Способ получения производных гомопиримидазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и 4!90 33

Союз Соеетскик

Социалистических

Ресоубдии, (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/46 (2Я) Заявлено 29.04.69 (21) 1324703/1493551/

/23-4 (32) Приоритет — (31) (33)—

Опубликовано 05 03.74. Бюллетень № 9

Государственный комитет

Совета Министров СССР (5q) УДК 547.853.07 (088.8) ио делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Месарош, йожеф Кнолл и Петер Сентмиклоши (BHP) Иностранное предприятие

«Завод лекарственных и химических препаратов «Хиноин» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГОМОПИРИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения новых производных гомопиримидазола, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных гомопиримидазола общей формулы 1

1чН., R R где R — водород, алкил, алкоксил или галоид;

R> — водород или галоид;

К вЂ” водород, алкил, аралкил или арил;

Кз — водород, галоид, оксиметил, карбоксигруп па или ее производное;

R4 — водород, оксогруппа, алкоксил, галоид или гидроксил; пунктирные линии обозначают простую или двойную связь.

Способ заключается в том, что производные аминопиридина общей формулы II где R u Ri имеют вышеприведенные значения, 1р подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ГИ в- к„ (!

15 Х

R,,— („

0 где К вЂ” водород, алкил, аралкил или арил;

20 Яз — водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное;

R5 алкоксил, гидроксил, водород или галоид;

Яо — алкоксил, оксогруппа, гидроксил, во25 дород или галоид; пунктирные линии обозначают простую или двойную связь с последующей циклизацией продуктов конденсации в присутствии фосфорной кислоты

30 или пятиокиси фосфора, или их смеси и кис419033

65 лого средства и выделением целевых соединений известными методами, при этом, если необходимо, проводят видоизменения радикалов Rz и R в целевых соединениях в пределах вышеуказанных значений.

На стадии конденсации в качестве кислого конденсирующего агента обычно используют хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, тионилхлорид и/или соляную кислоту.

В качестве соединения формулы III можно использовать малоновую, ацетоуксусную, бензоилуксусную, пропионовую, акриловую кислоты или их производные, Вместо свободной карбоновой кислоты можно применять эфир, галогенид кислоты, ангидрид или амид кислотыы.

Продукт конденсации с предварительным выделением из реакционной смеси или без выделения подвергают циклизации. На стадии циклизации обычно используют кислый агент и фосфорную кислоту. В присутствии одной хлорокиси фосфора циклизация практически не происходит, поэтому в реакции обязательно присутствие по крайней мере минимального количества фосфорной кислоты. Для обеспечения почти количественного выхода на этой стадии обычно на 1 моль реагента необходимо присутствие 2/3 моль фосфорной кислоты, Выгодно работать в присутствии полифосфорной кислоты. Вместо полифосфорной кислоты можно использовать фосфорную кислоту или пятиокись фосфора или смесь последних, При проведении реакции реакционную смесь после циклизации разбавляют низшим спиртом, например метанолом, изопропанолом, бутанолом.

Выгодно использовать этанол. При этом избыток хлорокиси фосфора разлагается. Продукт выделяется из реакционной смеси после стояния или охлаждения. Из технического продукта побочные соединения удаляю гся экстракцией хлороформом или другим растворителем, например ацетоном, бензолом, дихлорметаном, дихлорэтаном, этилацетатом.

Заместители в соединении общей формулы 1 при необходимости можно преобразовывать.

Например, если К4 — оксогруппа, то соединение можно восстановить комплексным металлогидридом, преимущественно боргидридом щелочного металла и литийалюминийгидридом; при этом образуется ОН- или ОА11 -группа. В случае, когда R4 — гидроксил, в молекулу этого соединения можно ввести хлоргруппу, хлорируя соединение фосфороксихлоридом, тионилхлоридом или другим известным хлорирующим агентом. При необходимости хлоргруппу можно удалить гидрированием или преобразовать в алкокси- или феноксигруппу с помощью алкоголятов или фенолятов.

