Би•:.:.к1шиблиотша i(федеративная республика гермаиии)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 28.IV.1971 (№ 1649497/23-4) М, Кл. С 07d 51/44

Приоритет 28.IV.1970, № P 2021962,9, ФРГ

Опубликовано 05.VII.1973. Бюллетень № 29

УЯ К 547 853 3 07(088 8) Дата опубликования описания 30.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Клеменс Руфер (Австрия) Ханнс Аренс, Хельмут Бире, Эберхард Шредер, Эрих Герхардс, Эккехард Шиллингер, Вольфганг Феликс Лозерт и Олаф Логе (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ.» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМОИЛПИРИМИДИНОВ

Изобретение относится к способу получения сульфамоилпиримидинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сульфамоилпиримидинов конденсацией соответствующего

1 -5 1 -5 1= +

0 — 0

Ц нН(1 RB где С": — асимметрический атом углерода;

Х и Y — одинаковые или различные, прямая связь или метиленовзя группа;

К1 и К вЂ” водород или галоид, С; — Св-алкил или С вЂ” С4-алкоксигруппа;

Кз и R4 — водород, C> — С4-алкил с прямой или разветвленной цепью, карбо25

Гааударатвенный камите1

Савета Миниатрав СССР па делам иеаСретеннй н аткрытий гуанидинсульфонила с малоновым днальдегидом.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения сульфамоилпиримидинов общей формулы ксил или алкоксикарбонил с 1 — 4 атомами углерода;

Ка и R7 — одинаковые или различные, водород или низший С1 — С4-алкил;

К; — С1 — С;-алкил с прямсй или разветвленной цепью и % — п"ямая

С вЂ” С-связь или кислород нли сера.

389661 заключается в том, что оптически активный сульфогалогенид общей формуляры

В. В.5 Я.1

l l I ФЖН

Х-С-Y-N СО-СЫ- -$0 -NH C

Rg ЬН2

O=CH

Сн-Ю вЂ” Rg

0= CH где С", Х, Y, Rl, R, R$, R4, R5 и R7 имеют вышеуказанное значение, а Q — галоид, преимущественно хлор, обрабатывают гуанидином, где С ", Х, Y, Ri, К2, К$, R4, К$ и К7 вышеуказанное значение, конденсируют с замещенн ым малоновым диальдегидом общей формулы где W и R$ имеют вышеуказанное значение, в котором альдегидные группы могут также иметь функциональные модификации, и выделяют целевой продукт известным способом в виде рацемата, оптических антиподов или солей. Для получения солей используют подходящие неорганические или органические основан ия.

Пример 1. 1-Фенилэтиламид 4-(N-(5-изопропилтио-2-пиримидинил) - сульфамоил)-фенилуксусной кислоты. 15 г (44,5 моль) 1-фенилэтила мида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты в 70 мл ацетона прикапывают при 0 — 5 С к смеси 11,2 г нитрата гуанидина и 37 г едкого натра в 40 мл смеси ацетон — вода (1: 1). Через 2 час добавляют 40 мл воды и .после сушки .выделяют 7 г сырого 1-фенилэтиламида 4-гуанидиносульфонилфенил уксусной кислоты.

При 0 С 4 г фосгена вводят в раствор 2,8 г диметилформамида в 12 мл толуола, при 5 С прикалывают к 3,7 г диэтилацеталя изопропилмеркаптоацетальдегида, перемешивают

2 час при 65 С, отгоняют толуол в вакууме и остаток нейтрализуют в 4 мл метанола раствором метилата натрия в метанол е. Полученный продукт добавляют в раствор 0,9 г натрия в 20 мл метанола, разбавляют 7 г сульфогуанидина и нагревают 12 час с обратным холодильником. После нейтрализации соляной кислотой (рН 6) отделяют поваренную соль, полученный оптически активный гуанидинсульфонил общей формулы выпаривают фильтрат в вакууме и растворя2s ют остаток в воде. После подкисления соляной кислотой выделяют вещество, которое еще раз растворяют в едком натре и осаждают соляной кислотой. Выход 3,2 г (15 /О), т. пл.

125 — 129 С.

30 Для синтеза диэтилацеталя изопропилмеркаптоацетальдегида 48 г (250 ммоль) диэтилацеталя ацетилмер ка птоацетальдеги да добавляют в раствор 12,5 г натрия в 175 мл этанола, нагревают 15 мин с обратным холодильни36 ком и при температуре кипения без дальнейшего нагревания разбавляют 64,6 г бромистого изопропила. После нагревания с обратным холодильн иком в течение 1 час концентрируют раствор в вакууме, разбавляют 300 мл ле40 дяной воды и экстрагируют смесью эфир— бензол (1: 1). Органические фазы сгущают и перегоняют остаток. Выход 42 г (880/О), т. кип.

