Патент ссср 398041

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАН

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к ПАТEHf У

Зависимый от патента ¹â€”

М. Кл. С 07d 51/46

С 07с1 99/02

Заявлено 26.11.1969 (№ 1307366/23-4)

Приоритет 29.11.1968, № 2980!68, Швейцария

Опубликовано 17.1Х.1973. Бюллетень ¹ 37

Дата опубликования списания 7.II.1974

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.853.3.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Шмидт, Курт Айхенбергер (Швейцария) и Эрнст Швейцер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5,6-ДИ ГИДРО-8Н-ТИ ОП ИРАНО-(4, 3 : 4,5)-ТИ EHG-(2,3-d)ПИРИМИДИНА

1 2

aIk —:шзшнй алк IëåíîâbIII остаток, который отделяет R от атома азота и содержит

2 — 5 атомов углерода; и — 0,1 или 2, 5 или их солей, цис-транс-изомерных смесей, чистых 21ис- пли транс-изомеров, оптических антиподов.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы

R, R,-М- а1Е- R

В з

Оп

11з

8.. I

ОпS

-N ,1R, 15

В, Р, 1 2 112 где R — первичная, вторичная или третичная аминогруппа;

RI — низший алкильный остаток ил I ятом водорода; один из радикалов R2, К 2, R3 и R з представляет сооой арилостаток, а остальпые— незамещенные или замещенные углеводородные остатки или атомы водорода, причем R2 и R ; или R3 и R вместе могут образовывать двухвалептный углеводородный остаток;

R4 и R; — незамещенный или замещенный углеводородный остаток или атом водорода;

al К вЂ” Р

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается основанный на известной реакции взаимодействия простых или сложных эфиров с аминоалкиламином способ получения производных 5,6-дигидро-8Н-тиопирано- (4,3 .4,5) -тиено- (2,3-d) -пиримидина общей формулы где R2, Г2, Рз, R з, R<, R; и и имеют вышеуказа:шые значения;

Y — реакциоппоспособная этсрифицировапная в сложный или простой эфир гидро ксильная группа. аммониевая группа, свободная илп этер: фпцировавпая 3 простой эфир меркаптогруппа плп сульфош.".ã",óïïà, подвергают взаимо-.е:.ст3;по с ампноалкиламипом общей формулы

398041 где alk, R и R, имеют указанные выше значения, и полученное соединение отбирают или, если п=0 или 1, окисляют с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей, иис-транс-изомерных смесей, чистых иис- или транс-изомеров, оптических антиподов известными, приемами.

П р,и м е р 1. К кипящему раствору 12 0 г этилендиамина в 150 м,г абсолютного толуола прибавляют по каплям при перемешивании в течение 1 час раствор 4,6 г иис-4-хлор-6,8бис - (n-хлорфенил)-5,6-дигидро-8Н-тиопирано (4,3 .4,5) -тиено- (2,3-d) -пиримидина в 100 мл абсолютного толуола и нагревают смесь 2 час до кипения. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток доводят до кристаллизации прибавлением воды. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают цис-4- (8-аминоэтиламино) -6,8 - бис(п-хлорфенил) - 5,6-дигидро — 8Н - тиопирано (4,3 .4,5-тиено-(2,3-d)-пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 200 — 202 С.

Растворив это вещество в избытке горячей этанольной соляной кислоты, по7ччают

25 после охлаждения дигидрохлорид, т. пл. 267—

270 С.

Пример 2. 21,5 г горячего иис-4-хлор6,8 - фенил (n- лорфенил) - 5,6 - дигидро-8Нтиопирано- (4,3 .4,5) -тиоено- (2,3-d) -пирамиди на растворяют в 400 мл абсолютного толуола и нагревают с 10,0 г 8- (диметиламино) -этиламипа в течение 3 час при перемешивании до кипения. Затем выпаривают в вакууме досуха и остаток растирают в 50%-ном этаноле. После перекристаллизации,из абсолютного этаHî7а получают ииc-4- (B-,диметиламиноэтила мино) - 6,8- фен ил- (и-хлор фенил) — 5,6-ди гидр о8Н- тиопирано- (4,3 .4,5) -тиено- (2,3-d) -пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 145 — 148 С. 4р

Растворив это основание в вычисленном количестве теплой 1 н. этанольной соляной кислоты и прибавив изопропилэфир до кристаллизации, получают дигидрохлорид, т. пл. 223 — 225 С (с разл.).

