Патент ссср 423290

 

423290 ного основания. В качестве последнего может быть использован амид натрия или гидрид натрия, шелочной еталл или щелочной гидр ид.

Очистку ыро:о продукт"-,целесообразно вести гуте . образования соли натрия, или калия, ил., 1-хинина, или l (+)- или d (— )трео1-п-нитрофенил-2-N,N - диметиламинопропан1,3-диола для удаления нежелательных изомеров.

Подробное осуществление способа показано на следующем примере.

П р и м ер 1. Получение 1-метоксикарбонилэтилфосфат-О,О-диметила.

Смесь, состоящую из 124,1 г триметилфосфита и 183,7 г метилового эфира а-бромпропионовой кислоты, нагревают до 115 С в атмосфере азота и выдерживают в этих условиях в течение 48 час. После охлаждения реакционную смесь ректифицируют при пониженном давлении и получают 76,9 r 1-метоксикарбонилэтилфосфонат-О,О-диметила, т. кип.

140 С (18 мм рт. ст.).

Число омыления этого продукта равно

285 мг КОН/г.

Пример 2. Получение а -транс-пиретровой кислоты.

В 40 см тетрагидрофурана вводят 3,84 r амида натрия (титр 92%), смесь охлаждают до — 5"С и по каплям вводят раствор 17,7 г

1-метоксикарбонилэтплфосфонат - О,О - диметила в 40 см тетрагидрофурана. Температуру реакционной смеси доводят до 20 С и перемешивают смесь при этой температуре 3 час, затем вводят 1,92 г амида натрия (титр 92 /о).

Далее реакционную смесь охлаждают до — 5 С, вводят по каплям раствор 6,4 г гемикаронового альдегида (или 3,3-диметил-2-(R)формил-1- (R) -циклопропанкарбоновую кислоту) в 40 см тетрагидрофурана. Температуру реакционной смеси доводят до 20 С и выдерживают смесь при этой температуре в течение

3 час 30 мин и потом концентрируют досуха при пониженном давлении. K остатку прибавляют воду, водный слой несколько раз промывают простым эфиром, соединенные эфирные экстракты промывают водой, смешивают водные слои и подкисляют их до рН 1, прибавляя концентрированный водный раствор соляной кислоты. Кислые водные слои экстрагируют хлористым метиленом, соединенные хлористометиленовые экстракты промывают водой, сушат, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении. а) Очистка целевого продукта с помощью

1-хинина.

Остаток (9,48 г) растворяют в 100 см ацетона с 16О/о воды, к раствору прибавляют

12 r левовращающего основания 1-хинина.

Затем реакционную смесь нагревают на паровой бане до полного растворения, а затем ее медленно охлаждают. Образующиеся кристаллы выделяют фильтрацией под разрежением и получают 9,19 r соли сырого 1-хинина.

Зо

Из маточных растворов получают дополнительное количество соли (2,14 г).

Общее количество выделенной соли кристаллизуют в ацетоне с 16О/О воды и получают

7,5 r соли -хинина-1-(R), 2-(R)-сек.-трансхризантеммонометилового эфира дикарбоновой кислоты, т. пл. 1 69 С, (х) д = — 1 0 1,5 (с 1 /о, метанол).

Из маточных растворов получают дополнительное количество той же соли.

В смесь 60 см этилового эфира и 60 см

2 н. водного раствора соляной кислоты вводят

7,5 г вышеполученной соли хинина, перемешивают, отделяют декантацией эфирный слой, промывают его водой, экстрагируют эфиром промывные воды, соединяют эфирные слои, сушат их и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме и получают 2,61 г d-транс-пиретровой кислоты (или 3,3-диметил-2-(R)-(2 -метоксикарбонил - транс — 1 -пропенил)-1-(R)-циклопропанкарбоновой кислоты) т. кип. 130 С/

0,2 мм рт. ст., (сс) ао = +81 5 (c 1 2О/О, четыреххлористый углерод), Ан ал из: Мол. вес С» Н «04 — — 212,24.

