Ал1и ссср

 

@СЕсоюзндт

-Г

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

"678 99—

Союз Советски1т

Социалистических

Ресттублик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №

3 а я вл е но 24. Ч l f f.1971 (№ 1692279/23-4 ) с присоединением заявки М

Приоритет

Опубли«овано 10.Х)11973. Бюллетень № 47

Дата опубликования описани» 27.Ч1.1974

М. Кл. C 07с!69/08

Государственнь1й комитет

Совета таинистров СССР

«о делам изобретений и открытий

УДI(547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения

А. М, Пономарев и К, К. Пивницкий

Заявитель

Институт экспериментальной эндо«1тннологии и химии гормонов

АМН СССР

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСГРЕН-5(10)-ОЛОВ-3

НO

la — d

lIa — с

Йзобретение относится к усовершенствованному способу восстановления стероидных фенолов (эстрогенов) щелочными металлами, позволяющему получать частично гидрированные производные с 5(10)-двойной связью, в частности, эстрен-5(10) -олы-3, являющиеся промежуточными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью.

Известен способ получения 3-оксиэстренов- 10

5(10) восстановлением эстрона большим количеством концентрированного раствора лития в жидком аммиаке в присутствии спирта. В качестве растворителя используют простой эфир и получают целевой продукт с выходом 1s порядка 70%. Однако при этом приходится применять опасный в обращении жидкий аммиак, использовать низкотемпературную аппаратуру и щелочные металлы в больших количествах, 20

Целью изобретения является упрошение процесса и увеличение выхода коне шых.Ilpoдуктов (до 98% ) .

Для этого в качестве восстановителя стероидных фенолов (эстрогенов) используют 25 предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молями аммиака, н процесс ведут при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 30

Способ получения эстреч-5(10)-олов-3 формулы la — d

Ila: R=H la: За, R=H

I lb: R=OH 1Ь: 36, R=H

Ilc: R=O Iс: За, R=0H

Id:Зр,R OH заключается в том, что восстанавливают легкодоступные эстратрпен-1,3,5(10) -олы-3 формулы Ila — с с помощью комплекса 11(И1»в) в присутствии спирта при комнатной температуре и слегка повышенном давлении (0,05—

0,3 атм). В качестве растворителя применяют простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран, после чего выделяют целевой продукт известными приемами. Используемый до этого восстановления комплекс состава Li(NH3) < быстро образуется из металлического лития в атмосфере аммиака и представляет собой золотистобронзовую жидKocTl,, стойкую при хранении в закрытом сосуде в течение 2 — 3 недель при комнатно

407895 температуре. Этот л гий-аммиачпый комплекс, ранее никем не применявшийся, является мощным восстановителем и в контролируемых условиях осущес1 вляет восстановление фенольного кольца в 111 в циклогексенольное, с образованием За-оксиэстренов-5 (10) (I а,c) с небольшой примесью ЗР-изомеров (Ib,d) н ЗЕоксиэстранов (см. схему). Кристаллизацией

За-оксиэстрены-5(10) (la,с) с примесью 3 изомеров (Ib,d) выделяюг с высокими выходами. Очистка от примеси 3р-изомеров не нужна и даже нежелательна при синтезе ана болических и гестагенных агентов типа дюраболина ч норэтинодрела, поскольку этот изомер при окислении в норэтинодрел также дает дикетон II, однако, выделение Зя-изомеров в индивидуальном состоянии возможно хроматографированием a — d

I I I à — с

Ш: R=I-I; ШЬ: R=OI-I; Ш.; Я=О

Рассматриваемое восстано ление возможно в широком интервале эксп",р ::ментальных условий. Растворителями мог,. служить 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), тетрагыдрофуран (ТГФ) и другие простые эфиры, в:<ачестве донора протонов применяются третичные спирты— бутиловый, амиловый и т. д. Полное превращение фенолов 11 достигается примене ием 50 и более эквивалентов лития на стероид, Процесс проводят при 15 — 25 С при нормальном или слегка повышенном давлении (за счет выделяющихся по ходу реакции аммиака и водорода) в течение 15 — 20 час. Восстановление литий-аммиачным комплексом одинаково гладко протекает как на феноле без дополнительных гидроксильных групп (lla), так и с дополнительными гидроксильной (!lb) и карбонильной (IIc) группами, Последняя в процессе реакции стерео-селективно восстанавливается в гидроксильную группу, что позволяет совмещать в одном процессе две химические стадии.

Пример 1. Получение эстерн-5(10) -о па-3 (Ia) восстановлением эстратриен-1,3,5(10)ола-3 (I la)

В конической колбе»а 250 мл, снабженной капельной воронкой, обратным холодильником, газовводиой трубкой и системой поддержания давления, при перемешивании и охлаждении в ледяной бане получают литпйаммиачный комплекс пропусканием аммиака во взвесь 4 г (0,58 г ат) мелковарезанного лития в 56 мл абсолютного тетрагидрофурана до прекращения поглощения. Пропускаиие аммиака прекращают, добавляют 2 г (7,7: ммоль) эстратриен-1,3,5(10) -ола-3 (!la) и в течение 5 час прикапывают 37 мл (0,4 r моль) трет-бух илового спирта при 15 — 20 С, поддсрживая избыточное давление 0,2 ат. Пос5 ле окончания добавления спирта перемешивание продолжают еще 10 — 15 час до растворения литий-аммиачного комплекса или прекращения выделения водорода. Избыток комплекса (если есть) разлагают добавлением ме10 танола, смесь разбавляют 200 мл воды, подк»сляют разбавленной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,0 г белой полукристаллической сме15 си спиртов la u Ib ь соотношении,2,6 — 3,5; 1 (по ГЖХ ацетатов, иллюстрирующему также идентичность этих спиртов н заведомыми спирта и, полученными алюмогидридным восстановлением эстрен-5(10) -ола-Ç, отсутствие