Соединения формулы I, где Кз — радикал эфира карбоновой кислоты, можно омылением перевести в свободную кислоту или ес соль, а путем взаимодействия с аммиаком или алкиламинами — в амид или N-замещенный амид кислоты. Восстанавливая получаемые соединения комплексным металлогидридом, 15

50 преимущественно боргидридом щелочных металлов, получают оксиметилпроизводное, Соединения общей формулы I, реагируя с органическими или неорганическими кислотами, образуют соли или четвертичные соли аммония.

Из солей свободное основание можно выделить и преобразовать в другую соль, Таким образом можно получить соли соляной, серной, фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной, салициловой кислот или четвертичные — алкилбромид, йодид, хлорид, сульфат, нитрат и т. д.

Пример 1. 139,2 г (0,5 моль) диэтилового эфира а,а -пиколиламинометиленмалоновой кислоты (т. пл. 113 — 114 С), 230 r (1,5 моль;

137 мл) хлорокиси фосфора и 35 г полифосфорной кислоты (что в пересчете на Н Р04 — 0,35 моль) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час, после чего при 30 — 40 С медленно (— за 1 час) прибавляют 500 мл абсолютного этанола. Реакционная смесь при этом разогревается. Затем, продолжая перемешивание, смесь охлаждают до комнатной температуры (при температуре уже около 40 — 50 С начинается кристаллизация), после чего оставляют ее стоять в закрытом сосуде в холодильнике до следующего дня. Кристаллы фильтруют, промывают небольшим количеством абсолютного спирта и сушат. Получают 130 г сырого гидрохлорида

3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола в виде бледно-желтых кристаллов. После перекристаллизации из хлороформа при комнатной температуре получают 120 г снежно-белого (возможно бледно-кремового) продукта, т. пл. 223 — 224. Выход 89,5 /о от теории.

В водном растворе с пикриновой кислотой получают кристаллический пикрат в виде желтых кристаллов, т. пл. 170 — 173 С. Продукт хорошо растворим в воде: можно приготовить

25О/о-ный водный раствор; в метаноле, этаноле, хлороформе, бутаноле, в ледяной уксусной кислоте, в диметилформамиде при комнатной температуре растворяется плохо: дает 1 — 2О/Оный раствор; в ацетоне, дихлорметане, дихлорэтане, этилацетоне, бензоле практически не растворим.

Найдено, /о. С 53,65; Н 4,93; N 10,54; Сl

13,34.

С,Н 1М Оз НС1.

Вычислено, /о. С 53,64; Н 4,87; N 10,42; Сl

13,19.

Пример 2. 54,1 г (0,5 моль) 2-амино-6-метилпиридина (т. пл. 41 С; т. кип. 208 †2 С), 108,1 г (0,5 моль) эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (уд. вес при 25 С 1,256; п р

1,4580 — 1,4623; т. ки п. 148 — 150 С/100 м м рт. ст.), 306,7 г (2 моль; 183 мл) хлорокиси фосфора и 35 г полифосфорной кислоты кипятят 3 час с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Получают гидрохлорид 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола.

419033

Пример 3. 268,7 г (1 моль) гидрохлорида

З-карбэтокси-4-оксо-6-мстил гомоппри,:. цдазол а растворяют в 2000 мл воды и подщелачивают

10/о-ным раствором NagCO3 до рН 9. При этом выделяется свободное основание в виде блестящих кристаллов, которые фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 220 г кристаллов бледно-кремового цвета, которые обычно плавятся при 61 — 62 С, но эта температура плавления для них не характерна; при различных опытах получали температуры плавления от 55 до 85 С. Причина этого — неодинаковое содержание воды в основании. Высушенное над Р О основание плавится при 94 — 95 С. 3-Карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазол с такой температурой плавления получают, если первоначальный продукт с т. пл. 61 — 62 С перекристаллизовывают из семикратного количества абсолютного этанола.

