Патент ссср 404234

 

О- И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

404234

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 20Х11.1970 (№ 1461143/1688522/23-4)

Приоритет 23Х11.1969, № 844183, США

М. Кл. С 07с 167/10

Государственныи квинтет

Совета Министрав СССР аа делам иэабретеник и открытий

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

УДК 547.689.6.07(088.8) Дата опубликования описания 27.II.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Виктор Кумбс (Англия) и

Евген Эрвин Гэлеити (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9а-МЕТИЛ-17-КЕТОСТЕРОИДОВ

К1 О

О

Изобретение относится к способу получения новых 9а-метил-17-кетостероидов, являющихся ценными промежуточными веществами для получения соединений с высокой физиологиче ской активностью.

Известны многочисленные способы расщеп.ления кеталей в кислой среде с целью получения стероидных кетонов.

Применив известную реакцию расщепления кеталей в кислой среде к 9а-метил-17-этиленкеталям стероидов, получают новые 9п-метил17-кетостероиды, являющиеся промежуточными соединениями для синтеза ценных физиологически активных веществ.

Предлагается способ получения 9а-метил17-кетостероидов формулы (I) 2 где R> — атом водорода или алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода;

R — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что в соединении формулы (II) где R> и R2 имеют указанные значения, подвергают расщеплению кетальную связь

20 в положении 17 и выделяют целевой продукт известными способами.

Способ осуществляют растворением соединений формулы (II) в смешиваемом с водой растворителе, например в метаноле, после че25 го соединение подвергают расщеплению кетальной связи воздействием сильнокислой водной среды, например водной сильной кис404234

3 лоты, при рН менее 3, предпочтитсльно 1 — 2, и температуре 0 — 100 С, предпочтительно

20 — 70 С. Вместо сильнокислой водной среды можно использовать также более слабую кислую водную среду с рН 3 — 4, но тогда необходимо более продолжительное время воздействия, т. е. более 3 час. Для получения сильнокислой среды оказались пригодными серная кислота, р-толуолсульфокислота, соляная или щавелевая кислота, а для получения более слабой кислой среды — щавелевая или уксусная кислота. Если для расщепления употреоляют органическую кислоту, пригодную в качестве растворителя, то реакцию целесообразно проводить в избытке последней.

Пример. 3-Метокси-9а-метилэстра — 1,3,5 (10)-триен-17-он.

1. 17-Этилендиокси-11Р-окси-3-метоксиэстра1,3,5 (10) -триен.

Смесь, состоящую из 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3,11р-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и

60 мл метилйодида, кипятят в течение 3 час при перемешивании с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, и разбавляют ее 200 мл воды. Перегонкой при пониженном давлении удаляют метанол и метилйодид и водный остаток два раза экстрагируют метилепхлоридом. Промывают соединенные органические экстракты насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира, Полученный таким образом 17-этилендиокси-11р-оксиЗ-метоксиэстра-1,3,5 (IO) -триен плавится при

125 †12

2. 17 - Этилендиокси - 3 -метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триеп-11-он.

К перемешиваемому раствору 5,13 r 17-этилендиокси-11р-окси-3 - метоксиэстр а-1,3,5 (10)триена в смеси из 25 мл окиси сернистого метила и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридипа и 9,3 г N,iU-дициклогексилкарбодиимида.

Затем эту смесь охлаждают и прибавляют к ней 1,5 мл дихлоруксусной кислоты, Перемешивают смесь полтора часа при комнатной температуре. Затем разбавляют смесь, прибавляя Во каплям 50 мл диэтилового эфира и раствор из 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, а затем фильтруIQT. Фильтрат выпаривают досуха и распределяют остаток между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия. При пониженном давлении ее высушивают затем досуха. Хроматографируют остаток при помощи колонки силикагеля, причем в качестве элюента используют хлороформ, к которому прибавлено несколько частей метанола. Фракции, полученные при помощи элюирования хлороформом, содержаЗо

60 щим 5% метанола, обьединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из гексана/диэтилового эфира (1: 1) . Полученный таким способом 17-этилепдиокси - 3 - метоксиэстра-1,3,5(10) - триен11-он плавится при 122 †1 С.

3. 17 - Этилендиокси - 3 - метокси - 9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен-11-он.

К размешиваемому, охлажденному в ледяной бане раствору 10,5 г 17-этилендиокси-3метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора третичного бутилата калия в третичном бутиловом спирте. Затем температуру повышают до комнатной и смесь перемешивают еще в течение 18 час. Смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом.

Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный 17-этилепдиокси-3метокси-9а — метилэстра - 1,3,5(10) — триен11-он плавится при 142 — 145 С.

4. 17-Этилендиокси-3- метокси - 9а- метилэстр а-1,3,5 (10) -тр иен.

Смесь, состоящую из 534 мг 17-этилендиокси-3- м етокси-9а-метилэстр а — 1,3,5 (10) - тр иен11-она, 1 г дихлоргидрата гидразина, 5 г гидразингидрата и 35 г триэтиленгликоля, нагревают до 130 и поддерживают эту температуру 2,5 час. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в шариках и нагревают до 210 . Эту температуру поддерживают 2,5 час, причем медленно отгоняется смесь гидразина и воды.

Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в метиленхлориде и сушат органический раствор над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из гексана/диэтилового эфира.

Полученный 17-этилендиокси-3-метокси-9аметилэстра-1,3,5(10)-триен плавится при 115 .

5. З-Метокси-9а-метилэстра-1,3,5(10)-триен17-он.

К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триена в

5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают смесь в течение 5 мин с обратным холодильником до кипения. Затем смесь охлаждают и выделившиеся при этом кристаллы отфилы ровывают.

Кристаллический осадок промывают небольшим количеством диэтилового эфира.

Полученный 3-метокси - 9а-метилэстра-1,3,5 (10)-триен-17-он плавится при 190 — 192 С.

Предмет изобретения

Способ получения 9а-метил-17-кетостероидов формулы (I) 404234

R1

10

Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Джарагетти Техред Т. Миронова Корректор Т. Гревцова

Заказ 408/9 Изд. № 159 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R< — атом водорода, или алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода;

К2 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что в соединении формулы (11) где R> и R> имеют указанные значения, 15 подвергают расщеплению кетальную связь в положении 17 и выделяют целевой продукт известными способами.