Патент ссср 403170

 

Рф

i3 я

403I70

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социвлистичесея

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 20.VI I.1970 (М 1461143/1690995/

23-4)

Приоритет 23Х11.1969, № 844183, США

М. Кл. С 07с 169/10

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо аслам изссретений и открытий

УДК 547.689.6.07(088.8) Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 12.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Виктор Кумбс (Англия) и Евген Эрвин Гзленти (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

9а-МЕТИЛ-11-КЕТО-17-ЭТИЛЕНКЕТАЛЕИ СТЕРОИДОВ

1„0

31,л

НС 0.

R„0

Изобретение относится к способу получения новых 9а-метил-11-кето-17-этиленкеталей стероидов, являющихся ценными промежуточными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью. 5

Известен способ получения 9а-метилпроизводного кортизона, заключающийся в том, что

9а-бром-11-кетон с защищенной кетогруппой подвергают взаимодействию с метилмагниййодидом, в результате чего атом брома заме- 1р щается на метильпую группу.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что в качестве метилирующего агента используют CHEZ, где Z — остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводород»ой кислоты, что позволяет не защищать 11кетогруппу стероида.

Предлагаемым способом получают производные стероидов, являющиеся промежуточ- 2р ными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения 9а-метил11-кето-17-этилепкеталей стероидов общей формулы 1 где R обозначает водород или алкильную группу с 1 или 2 атомами углерода, К обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединения формулы II

403170

65 где R> и К имеют указанное значение, подвергают реакции обмена с соединением формулы 1П

СН,Z где Z представляет собой кислый остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводородной кислоты, в присутствии сильного основания и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.

В качестве соединений структуры III для указанной реакции обмена можно использовать метилхлорид, метилбромид, метилйодид, метиларилсульфонаты, например метил-п-толуолсульфонат, и метилалкилсульфонаты, например метилметансульфонат.

В качестве сильных оснований могут употребляться соединения структуры IV

MA где М обозначает щелочной металл, например натрий или калий, и А представляет собой водород, алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода или ХН или — СН вЂ” SO — СНз-группу.

Реакцию обмена соединений структуры 1 с соединениями структуры III проводят в атмосфере инертного газа, например, азота, и в инертном органическом растворителе, например трет-бутаноле или метилсульфоксиде.

Вместо растворителя можно употреблять 10—

200-кратный избыток соединений структуры

III, если соединения структуры III жидкости.

Предпочтительным соединением структуры III является метилйодид, а в качестве оснований структуры 111 употребляют третичный бутилат калия.

Реакцию можно проводить при температуре от — 10 до +60 С. Реакционную смесь охлаждают льдом и потом дают температуре подняться до комнатной.

Пример. 17-Этилендиокси-3-метокси-9аметилэстра-1 3,5 (10) -триен-11-он.

А. 17-Этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстр а-1,3,5 (10) -триен.

Смесь, состоящую из 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3,11Р-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида, кипятят 3 час при перемешивании с обратным холодильником. Затем охлаждают смесь и прибавлением 200 мл воды разбавляют ее. Удаляют метанол и метилйодид под вакуумом и экстрагируют водный остаток два раза метиленхлоридом. Промывают объединенные органические экстракты насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 17-этилендиокси-11Р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен, который плавится между 125 и 126 С.

Б. 17 - Этилендиокси - 3 - метоксиэстра1,3,5(10) -триен-11-он.

К раствору 5,13 г 17-этилендиокси-11р-оксиЗ-метоксиэстра-1,3,5(10)-триена в смеси 25 мл окиси сернистого метила и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Затем охлаждают эту смесь и прибавляют к ней 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Перемешивают смесь полтора часа при комнатной температуре. Затем разбавляют смесь, прибавляя по каплям 50 мл диэтилового эфира и раствора 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Перемешивают полученную суспензию в течение 40 мин при комнатной температуре и затем фильтруют.

Выпаривают фильтрат досуха и распределяют остаток между метиленхлоридом и 10%ным водным раствором бикарбоната натрия.

Отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении.

Хром атографируют остаток при помощи колонки силикагеля, причем используют в качестве элюента хлороформ, к которому прибавлено несколько частей метанола. Соединяют фракции, полученные при элюировании хлороформом, содержащим 5 jo метанола, и упаривают их досуха. Перекристаллизовывают полученный остаток из смеси гексана и диэтилового эфира (1: 1). Полученный 17-этилендиокси-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен - 11он плавится между 122 и 123 С.

В. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метил аст-. раа-1,3,5 (10) -триен-11-он.

К перемешиваемому охлажденному в ледяной бане раствору 10,5 г 17-этилендиокси-3метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора третичного бутилата калия в третичном бутиловом спирте. Затем дают температуре подняться до комнатной и перемешивают смесь

18 час, после этого выливают смесь в 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Промывают объединенные органические экстракты водой и сушат их над сульфатом натрия. После удалешгя растворителя получают масло, которое перскристаллизовывают из диэтилового эфира. Г!олученный 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра - 1,3,5(10) - триен-11-оп плавится ve>1 ду 142 и 145 С.

Предмет изобретения

Способ получения 9а-метил-11-кето-17-этиленкеталей стероидов общей формулы I где К обозначает водород или алкильную группу с 1 или 2 атомами углерода, 403170

Составитель В. Пастухова

Техред Т. Миронова Корректор Т. Добровольская

Редактор Е. Корина

Заказ 216/12 Изд. № 1007 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )K-35, Раушская наб.. д. 4,5

Т пография, пр. Сапунова, Кз обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединения формулы II где R и Кз имеют приведенное значение, подвергают реакции обмена с соединением формулы I I I

СНзЛ, 5 где Z представляет собой кислый остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводородной кислоты, в присутствии сильного осно10 вания и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.