Найдено, /о. С 62,06; Н 5,12; Х 12,10.

СюНыNqOa.

Вычислено, /о. .С 62,10; Н 5,17; N 12,06.

Для выделения основания можно использовать водные растворы NaOH, КОН, КаНСОз и т. д.; наиболее выгодно применять Ма СО .

Пример 4. 26,9 г (0,1 моль) гидрохлорида 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола кипятят 5 мин с 19,6 г (0,2 моль;

10,6 мл) концентрированной серной кислоты в

300 мл абсолютного этанола, после чсго смесь охлаждают, выпавший сульфат 3-карбэтокси4-оксо-6-метилгомопиримидазола фильтруют и промывают небольшим количеством абсолютного этанола. Получают 80 г белоснежного продукта, т. пл. 182 — 185 С. После перекристаллизации из тройного количества абсолютного этанола получают 28 г снежно-белых блестящих кристаллов (т. пл. 185—

186 С), которые хорошо растворяются в воде.

Пример 5. К раствору 23,6 г (0,1 моль)

З-карбэтокси-4-оксо-6-метил-6,7,8,9 — тетрагидрогомопиримидазола в 200 мл воды при комнатной температуре и перемешивании прикапывают в течение 1 час 1,9 г (0,05 моль)

NaBH4, растворенного в 10 мл воды. Во время прикапывания температура спонтанно поднимается до 36 С и в реакционной смеси образуются кристаллы. Через 1 час кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 20,5 г белого кристаллического 3-карбокси-4-этокси-6-метил-6,7,8,9 — тетрагидрогомопиримидазола, т. пл. 200 — 201 С, Выход 86 .

После перекристаллизации т. пл. продукга

205 †2 С.

Найдено, /о. .С 60,42; Н 7,61; N 11,94.

С!2Н18Х203.

Вычислено, /о. С 68,50; Н 7,56; М 11,76.

Пример 6, 26,4 r (0,1 моль) диэтилового эфира а-пиридиламинометиленмалоновой кислоты, 46 r (0,3 моль; 28 мл) хлорокиси фосфора и 5 г полифосфорной кислоты кипягят

3 час с обратным холодильником. При псремешивании и — при 30 — 40 С медленно прибавляют 100 мл абсолютного этанола. На другой

65 день кристаллы отфильтровывают, промывают неболшим ко, ичеством эганола и сушат. Получают 25.5 г гидрохлорида 3-карбэтокси-4оксогомопиримидазола в виде бледно-кремовых кристаллов, т.,пл. 205 — 210 С. Выход практически количественный. Полученный неочищенный продукт в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре со 100 мл хлороформа, фильтруют и сушат. Получают

22,5 r солянокислой соли, т, пл. 220 — 221 С.

Продукт хорошо растворим в воде. Основание (выделенное из водного раствора с помощью

Na>CO> и перекристаллизованное из этанола), представляющее собой бледно-кремовое вещество с т. пл. 111 — 112 С, не дает депрессии точки плавления с продуктом, полученным по известному способу, который плавится при

110 †1 С.

П р и мер 7. 108,2 r (1 моль) 2-амино-6-метилпиридина, 130,1 г (1,0 моль) ацетоуксусного эфира, 613,4 г (4,0 моль; 366 мл) хлорокиси фосфора и 70 г полифосфорной кислоты при перемешивании доводят до кипения и кипятят

3 час с обратным холодильником, после чего при 30 — 40 С и перемешивании прибавляют

700 мл абсолютного этанола. На следующий день кристаллы отфильтровывают на холоду, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Получают 140 г бежево-розового гидрохлорида 2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола, который п.р-кристаллизовывают дважды из 70 / -ного этацсла, затем добавляют хлороформ, фильтруют и сушат. Получают 105 г гидрохлорида 2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола бледно-желто-розового цвета, т, пл.