Пример 3. 14,9 г теплого транс-4-хлор6,8-фенил - (n-хлорфенил) - 5,6-дигидро-8Н-тиопирано- (4,3 .4,5) - тиено - (2,3-d) - пиримидина растворяют в 500 мл толуола и нагревают до кипения с 6,8 г 8- (диметиламино) -этиламина в течение 3 час при перемешивании. Затем выпаривают в вакууме досуха,и остаток растирают в 50%-ном этаноле. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают транс-4- (O-диметиламиноэтиламино) -6,8-фенил 55 (и-хлорфенил) — 5,6-дигидро-8Н - тиопирано- (4, 3 .4,5) -тиено- (2,3-d) -пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 186 — 188 С, Растворив о снование в вычисленном количестве теплой 1 н. соляной кислоты и 60 прибавив изопропилэфир до криста7лизации, получают дигидрохлорид, т. пл. 238 †2 С (с разл.).

Использованный в качестве исходного продукта транс-, иис-4-хлор-б,8-фенил- (n-хлор 65 фенил) - 5,6-дигидро-8Н-тиопирано - (4,3 .4,5)тиено(2,3-d)-пиримидин можно, например, получить следующим образом.

К раствору 10 г гидроокиси натрия в смеси 150 мл воды и 80 мл этанола прибавляют при перемешивании в течение 20 мин смесь

18 г п-хлорбензальдегида, 10,6 г бепзальдегида и 50 мл абсолютного этанола. Перемешивают 1 час при комнатной температуре, полу ченный осадок фильтруют на нутчфильтре и промывают водой. После перекристаллизации из этанола получают 1-фенил-5-(и-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-он в виде желтых кристаллов, т. пл. 145 — 150 С.

100 г полученного вещества и 100 г безводного ацетата натрия нагревают до кипения в,3 л 90% -ного этанола при перемешивании. Вводя в течение 6 час сероводород и прибавляя далее 2 л воды при охлаждении, получают после перекристаллизации из этанола 2-фенил-б-(n-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидротиопиран-4-он в виде белых кристаллов, т. пл. 122 — 124 С.

30,2 г этого продукта, 11,3 г цианоуксусного сложного эфира, 3,2 г распы,7енной серы и

10 мл морфолипа суспенди руют в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают 6 час B эа не, температура которой 50 С. После выдержки в течение ночи выпаривают,в вакууме досуха и остаток доводят до кристаллизации растиранием с этанолом, После фильтрования на нутчфильтре и перекристаллизации из этанола получают 2-амино-3-кароэтокси-5,7-фенил(п-хлорфенил) -4,5 - дигидро-7Н-тиено- (2,3-d)тиопиран, т. пл. 125 — 130 С.

10 г 2-амино-3-карбэтокси - 5,7-фенил-(пхлорфенил) 4,5-дигидро-7Н-тиено-(2,3-d) -тиопирапа нагревают в течение 6 час на масляной бане (температура бани 185 — 190 С) с

100 мл формамида под азотом. После охлаждения реакционный продукт фильтруют на нутчфильтре и перекристаллизовывают из

100 мл абсолютного этанола. Получают 4-окси-6,8-фенил- (и-хлорфенил) -5,6 — дигидро-8Нтиопчрано- (4 3 : 4,5) - тиено- (2,3-d) - пиримидин, т. пл. 215 — 218 С.

