Способ получения производных гомопиримидазола или их солей

 

@ryan. . a a(-!,. Р

11 ГЩТ-: 0,,.:-, =.СКМ ())) 4I5877

ОПИ ЖНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29.04.69 (21) 1324703/1494509/

/23-4 (32) Приоритет (51) М. Кл. С 07d 51/16

Государственный комитет

Cosera Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6 (53) УДК 547.772.2.07 (088,8) Дата опубликования описания 24.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Месарош, йожеф Кнолл и Петер Сентмиклоши (BHP) Иностранное предприятие

Завод лекарственных и химических препаратов «Хиноин» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГОМОПИРИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R, R Rg

Изобретение относится к способу получения новых производных томопиримидазола, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описано много различных способов получения гомопиримидазолов и даже упоминается о возможности каталитического гидрирования оксокарбэтоксигомопиримидазола, однако примера осуществления этой реакции не дается.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения производных гомопи. римидазола или их солей общей формулы 1 где R — водород, алкил, алкоксил или галоид;

К1 — водород или галоид;

Кз — водород, алкил, аралкил или арил;

R3 — водород, оксиметил, карбоксил или замещенный карбоксил;

R4 — водород, оксо- окси- или алкоксигруппы или галоид, заключающийся в том, 5 что соединение общей формулы II

15 где R, йь R, R3 и R4 имеют указанные значения восстанавливают каталитическим гидрированием с последующим выделвнием целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.

20 В качестве катализатора используют предпочтительно палладий.

Исходные соединения формулы II можно получить известными методами.

Заместители в соединении II или его про25 изводных можно преобразовывать так, что когда, например значение R4 —— О, соединение восстанавливается комплексным металлогид415877

Н 6,54; N 10,30; ридом, преимущественно алкилборгидридом и литий алюминийгидридом, и образуется -ОН или OAlk-группа.

Если соединение формулы II или его гидрированное производное, в качестве К4 содержит гидроксильную группу, то можно ввести в молекулу атом хлора, хлорируя соединение фосфороксихлоридом, тионилхлоридом или другим известным хлорирующим агентом. Этот хлор в определенном случае можно удалить гидрированием или заменить алкокси- или феноксигруппой с помощью алкоголятов или фенолятов.

В присутствии палладия молекула при условии, что К4 не кетогруппа, может дальше гидрироваться.

В тех соединениях формулы II, где значение Ra — эфир карбоновой кислоты, омылением соединения может быть получена как конечный продукт свободная кислота ил и ее соль; амид кислоты при реакции с аммиаком или N-замещенный амид кислоты при реакции с алкиламином, После восстановления получаемых соединений комплексным металлогидридом, преимущественно боргидридом щелочных металлов, получают оксиметилпроизводное.

В насыщенных соединениях формулы II, где значение R3 — эфир карбоновой .кислоты и R4 кисло род, в реакции с натрийборгидридом и кетонным восстановителем в одной стадии может происходить внутримолекулярное этилирование и таким образом получается свободная кислота, а вместо оксогруппы— этоксирадикал.

Соединения формулы I, реатируя с органическими или неорганическими кислотами, дают сол|и или четвертичные соли аммония. Из солей свободное основание может быть выделено и преобразовано в другую соль. Таким образом можно получить соли соляной, серной, фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной, салициловой кислот или четвер гичные алкилбромид, -йодид, -хлорид, -сульфат, нитрат и т. д.

Пример 1. Гидрируют 26,9 г (0,1 моля) хлоргидрата 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола в 300 мл абсолютного этанола, в присутствии 7,0 г катализатора палладийкостяной уголь. Содержание палладия составляет 10 /0 и 2 мл 250/0 солянокислого абсолютного спирта. Теоретическое количество (2 моля) водорода расходуется за 50 — 60 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении, после чего гидри|рование резко прекращается. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остается 27 r зеленовато-желтой кристаллической массы сырого хлоргидрата 3-карбэтокси-4-оксо-6 - метил-6,7,8,9 - теграгидрогомопиримидазола, т. пл. 165 †1 . Продукт растворяют в 50 мл воды, осветляют небольшим количеством активированного угля, подщелачивают 10 "/0-ным раствором Na>CO> и экстрагируют 3+50 мл хлороформа. Соеди5

65 ненный и высушенный хлороформный раствор упаривают досуха в вакууме. Оставшиеся, кристаллизующиеся при охлаждении 23 г желтого, маслянистого основания растворяют в 30 мл ацетона, после чего раствор насыщают сухим хлористым водородом. На следующий день кристаллы фильтруют, промывают ацетоном и суш ат. Получают 18 г хлоргидрата 3-карбэтокси - 4-оксо-6-метил-6,7,8,9-тетрагндрогомопиримидазола. Белоснежное кристаллическое вещество с т. пл. 171 — 172 С хорошо расгворимо в воде, метаноле, хлороформе, этаноле, дихлорэтане, диметилформамиде.

Практически нерастворимо в бензоле, этилацетате, толуоле, бензине. Плохо растворяется в ацетоне.

Вычислено, /0. С 52,8О; Н 6,28; N 10,2;

Сl 13,00.

С>gН1yNzOg, 272,741.

Найдено, %. С 53,06;

Cl 12,64.

Гидрирование можно проводить с таким же результатом и цри давлении 1 — 10 атм.

Спустя 1 час после начала гидрирования при комнатной температуре в этом случае хорошо заметно прекращение поглощения водорода после поглощения 2 молей водорода.

