н, алкил, алкенил, алкокси, бензил, оксо, Q - этилен или отсутствует, Х - связь, кислород, сера, W - кислород или сера, Z - алкилен, алкенилен, -О, -S; n = 1, m = 0 или 1

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН2-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R1-R4 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R5-R8 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям

Изобретение относится к способу предотвращения потери белизны (яркости) и повышения резистентности к пожелтению в целлюлозе и бумаге

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др

Изобретение относится к соединению формулы (I): где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), СН(ОН), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O) 2R34), CH2O или CH2S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O) 2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный С3-6-циклоалкилом) или С 3-6-циклоалкил; R2, R 3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R 10, R32 и R35 независимо представляют собой водород, С1-6 -алкил или С3-6-циклоалкил; R 33 и R34 представляют собой С 1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)kR 12, OC(O)NR13R14 , NR15R16, NR 17C(O)R18, NR19 C(O)NR20R21, S(O) 2NR22R23, NR 24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R 28, CO2R29, NR30CO2R 31, C1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С1-6-галогеналкилом, С1-6-алкокси(С1-6 )алкилом, С1-6-алкокси, C 1-6-галогеналкокси, С1-6-алкокси(С 1-6)алкокси, С1-6-алкилтио, С 2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С 3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O) r(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), CO2Н, CO 2(С1-4-алкил), NHC(O)(C 1-4-алкил), NHS(O)2(C 1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3; k и r независимо означают 0, 1 или 2; R13, R14 , R15, R16, R 17, R18, R19 , R20, R21, R 22, R23, R24 , R26, R27, R 29 и R30 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), С3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С 1-4-алкил), NH(C1-4-алкил) 2, S(O)2(С1-4 -алкил), S(O)2NH2 , S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил) 2, циано, С1-4-алкилом, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, CO2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(C1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2, S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, СО2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); альтернативно, NR 13R14, NR15 R16, NR20R 21,NR22R23, NR26R27 могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или C1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C1-4-алкилом по периферическому азоту; R12, R25, R 28 и R31 независимо представляют собой C1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН 2(С2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2 , NH(С1-4-алкил), N(С1-4 -алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R 13 и R14), S(O)2 (С1-4-алкил), S(O)2 NH2, S(O)2NH(С 1-4-алкил), S(O)2N(C 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, C1-4-алкил, С1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4 -алкил), C(O)N(C1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), циано, С1-4-алкил, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (C1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, которые являются модуляторами активности хемокинов (особенно CCR3), также описывается способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где: а представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R1 независимо выбран из галогена; b представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R2 независимо выбран из галогена; W присоединен в положении 3 или 4 относительно атома азота в пиперидиновом кольце и представляет собой О; с представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; каждый R3 независимо выбран из (1-4С)алкила; или две группы R 3 соединены вместе с образованием (1-3С)алкилена или оксиран-2,3-диила; R4 представляет собой двухвалентную группу формулы: -(R4a)d-(A 1)e-(R4b) f-Q-(R4c)g-(A 2)h-(R4d)i-, где d, e, f, g, h и i, каждый, независимо выбран из 0 и 1; R 4a, R4b, R4c и R4d, каждый независимо выбран из (1-10С)алкилена, где каждая алкиленовая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, фтора и гидрокси; А1 и А2 , каждый, независимо выбран из (3-7С)циклоалкилена, (6-10С)арилена, -О-(6-10С)арилена, (6-10С)арилен-О-, (2-9С)гетероарилена и (3-6С)гетероциклена, где каждый циклоалкилен является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая ариленовая, гетероариленовая или гетероцикленовая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, -S(O) 2-(1-4С)алкила, гидрокси, нитро и трифторметокси; Q выбран из связи, -О-, -S(O)2-, -N(Q a)C(O)-, -C(O)N(Qb)-, -N(Q C)S(O)2-, -S(O)2 N(Qd)-, -N(Qe)C(O)N(Q f)- и -N(Qk); Qa , Qb, Qc, Q d, Qe, Qf и Qk, каждый, независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила и А3, где алкильная группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси и (1-4С)алкокси; или вместе с атомом азота и группой R4b или R 4c, к которым они присоединены, образуют 4-6-членную азациклоалкиленовую группу; А3 независимо выбран из (3-6С)циклоалкила, (6-10С)арила, (2-9С)гетероарила и (3-6С)гетероциклила, где каждый циклоалкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси; при условии, что число смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R4, находится в интервале от 4 до 16; R 5 представляет собой водород или (1-4С)алкил; R 6 представляет собой -NR6aCR 6b(O), и R7 представляет собой водород; или R6 и R7 вместе образуют -NR7aC(O)-CR7b =CR7c-; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; и каждый из R7a, R 7b и R7c независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их солей, где R1' представляет собой Н или F; и Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-22T05:49:43
Наверх