5,5 г полученного соединения нагревают

2 час с 55 мл фосфороксихлорида на масляной бане (температура бани 120 С). Избыточный фосфороксихлорид выпаривают в вакууме, к остатку приоавляют ледяную воду, осадок фильтруют на нутчфильтре, промывают водой и кипятят после высушивания в 50 мл абсо лютного этанола. Полученный продукт растворяют в смеси хлороформ — простой:изопропилэфир и наносят на хроматографическую колонну с 150-кратным количеством силикагеля. Элюируют смесью, состоящей,из 9 ч. простого изопропилового эфира и 1 ч. хлороформа, и следят за разложением с помощью тонкослойной хроматографии.

Путем кипячения соответствующих элюатов с небольшим количеством абсолютного этацола получают транс - 4-хлор-6,8-фенил-, ихлорфенил)-5,6-дигидро - 8Н - тиопирано-(4, 3 : 4,5)-тиено-(2,3-4-пиримидин, т. пл. 154—

398041

50 4 Rz Х 61R Я

11з 3

Лт

2 R2 бО где R

156 С и соответствующий аис — стереоизомер, т. пл. 184 — 196 С, Пример 4. 19 г горячего аис-4-хлор-6,8(и-хлорфенил) -(и-фторфенил) - 5,6 - дигидро8Н-тиопирано (4, 3 : 4,5)-тиено-(2,3-d) — пиримидина растворяют в 400 мл абсолютного толуола и нагревают до кипения при перемеши вапии с 8,3 г р-(диметиламино)-этиламина. За тем выпаривают в вакууме досуxB и остаток растирают в 50% -ном этаноле. Перекристаллизацией полученного таким образом твердого продукта из этанола получают аис-4-(G-д tметиламиноэтиламино) - 6,8 — (и-хлорфенил)(и-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н - тиопирано-(4, 3 : 4,5)-тиено-(2,3-d)-пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 197 — 199 С.

Растворив основание в вычисленном количестве теплой 1 н. этанольной соляной кисло ты и прибавив простой изопропилэфир до кристаллизации, получают дигидрохлорид, т. пл.

245 С (с,разл.).

П р.и м е р 5. 14,9 г горячего транс-44-хлор6,8-(n-хлорфенил) - (и - фторфеннл) -5,6-дигидро-8Н-тиопирано- (4, 3 : 4,5) - тиено- (2,3-d) -пиримидина растворяют в 500 ял абсолютного толуола и нагревают до кипения при перемешивании в течение 3 час с 6,6 г В-,диметиламино) -этиламина. Затем выпаривают в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду. После растирания получившейся смолы с этанолом и перекристаллизации из абсолютного эта.нола получают транс-4- (P-диметлламиноэтиламино) -6,8- (и - хлорфенил) — (n фторфечил)

5,6-дигидро-8Н - тиопирано- (4, 3 : 4,5) -тиено(2,3-0) -пиримидин в виде криста",.ëîâ, т. пл.

186 †1 С.

Растворив основание в вычисленном количестве теплой 1 и. соляной кислоты и прибавив простой изопропилэфир до кристаллиза ции, получают дигидрохлорид, т. пл. 235 С (с разл.) ..

Применяемый в качестве исходного вещества транс-, аис-4-хлор - 6,8-(n-хлорфенил)-(ифторфенил) -5,6-дигидро-8Н-тиопирано- (4, 3 ;

: 4,5) -тиено-2,3-d) -пиримидин можно получить, например, следующим образом.

К раствору 10 г гидроокиси натрия в смеси 150 мл воды и 80 мл этанола в течение

20 мин при перемешивании прибавляют смесь

18 г и-хлорбензальацетона и 12,4 г и-фторбепзальдегида 50 мл этанола. Перемешивают

1 час при комнатной температуре, получившийся осадок отфильтровывают на нутчфильтре и промывают водой. Перекристаллизацией из этанола получают 1-(n-хлорфенил) -5-(пфторфенил) -пента-1,4-диен-3-он в виде желтых кристаллов, т. пл. 163 — 165 С.

100 г полученного соединения и 100 г безводного ацетата натрия нагревают до кипения:в 3 л 90%-ного,этанола при перемешивании, Путем введения в течение 6 час сероводорода и последующего прибавления 3 л воды при охлаждении после перекристаллизации из этанола получают 2- (n-хлорфенил) -6- (и-фтор5

l0

45 фенил)-2,3,5,6-тетрагидротиопиран-4-он, т. пл.