298 — 300 С. При комнатной температуре можно приготовить 6О/о-ный водный раствор этого вещества, а при температуре, близкой к температуре кипения, — 50О/о-ный раствор. В метаноле и этаноле продукт растворяется плохо; в ацетоне, этилацетате, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде практически не р астворяется.

Найдено, /о. С 57,53; Н 5,51; N 13,54; С!

16,80.

СipHip О. НС!.

Вычислено, о/о. С 56,87; Н 5,26; N 13,27; Cl

16,82.

Пример 8. 21,1 г (0,1 моль) гидрохлорида

2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола растворяют при слабом нагревании в 100 мл воды и раствор подщелачивают Ха СОз. Затем при геремешивании дают остыть и в течение нескольких часов закристаллизоваться. Далее отфильтровывают выпавшее кристаллическое основание, промывают его небольшим количеством воды и сушат. Получают 16,0 г белого кристаллического основания 2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола, т. пл. 106 — 107 С, Послс перекристаллизации из четырехкратного количества ацетона продукг образует снежно-белые блестящие кристаллы, т. пл. 108 — 109 С.

Найдено. о/о. С 66,46; Н 6,07; Х 15,80

C,H,„,1,O.

Вычислено, : С 68,96; Н 5,79; N 16,08.

419033

"NH

Предмет изобретения

Составитель Ф. Михайлицын

Техред Т. Миронова Корректор В. Кочкзрева

Редактор 3. Горбунова

Заказ 523/9 Изд. № 584 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Пример 9. 23,6 r (0,1 моль) 3-карбэтокси4-оксо-6- метил - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола растворяют при комнатной температуре в 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Получают желтый раствор, из когорого через 20 — 30 мин при комнатной температуре начинает кристаллизоваться амид кислоты. Затем выдерживают смесь — 24 час при комнатной температуре, после чего ставят на несколько часов в холодильник. Далее кристаллы фильтруют, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 19 r лилово-серого амида 4-оксо-6-метил-6,7,8,9 — тетрагидрогомопиримидазол-3-карбоновой кислоты, т. пл. 196 — 198 С. Выход 92%. После перекристаллизации из 12-кратного количества метанола получают 15,0 г почти белого продукта, т. пл. 198 С. В метанольном растворе с соляной кислотой этот продукт образует снежно-,белую кристаллическую, хорошо растворимую в воде солянокислую соль, т. пл.

235 †2 С.

Найдено, %: С 49,12; Н 5,42; N 17,04.

СгоН1з1 1зОз НС1.

Вычислено, %: С 49,35; Н 5,34; N 17,23.

1. Способ получения производных гомопиримидазола общей формулы 1 где R — водород, алкил, алкоксил или галоид;

R — водород или галоид;

Кз — водород, алкил, аралкил или арил;

R3 — водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное;

R4 — водород, оксогруппа, алкоксил, галоид или гидроксил; пунктирные линии обозначают простую или двойную связь, отличающийся тем, что производное аминопиридина общей формулы II где R и R< имеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

20 где Яз — водород, алкил, аралкил или арил;

R3 — водород, галоид, оксиметил, карбоксигру ппа или ее производное;

Кз — алкоксил, гидроксил, водород или га25 лоид;

Ке — алкоксил, оксогруппа, гидр оксил, водород или галоид; пунктирные линии обозначают простую или двойную связь, 30 с последующей циклизацией продуктов конденсации в присутствии фосфорной кислоты или пятиокиси фосфора, или их смеси и кислого средства и выделением целевых соединений известными методами в свободном виде

35 или в виде, солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислого конденсирующего средства применяют хлорокись фосфора, треххло

40 ристый фосфор, тионилхлорид и/или соляную кислоту.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы III uc45 пользуют малоновую, ацетоуксусную, бензоилуксусную, пропионовую, акриловую кислоты или их производные.

4. Способ по п. 4, отличающийся тем, 50 что циклизацию проводят в присутствии полифосфорной кислоты и хлорокиси фосфора.