Способ получения производных 2,3-дигидро- 5н-ило1дазо[2,1-а] изоиндола1

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬ ЕтЕНИЯ

К flATf HTV

-Союз Советских

Социалистических

Республик

404246

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 49/36

С 07с1 28/48

Заявлено 13.Ч111,1968 (№ 1266145/1377723/23-4) Приоритет 15.VIII.1967, № 660609 и

ОЗЛ/.1968, № 726533, США

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам взабретений н атирытий

УДК 547.759.4;07 (088.8)

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Дата опубликования описания 24.II.1974

Автор изобретения

Иностранец

Виллиам Ж. Гулиган (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО5Н-ИМИДАЗО(2,1-а) ИЗО И НДОЛА

10,-сн,-яй, R, О

Изобретение относится к способу получения .нового класса соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности, Предлагается способ получения производных 2,3-дитидро-5Н-.имидазо (2,1-а) изоиндола общей формулы где R, R,è R2 — водород, хлор, фтор; три фторметильная группа, алкил- или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода, причем два из заместителей R, R, и R2, соседних друг с другом, не могут одновременно означать три фторметильную группу,и, если К,или К вЂ” трифторметильная группа, R, должен обозначать водород, хлор или фтор, Rg, R4.и Rs— водород, хлор .или фтор, а R< — водород или фтор, причем,из заместителей Кз, К4, R; è Ке не больше двух, а из заместителей R, R>, Rz, К3 R4 К5 и Re не больше трех должны иметь другое значение, чем водород, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, Кь Къ Кз, R4 R5 и Rg имеют указанные значения, восстанавливают литийалюминийгидридом при температуре от 45 до 85 С в атмосфере инертного газа в присутствии неразветвленного или циклического простого эфира с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли известными приемами.

П р и ме р 1. 5-(4 -Хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-.имидазо (2,1-а) изоиндол, В колбу, снабженную смесителем, обратным холодильником, капельной воронкой и газоподводной трубкой; помещают 100 лл абсолютного тетрагидрофурана,и 1,3 г (0,034 моль) литийалюминийгидрида. После продувания колбы азотом добавляют по

Зо каплям при перемешивании,раствор 5 г

404246

R, Rg

- л N-CH -CH -NH

40

50

R, (О,О17 люль) 2-(P-аминоэтил) -3-,(4 -хлорфенил)-фталимидина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого смесь нагревают в течение 72 час с обратным холодильником до кипения. Потом содержание колбы охлаждают на ледяной бане,и добавляют по каплям

2,6 мл 2 .н. раствора гидроокиси натрия и

3,9 мл воды. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин и, после этого добавляют 25 г безводного сульфата .натрия.

После фильтрации и,испа»рения,фильтрата в вакууме получают сырой 5- (4 -хлорфенил)2,3-дигидро-,5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол, который перекристаллизовывают»из 50 мл смеси метанолтетрагидро1фуран (1: 1),,5- (4 -Хлорфенил) -2,3-дигидро-5Н-имидазо-(2,1-а)-.изоиндолгидрохлорид плавится пр»и 280 С (с разложением).

П.р,и м е р 2. 5-(3,4 -Д»и»хлорфен»ил)-2,3-дигидр о-5Н-и мида з о-(2,1-а)-.из ои идол.

Соответственно описанному в пр»имере 1 способу, заменяя употребленный 2-(P-аминоэтил) -3- (4 -хлор фенил) - фталим»ид»ин эквивалентным кол»ичеством 2-(P-аминоэтил) -3- (3, 4 дихлорфенил) -фталимидина получают 5- (3, 4 дихлор1фенил) — 2, 3 - дигидро-»5Н-имидазо (2,1-a) изоиндол.

Промежуточный продукт 2- (P-аминоэтил)

3- (4 -хлорфенил) -фталимидин получают следующим образом: 16,7 г (0,06 моль) 9о-(4 хлор фенил) -1,2,3, 9b-тетрагидро-,5Н-имидазо(2,1-а),изоиндол-5-.она .растворяют в 1ОО мл уксусной кислоты,и в пр»исутствии 0,3 г окиси платины гидрируют при комнатной гемпературе,и при давлении водорода в 3,4 атм в течение 4 час. Затем отфильтровывают катализатор:и фильтрат ковцентрируют в вакууме.

После перекристаллизации остатка из тетрагидрофурана/пентана (2; 1) получают 2- (Pаминоэтил) -3- (4 -хлорфенил) -фталимидин.

Аналогичным способом гидрируют 9b- (3, 4 дихлорфенил) -1,2,3,9b - тетрагидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол-5-он и получают употребленный в примере.2 как исходный продукт 2f3-аминоэтил)-3-(3,4 -дихлорфен ил) - фталимидин.

9с»- (3,4 -дихлор фенил) -1 2,3,9b-тетрагидро5Н-ими»дазо-(2,1-а) изои»идол-5-он получают путем:реакции обмена о- (3,4-дихлор»фенил) - бензойной кислоты с этилендиамином.

Предмет изобретения

Способ получен»ия производных 2,3-дигид ро-5Н-имидазо-(2,1-а) .изоиндола общей формулы где R, К и R2 —.водород, хлор, фтор, три фторметильная группа, алкил- или алкокс»ильная группа с 1 — 4 атомами углерода, причем два из заместителей R, R,,è Rq, .соседних друг с другом, не могут одновременно означать три»фторметильную группу,и, если R .или R2— трифторметильная .группа, R должен обозначать ВодорОд» хлор или ф гор Кз R4 и Кз водород, хлор,или фтор, а Кз — водо род или фтор, причем из за»местителей Кз, R4, Кз и Кз не больше двух, а,из заместителей R, Rii, Rã

° » 1» 2»

Ra R4 Кз!и Кз не оольше трех должны иметь другое значение, чем водород, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R К1 К2 Кз R4 Кз и Кз имеют указан ные значения, восстанавливают литийалюминийгидридом при температуре от 45 до 85 С в атмосфере инертного газа в присутствии неразветвленного или»цикличес»кого .простого эфира с последующим выделением целевого продукта .в виде основания .или его соли известными приемами.

По данной заявке установлено два конвенционных приоритета, Первый — 15Х111.1967, № 660609, США ло»признака»м:

R — водород, хлор,:фтор, трифторметильная пруппа с 1 — 4 атомами углерода, алкил, алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода; R2 — водород; R3, R4, Кз — водород, хлор, причем один .из них обязательно водо

;род, а по крайней мере три радикала из R R, Кз, К4, Кз имеют, другое значение, чем водород; Кз — Водо»род.

Второй — ОЗХ.1968, № 726533, США, по пр:изнакам:

R, Ri, R — водород, хлор, фтор, три»фторметильная группа, алкил- или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода, причем два ,из заместителей R, R>, R, соседних друг с другом, не могут одновременно означать трифторметильную группу и, если R или и†трифторметильная группа, то К, должен обозначать водород, хлор или фтор; R3, R4 и R5водород, хлор или фтор, а Кз — водород .или фтор, причем из заместителей Кз, R4 Кз Кз не больше двух, а из заместителей R, К,, К,, Кз, R4, Кз,и Кз не больше трех должны .иметь другое значение, чем водород.