124 †1 С.

43 г этого соединения, 15,2 г сложного цианоуксусного эфира, 4,3 г распыленной серы и

13 л л морфолина суспендируют в 200 л л аб солютного этанола и перемешивают 6 час B ванне (температура ванны 50 С), после чего выдерживают в течение 10 «ас при комнатной температуре. Затем выпаривают в вакууме досуха и маслянистый остаток доводят до затвердевания путем растирания с водой. После перекристаллизацпи из этанола получают 2амино-3-карбэтокси - 5,6-(и — хлорфенил) -(ифторфенил)-4,5-днгидро - 7Н тиено-(2,3-d)тиопиран, т. пл. 168 — 170 С.

10 г полученного продукта нагревают 6 час на масляной бане (температура бани 185—

190 С) с 100 .я,г формампда под азотом. После охлаждения реакционный продукт фильтруют на нутчфильтре и перекрпсталлпзовывают из 100 лл этанола. Таким образом получают

4-окси - 6,8-(и-хлоpфeнил) -(n-фторфенил) -5,6дигидро - 8Н - тнопирано-(4 . 3 : 4,5)-тиено(2,3-d)-пиримидпн, т. пл. 228 — 230 С.

40 г этого вещества нагревают 2 час на масляной бане (температура бани 120 С) с

400 лы фосфороксихлорнда. Затем выпаривают в вакууме избыточный фосфороксихлорид и к остатку прпоавляют ледяную воду. Твердый осадок фильтруют на нутчфильтре, промывают водой и после высушивания растирают с

200 лл этанола. Полученный продукт растворяют в 10-кратном объеме смеси хлороформ— простой изопропилэфир (1: 2) и наносят на хроматографическую колонну со 150-кратным количеством cèëикагеля. Элюируют смесью, состоящей из 4 ч. простого изопропилэфира и 1 ч. хлороформа, и следят за разложением посредством тонкослойной хроматографии. Растиранием соответствующих элюатов получают транс-4-хлор-6,8-(n-хлорфенпл) -(и-фторфенил) -5,6-дпгидро - 8H - тиоппрано -(4, 3 : 4,5) — тиено -(2,3-d)- пиримидин, т. пл. 157 — 160 С и соответствующий кис-стереоизомер, т. пл. 149 — 153 С. !

Предмет изобретения

Способ получения производных 5,6-дигидро8Н-тиопирано- (4, 3 : 4,5) -тиено-(2,3-а) - пиримидина общей формулы — первичная, вторичная,или третичная аминогруппа; — низший алкильный остаток или атом водорода;

398О41

R, г N — — alk — R

"з

8, О

Составнтелh д. Певнева

Тскрст Д. логдапова

Коррек ор О, Тк рин»

Редактор 3. Горбунова

Заказ 751/2453 Изд. М 990 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCI по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раугпская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. с<Патентъ один из радикалов R2, R, Кз и R 3 представляет собой арилостаток, а остальные незамещенные или замещенные углеводородные остатки или атомы водорода, причем Яг и

R 2 или Кз и R 3 вместе могут образовывать двухвалентный углеводородный остаток;

R4 и Кв — незамещенный или замещенный углеводородный остаток:или атом .водорода; а11 — низший алкиленовый остаток;

n — 0,1 или 2, или их солей, иис-транс-изомерных смесей, чистых иис- или транс-изомеров, оптических антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R R ã, Кз, R ç R4, Rs и п имеют указанные выше значения;

Y — реакционноспособная этерифицированная в сложный или простой эфир гидроксильная группа, аммониевая группа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа или сульфонильная группа, подвергают взаимодействию с аминоалкиламином общей формулы где aIk, R и R, имеют указанные выше значения, и полученное соединение отбирают или, если n=0 или 1, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, иис-транс-изомерных смесей, 20 чистых иис- или транс-изомеров, оптических антиподов известными приемами.