90 — 92 С/13 мм.

П р и мер 2. $-(1-Фенилэтиламид 4-IN(545 этилмеркапто-2-пиримидинил) - сульфамоил)фенилуксусной кислоты.

33,8 г (100 ммоль) S-(— )-1-фенилэтиламида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты в

90 мл ацетона при 0 — 5 С прикапывают к смеБО си 25,2 г нитрата гуанидин а и 83 г едкого натра в 90 мл смеси ацетон — вода (1:1). Через

2 час добавляют 90 мл воды, отсасывают

S- (— ) -1-фенилэтиламид 4 - гуанидиносульфонил фенилу ксусной кислоты, сушат и полу55 чают 15 г сырого сульфогуанидина.

При 0 С 9 г фосгена вводят в раствор 6,3 г диметил формамида в 27 мл толуола, при 5 С добавляют 7,9 г диэтилацеталя этилмеркаптоацетальдегида, перемешивают 2 час при 65 С, 60 отгоняют толуол в вакууме и нейтрализуют остаток в 9 мл метанола с помощью раствора метилата н атрия в метаноле.

Полученное производное малонового диальдегида добавляют в раствор 2 г натрия в

65 40 мл метанола, смешивают с 15 г сул ьфогуi389661

Предмет изобретения

В.5

1 1 + !

, -х — с — х-м-со-сн- so (! Я

2 ц жН, -Я6

11 1 3 R5 1 7

1 i,. i l

1 2

Х вЂ” C,7-М-СО-СН- i — SO -g ! х -4 где C", X, У, Йь R, R3 R4, R5 и R7 имеют полученный оптически активный гуапидин. вышеуказанное значение, а Q — галоид, преи- 45 сульфонил общей формулы мущественно хлор, обрабатывают гуанидином, я В.З R5 В-7

1 l l 1Н

Х- С- -N- СО-СН- = -ХО â€” NN

R

4 1Н2 где С", Х, У, Кь Rg, Ко, R4, Rs u Rv имеют вышеуказанное значение, конденсируют с замещевпым малоновым диальдегидом общей формулы

О"СН

CH-W-В.6

О -(!Н где W и Кб имеют вышеуказанное значение, следующим выделением целевого продукта в в котором альдегидные группы могут также виде рацемата или разделением его на оптические анти поды, или переведением в соль изиметь функциональные модификации, с по- 65 вестным спосооом. анида и нагревают 12 час с обратным холодильником. После нейтрализации соляной кислотой (рН 6) отделяют .по варенную соль, выпаривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток водой, подкисляют соляной кислотой, выделившийся осадок растворяют в едком натре и повторно осаждают соляной кислотой. Получают 8 г (18 jp) целевого продукта, т. пл. 149 C; (сх) p = — 44 (с=1, хлороформ).

Пример 3. 1- (5-Фтор-2 - метоксифенил)этиламид - S - (— )-4-(N-(5-изобутил — 2- пиримидинил) - сульфамоил) - фенилуксусной KHlc" лотьь

К раствору 10 г 1-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламида 4- (N-(5-изобутил-2-пиримидинил)— где С" — асимметрический атом углерода;

Х и Y — одинаковые или различные, прямая связь или метиленовая группа;

К и R — водород или галоид, С1 — Cs-алкил С вЂ” С4-алкоксигруппа;

Кз и R4 — водород, C> — С4-алкил с прямой или разветвленной цепью, карбосульфамоил)-фенилуксусной кислоты в 200 мл хлороформа при температуре кипения добавляют раствор 6,4 г хинина в 60 мл хлороформа, охлаждают, отсасывают соль и четыре раза перекристаллизовывают пз смеси метанолхлороформ. Затем соль растворяют в разбавленном спирте, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 3, отделяют н перекристаллизовывают из спирта. Выход 0,8 г; т. пл.

156 С; (к) о = — 24 (с=1, хлороформ).

15 Способ получения сульфамоилпиримидинов общей формулы ксил или алкоксикарбонил с 1 — 4 атомами углерода;

Rs и R7 — одинаковые или различные, водород или низший С1 С4-алкил;

Ко — Ci — С6-алкил с прямой или разветвленной цепью и W — прямая

С вЂ” С-связь или кислород или icepa, отличающийся тем, что оптически актив35 ный сульфогалогенид общей формулы