Вычислено, /о. С 62,25; Н 7,60.

Найдено, о/о . .С 62,5; Н 7,8. б) Очистка целевого продукта с помощью гидроокиси натрия.

Остаток (9,48 r) растворяют в 60 смз ацетона. Прибавляют 4,5 см гидроокиси натрия

10 н. Соль натрия кристаллизуется; ее отфильтровывают под разреженным давлением при температуре 0 — 5 С и промывают ацетоном. Получают соль натрия d-транс-пиретровой кислоты, (а), = + 56 +2 (с 1 /о, вода). Продукт растворим в воде, но не растворим в апетоне и в простом эфире.

Способом, описанным в подпункте «а», получают Й-транс-пиретровую кислоту, идентичную той, которая описана выше. в) Очистка целевого продукта с помощью

l(+) - трео-1-п — нитрофенил - 2-N,N-диметиламинопропан-1,3-диола.

Остаток (9,48 r) растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Прибавляют

11,1 г l (+) -трео-1-п-нитрофенил - 2-.N,N-диметиламинопропан-1,3-диола и нагревают смесь с обратным холодильником до полного растворения. Охлаждают до температуры 0 —

5 С; соль кристаллизуется; ее отфильтровывают под разрежением и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают

11,4 г соли l (+)-трео-1-п-нитрофенил-2-N,Nдиметиламинопропан-1,3-диола d-транс-пиретровой кислоты.

Продукт имеет светло-желтый цвет; он плавится при 125 С; (а) =+52 -2 (с 1 /о, этанол). Он растворим в метаноле и ацетоне. мало растворим в воде, простом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты.

Способом, описанным в подпункте «а», получают d-транс-пиретровую кислоту, идентичную той, которая описана выше.

42329О

Составитель Г. Андион

Техред Л. Богданова Корректор Е. Рогайлина

Редактор Л. Жаворонкова

Заказ 523, 8 Изд. № 773 Типаж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственно-о комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

П р и м ер 3. Получение d-транс-пиретровой кислоты.

В 400 мл тетрагидрофурана вводят при перемешивании в атмосфере азота б7,б r гидрида натрия (титр 50%). Полученную суспензию охлаждают до 0 — 5 С. Затем в нее в течение часа вводят при перемешивании раствор

315 г О,О-диэтил-1-метоксикарбонилэтилфосфата в 200 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную массу выдерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение часа прп

0 — 5 С и потом вводят 33,8 г гидрида натрия (титр 50%) с последующим добавлением раствора 100 г гемикаронового альдегида в

400 мл тетрагидрофурана. После окончания введения альдегида смесь перемешивают

2 час при той же температуре. Затем добавляют 500 мл воды, 500 г льда и 130 мл соляной кислоты (22 Ве) .

Декантированный водный слой дважды экстрагируют 100 мл хлористого метилена.

Органическую фазу перегоняют в вакууме в атмосфере азота (отгон растворителя), к остатку добавляют 1 л воды, затем постепенно 200 г бикарбоната натрия, смесь перемешивают в течение часа и экстрагируют водную фазу три раза 100 мл хлористого метилена для уд"". че;.,:я непрореагировавшсго фосфата. Затем и,:е-.очную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют трп раза 200 мл хлористого метилсна.

Хлористометиленовый экстракт промывают водой, сушат, а затем концентрируют досуха при пониженно t давлении.

Полу.ают 143.5 г сырой d-транс-пиретровой

10 кислоты. очистку которой ведут аналогично примеру 1.

Предмет изобретения

1. Способ получения d-транс-пиретровой

15 кислоты. отлича;ощийся тем, что, с целью упрощения процесса, гемикароновый альдегид конденсируют с О,О-диалкил-1-метоксикарбонилэтилфосфатом, в котором в качестве алкила может быть метил, или этил, 20 или пропил, в присутствии сильного основания, например амида натрия или гидрида натрия, в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, с последующим выделением и счпсткои целевого продукта из25 вестнымп приема.; п.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут в инертной атмосфере.