Патент ссср 402210

 

4022)0

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента М

Заявлено 20.Х11.1968 (№ 1291210/1631831/

/23-4) Приоритет 25.XI.1968, М 17513/68, Швейцария

М. Кл. С 07с 169/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий

Опубликовано 12.Х.1973. Бюллетень N 41

УДК 547.689.6.07(088.8) Дата опубликования описания 24.IV.1974

Авторы изобретения

I lностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ EH ИЯ 18-МЕТИЛ ЕН СТЕРОИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых 18-мстиленстероидов, обладающих физиологической активностью. Н2 н

Основанный на известной реакции восс гановления кстогруппы до гидрокспльной пре.Lлагаемый способ получения 18-метиленстерондов андростанового ряда общей формулы

CHg

II г ч

R — свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или насыщенным или ненасьнценным, незамещенным или галоидированным низшим алифатическим углеводородным остатком, причем у соединений, где Х— метил, в положении 1,2 может находиться двойная связь, заключается в том, что в соединениях общей формулы где Х вЂ” водород или метил;

10 где Х вЂ” водород нли метил, или в их 1,2-дегидропропзводных восстанавливают 17-оксогрунпу., например с помощью комплексного гидрида легкого металла, илн с временной защитой З-оксогруппы, или с последующим дегидрированнем образовавшейся при восстановлении 3-оксигруппы с получением Л4-3-оксогруппы, или с помощью соединения щелочного металла, когда кроме восстановления 17оксогруппы проводят введение насыщенного

20 или ненасыщенного, незамещенного или галоидированного углеводородного остатка в положение 17сс, с выделением целевого продукта в виде свободных спиртов или переводом последни; в простые или сложные эфиры нз25 вестными приемами.

Для восстановления 17-оксогруппы в 17рокснгруппу используют комплексные гидрнды легких металлов, такие как боргндрнд натрия илн литнйалюминийгидрид, в простом

30 эфире, например в тетрагидрофуране. При

402210

Предмет изобретения

1 На

CH

Составитель В. Пастухова

Тсхрсд 3. Тараненко

Редактор Т. Шарганова

Корректор А. Васильева

Заказ 303/10 Изд, № П2 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., a. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 введении в положение 17а указанного углеводородного остатка используют металлоорганическую соль соответствующего углеводорода, например реактивы Гриньяра, такие, как метилмагниибромнд, или соединения щелочного металла ненасыще1шого алифатического углеводорода. 3-Оксогруппу защищают перед восстановлением, например, путем перевода в оксим или в энольное производное, такое, как энольный эфир. Восстановление 17-оксогруппы можно проводить без защиты Л4-3-оксогруппы, а затем селективно дегидрировать Л 3-гидроксильную группу с получением Л4-3оксогруппы.

П р и м ер. Раствор 1,0 г Л".-3,17-диоксо-18метилен-19-норандростена в 15 мл бензола дистиллируют 30 мин, отгоняя 3 мл бензола, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 0,5 мл метилового эфира о-муравьиной кислоты, 0,5 мл абсолютного метанола и 10 мг и-толуолсульфоновой кислоты и кипятят 30 мин с обратным холодильником. Отогнав 2 мл растворителя, охлаждают до комнатнон температуры, добавляют

0,15 мл пиридина, разбавляют 20 мл простого эфира и 4 мл метиленхлорида, промывают ледяным разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, экстрагируют промывные растворы смесью эфир — метиленхлорид (5: 1), высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают в ротационном испарителе. 1,0 г полученного сырого энольного эфира (Л"-3-метокси-17-оксо-18метилен-19-норандростадиен), добавляют в размешиваемую взвесь 2,0 г комплекса литийацетилид-этилендиамин в 8 мл толуола и

10 мл диметилсульфоксида. Добавив 15 мл диметилсульфоксида, размешивают 4 час при комнатной температуре, добавляют 4,0 г хлористого аммония и 20 мл воды, разбавляют простым эфиром и обрабатывают, как обычно.

Образующийся аморфный продукт растворяют в смеси бензол — этилацетат (9,5:5), хроматографируют на 50-кратном весоьом количестве силикагеля, 300 мг полученного Л -3метокси-17а-этинил-17Р-гидрокси - 18-метилен19-норандростадиена прибавляют к смеси

6 мл 90в в-ной уксусной кислоты и 3 мл воды и нагревают 20 мин до 80 С, охлаждают, добавляют воду, дважды экстрагируют смесью эфир — метиленхлорид (4: 1), промывают органические фазы ледяным разбавленным раствором бикарбопата натрия и водой до нейтральной реакции и упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, После хроматографирования на силикагеле и кристаллизации из смеси метиленхлорид — эфир получают чистый Л4-3-оксо-17а-этинил-1713-гидрокси-18-метилен-19-норандростен, УФ-спектр, ммк; 241 (и 15100).

ИК-спектр, мк: 2,77, 3,04, 5,98 и 6,23, Способ получения 18-метиленстероидов ан10 дростанового ряда общей формулы

20 где Х вЂ” водород или метил; R — свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или насыщенным или ненасыщенным, 25 незамещенным или галоидированным низшим алифатическим углеводородным остатком, причем у соединений, где X — метил, в положении 1,2 может находиться двойная связь, отличающийся тем, что в соединениях

30 общей формулы

40 где Х вЂ” водород или метил, или в их 1,2-дегидропроизводных восстанавливают 17-оксогруппу, например с помощью комплексного гидрида легкого металла, или с временной защитой З-оксогруппы, или с последующим де45 гидрированием образовавшейся при восстановлении 3-оксигруппы с получением Л4-3-оксогруппы, или с помощью соединения щелочного металла, причем в последнем случае кроме восстановления 17-оксогруппы в 17Р-окси50 группу вводят соответствующий насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или галоидирова|шый углеводородный остаток в положении 17п, с выделением целевого продукта в виде свободных 17-спиртов или переводом

55 последних в простые или сложные эфиры известными приемами.