Пример 2. Гидрируюг 107,5 r (0,4 моля) хлоргидрата 3-карбэтокси — 4 - оксо-6-метилгомопиримидазола в 350 мл хлороформа, в присутствии 2 мл солянокислого (-30 /0

НСI) абсолютного спирта и 20 г катализатора палладий на костяном угле нужной влажности. Гидрировани е осуществляют при комнатной температуре и атмосферном или незначителыно повышенном давлении (1 — 10 атм) .

2 моля водорода поглощается примерно за

1 час; в это же время реакционная смесь спонтанно нагревается на 45 — 50 . После отфильгровывания катализатора смесь упаривают досуха. Получают 112 — 113 г светложелтото кристаллического вещества с т. пл. 166—

167 . Выход сырого хлоргидрага 3-карбэтокси-4-оксо-6 - метил -6,7,8,9- тетрагидрогомопиримидазола практически количественный. Сырой продукт в целях очистки можно переиристаллизовывать, например из смеси меганола с этилацетатом.

П р и и е р 3. 272,7 г (1 моль) хлоргидрата

3-карбэтокси — 4 - оксо-6-метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомопвримидазола растворяют в 300 мл воды. Раствор подщелачивают 10 /0-ным раствором Na>COЗ, после чего, водно-щелочной раствор экстрагируют 3)(600 мл, хлороформа.

Соединенные, высушенные над Na SO4, хлороформные вытяжки упаривают досуха. Для удаления следов хлороформа оставшееся масло перегоняют с этанолом 2р,50 мл. В результате получают 230 r закристаллизовывающегося при охлаждении, плавящегося при температуре 60 — 61,светложелтого с розоватым оттенком 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил - 6,7,8,9- тетрагидрогомопиримидазольного основания.

После перекристаллизации его из этилацетага получают 170 г основания, которое представ415877

Предмет изобретения

RI

Ф. Михайлицын

Составитель

Корректор А. Дзесова

Редактор Л. Емельянова Техред 3. Тараненко

Заказ 2046i9 Изд. № 1290 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ляет собой почти белые кристаллы с т. пл.

62 — 63 С. Эти кристаллы при ком натной1 температуре растворяются в воде, метаноле, этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, диметилформамиде, эгилацетате, дихлорэтане, дихлорметане в отношении 1: 1. В бензине (т. кип. 60 — 80 С) при комнатной температуре они практически нерасгворимы, а при температуре, близкой к точке кипения, растворяюгся в нем в 12—

13-кратном, количестве.

Вычислено, %: С 60,94; Н 6,82; 11 11,85.

CIãНIаNgOg, 236,276.

Найдено, %: С 60,71; Н 7,04; N 12,04.

Пример 4. 23,6 r (0,1 моля) 3-карбэтокси4-оксо - 6 - метил-6,7,8,9- тетрагидрогомопиримидазола при комнатной температуре растворяют в 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Получают желтый раствор, из которого через 20 — 30 ми и при комнатной температуре начинается кристаллизация амида кислоты. После этого реакционной смеси дают стоять еще -24 часа при комнатной температуре, а затем .на несколько часов ставят в холодильник. Кристаллы фильтруют, промывают небольшим количеством воды и сушат.

Получают 19 г лилово-tcepoI.o, плавящегося при 195 — 198 С амида 4-оксо-б-метил-6,7,8,9тетрагидрогомопиримидазол - 3 - карбоновой кислоты. Выход 92%. После перекристаллизации из 12-кратного количества метанола получают 15,0 г почти белого, плавящегося при

198 продукта. В метанольном растворе с соляной кислотой образуют снежно-белую кристаллическую хорошо расгворимую в воде солянокислую соль, т. пл. 235 — 236 С.

Вычислено, %: С 49,35; Н 5,34; N 17,23.

С1оН!зКзОг НС1, 243,703

Найдено, %: С 49,12; Н 5,42; N 17,04.

П.р и м ер 5. Гидрируют 63,2 г (0,3 моля) хлоргидрата 2,6 - диметил-4-оксогомопиримидазола в 350 мл хлороформа в присутствии

2 мл солянокислого спирта и 20 г катализатора — палла|дий на костяном угле при атмосферном,давлении или давлении 1 — 10 атм и комнатной температуре. После поглощения

2 молей водорода, отфильтровывают катализатор и промывают его ЗР,50 мл теплого спирта, фильтрат упаривают досуха. Остается

65 г блед ножелтого, плавящегося при 285—

288 С сырого хлоргидрата 2,6-диметил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидрогомопиримидазола. Вещество перекристаллизовывают из трехкрагного количества 70%-ного водного этанола и получают снежнобелое, хорошо растворимое в воде вещество с т. пл. 289 — 290 С.

Вычислено, %: С 56,00; Н 6,52; N 13,04.

С1оН1 N>O НС1, 214,703.

5 Найдено, %: С 55,88; Н 6,60; N 12,95.

Гидрирование можно проводить и в других растворителях, например в воде, в спиртах, II водных спиртах, а также хлорированных растворителях.

1. Способ получения производных гомопиримидазола или их солей общей формулы:

R, 25 где К вЂ” водород, алкил, алкокспл, или галоид;

К вЂ” водород или галоид;

Кз — водород, алкил, аралкил или арил;

Кз —.водород, оксиметил, карбоксил или замещенный карбоксил;

R4 — водород, оксо-, окси- или алкоксигруппа или галоид, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

45 где RI, R, Кз, R4, R имеют указанные значения, восстана вливают каталитическим гидрированием с последующим выделением целевых

50 соединений в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отли ч а ющи и ся тем, что гидрирование производят в присутствии палладия.