20 исходного фенола и наличие 2 — 5%-ной примеси эстранола-3 );

Кристаллизацией из гексана получают 1,63 г (80%) продукта в виде игл с т. пл, 124—

126 С. Обогащенная а-изомером смесь спир25 тов Iа и Ib, пригодная для дальнейших превращений (т. пл. 124 — !27,5 С для смеси с соотношением изомеров 89-. 12). Хроматографированием на окиси алюминия (V степень активности) в бензоле выделяют 1,44 г (71%)

З0 эстрен-5(10) -ола-За (Iа); т. пл. 124,5 — 125,5 С; (а) о +161 С (с 0,83, в хлороформе) не дает депрессии в пробе смешения с заведомым образцом; ИК-спектр идентичен последнему (т. пл. 129 — 129,TС); (n) о +170 C.

Пример 2. Полученный аналогично примеру l литий-аммиачный комплекс из 336 мг (48,7 мг ат) лития встряхивают в «утке» на

100 мл с раствором 250 мг (0,974 ммоль) трет40 амилового спирта и 10,6 мл абсолютного ДМЭ в течение 9 час при температуре окружающ. и среды и 0,2 ат избыточного давления, Затем к смеси добавляют 2 мл метанола и обрабатывают как в примере 1, получая 250 мг сырого продукта, кристаллизацией которого из гексана выделяют 200 мг (81%) смеси спиртов 1а и Ib с т. пл. 124 †1 С, идентичной, полученной в условиях примера 1;

Пример 3. Получение эстрен-5(10) -диолаЗа; !А (fc) восстановлением эстрадиола

i11 b) .

Аналогично описанию в примере 1 проводят восстановление 2 г (7,34 ммоль) эстрадиола (l Ib) действием литий-аммиачного комплекса из 2,54 г (0,37 г ат) лития в 69 мл (0,745 моль) трет-бутилового спирта и 69 мл

ДМЭ. При этом получают 1,95 — 2,02 r (96—

100 g) смеси спиртов Iс, Id и эстрадиола 3, 17Р в соотношении 2,6 — 3,5; 0,2 (по ГЖХ

60 анализу). Кристаллизацией 3,4: 1: 0,2 смеси из метилэтилкетона получают 1,85 г (91%) эстрен-5(10) -диола-За, 17/3 (Ic), содержащего

20% примеси 313 изомера (ld), т. пл. 200—

202 С, а) о +164 С (с l,l, хлороформ), а при

65 хроматографировании 1 г этой смеси на си40789 о

Составитель В. Пастухова

Техред т. Ускова

Еорректор О. ткрина

Редактор 3. Твердохаебова

Заказ 1015(12 Изд. 1 и 294 Тираж 5l l Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и,.ткрытий

Москва, )К.35, Рауискап наб., д 4 5

Типография, пр. Сапунова„2

S лнкагеле (содержит 20 "/, воды, в бензоле) выделяют 0,71 г чистого За-спипта (1с) в виде игл с т. пл. 203,5 — 204,5 C, (а) ь +1?2 C (с 1,1, хлороформ), идентичного по И К-спектру и пробе смешения заведомому образцу (т. пл.

206 †2 С, (а)r) +1бTС, т. пл. 205 †2 С, (а) о +186 С).

Пример 4. Восстанавливают, как описано в примере l, 2 r эстрадиола действием литий-аммиачного комплекса из 2,70 r (0,392 г

° ат) лития в 37 мл (0,40 моль) трет-бут11лового спирта и 55 мл ГТФ и получают 2,0 г (98%) смеси спиртов Iс н Id, идентичной по ГЖХ анализу, описанной в примере 3.

Пример 5. Получение эстрен-5(10)-диолаЗа, 17р (Iс) восстановлением эстрона (11с).

Аналогично примеру 1 действием литий-аммиачного комплекса из 2,54 г (0,37 r ат) лития в 35 мл (О;378 моль) трет-оутилового спирта и 52 мл ТГФ на 2,0 г (7,38 ммоль) эстрона (IIc) получают 2,0 г (98а/„ ) смеси спиртов Iс u Id (с преобладанием первого), идентичной описанной в примере 3.

Предмет изобретений

1. Способ получения эстрен-5(10) -олов-3 восстановлением эстратриен-1,3,5(10)-алов-3 в присутствии простого эфира и спирта, отл ич а ю щ и ii ñ я тем, что, с целью упрощения

10 процесса и увеличения выхода конечных продуктов, в качестве восстановителя применяют предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молями аммиака, и процесс недут при комнатной температуре с последу15 ющнм выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по и. 1, отличающи йся тем, что, с целью уменьшении лития, процесс ведут при избыточном давлении 0,05 — 0,3 ат.

20, 3. Способ по пп. 1 и 2, отл ича ющи йся тем, что в качестве п1 остого эфира берут 1,2диметоксиэтан или тетрагидрофуран.