Способ получения производных 2- оксициннал10илциклопентандиона-1,3
О П И 4 А- Й-И--Е-
ИЗОБРЕТЕ Н И Я пп 436485
Союз Советских
Социалистических
Реслублик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента № (22) Заявлено 09.12.71 (21I) 1724386/23-4 (5Ц) М. Кл. С 07с 49/44
С 07с 49/00 (32) Приоритет 15.04.71 (31) 23501 (33) Япония
Государотаеиив» ищвлвт
Совета Министров СССР оо делам изобретений и откритий
Опубликовано 15.07.74. Бюллетень № 26 (53) УДК 547.572.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Масадзи Охио, Мицуо Катаока и Норио Кавабе (Япония) Иностранная фир ма
«Зайдан Ходзии Бисейбуцу Кагаку Кеикию Каи» (Япония) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х
2-ОКСИЦИ ННАМОИЛЦИ КЛОПЕНТАНДИОНА-1,3
0
II с — сН и, 20 о к, с- СН,-С11,- 1, R
R, нс -Q»
Изобретение относится к способу получения производных циклопентандиона-1,3, в частности к производным 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3, которые могут найти применение в медицинской промышленности.
Из литературы известно взаимодействие ароматических альдегидов с кетонами или альдегидами при нагревании в присутствии щелочного агента (реакция Клайзена — Шмидта).
Применение известной реакции конденсации
Клайзена — Шмидта позволяет получить новые производные циклопентандиона-1,3, которые по сравнению с известными соединениями, сходными по химической структуре, обладают низкой токсичностью и высокой биохимической активностью.
Предлагаемый способ получения производных 2-оксициннамоилциклопентандиона - 1,3 общей формулы
0 где R> и К2 имеют одинаковые или различные
Значения и означают атом водорода, галогена, окси, нитро, цианогруппу, трифторметил, низший алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, предпочтительно алкил, содержащий
1 — 3 атома углерода, низшую алкоксигруппу, 5 содержащую 1 — 4 атома углерода, карбамоилрадикал CONH, замещенную аминогруппу NR R", алкоксикарбонильный радикал
COO R или ацилоксигруппу Π— OCR, где R и R" — низшие алкилы, содержащие
10 1 — 4 атома углерода, или R и Я" вместе могут образовывать алкилендиоксигруппу
Π— R " — О, где R " — низший алкилен, содержащий 1 — 3 атома углерода, заключается в том, что 2-ацетилциклопентандион-1,3 форму15 лы подвергают конденсации с бензальдегидом формулы
436485 где R> и Rz — имеют значения, приведенные выше.
Полученный при этом продукт конденсации подвергают восстановлению или гидрировачию известным способом. Целевой продукт выделяют по обычной методике.
При проведении реакции конденсации лучше брать 1 моль 2-ацетилциклопентандиона1,3 на 1 — 10 молей ароматического альдегида. Процесс ведут в присутствии катализатора в среде инертного органического растворителя. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, изопропанол, трет. бутанол, этилацетат, этиленгликоль, бензол, толуол, хлороформ, хлористым мстилен, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид.
В качестве катализатора можно применять органический амин, предпочтительно вторичный амин, например морфолин, пиперидин, пирролидин, в количестве 0,1 — 10 молей на
1 моль 2-ацетилциклопентандиона-1,3.
Конденсацию проводят при 20 — 100 С. Нагревание выше 100 С ведет к осмолению продуктов.
В качестве исходных ароматических альдегидов можно брать незамещенпые или одноили двузамещенные альдегиды. В орто-положении они могут быть замещены галоидом, окси, метил, метокси, ацетилокси, нитрогруппами; в пара-положении — окси, метил, карбамоил, циано и п-диметиламиногруппами; в мета-положении — окси, метил, метоксикарбонил, трифторметильными группами, Продукты конденсации можно получать в виде солей или оснований.
Гидрирование или восстановление полученного продукта конденсации ведут в известных условиях таким образом, чтобы не затронуть ароматического кольца.
По предлагаемому способу промежуточный продукт конденсации подвергают каталитическому гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора гидрирования, например платины, палладия, родия, лучше на носителе, или никеля Ренея в среде органического растворителя. Катализатор гидрирования обычно применяют в количестве 0,01—
10 вес: % по отношению к продукту конденсации.
Катализатор из реакционной смеси отфильтровывают, растворитель отгоняют и выделяют целевой продукт.
Синтезированные соединения подвергают очистке перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле, хроматографией на окиси алюминия. Выход производных 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 количественный.
Пример 1. Двухстадийный способ получения 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3.
1) Получение 2-циннамоилциклопентандиона-1,3 -осуществляют следующим образом.
Раствор 2,19 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 3,56 г бензальдегида и 0,5 мл морфолина в
Зо
55 б0 б5
100 мл бензола кипятя г с обратным холодильником в течение 2 час с удалением образующейся воды по мере ес выделения с помощью водосборника. После реакции бепзол удаляют под вакуумом и остаток растворяют в
100 мл хлористого метилена. Раствор промывают 1 н. раствором соляной кислоты, а затем рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 1,48 г (42%) 2-циннамоилциклопентандиопа-1,3 в виде желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бснзола с петролейным эфиром и получают продукт с т. пл.
114 †1 С.
Найдено, %: С 73,74; Н 5,18.
С)4Н юОз.
Вычислено, %: С 73,67; Н 5,30.
2) Получение 2-цинна моилциклопентандиона-1,3 осугцествляют следующим образом.
Раствор 3,58 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 5,13 г бснзальдегида и 2 мл морфолина в
120 мл этанола кипятят с обрагным холодильником в течение 4,5 час. После реакции этанол отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и раствор промывают 1 н..раствором соляной кислоты, а затем рассолом и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают желтыс кристаллы, Полученные кристаллы промывают холодным бензолом и петролейным эфиром и высушивают.
Получают 4,82 г (83% ) 2-циннамоилцикло.: ентандиона-1,3.
3) Гидрирование 2-циннамоилциклопентандиона-1,3 в одну стадию по реакции конденсации Клайзена-Шмидта осуществляют следующим образом. 1,06 г 2-циннамоилциклопентандиона-1,3 растворяют в 70 мл тетрагидрофурана и гидрирование проводят в присутствии 0,15 г палладия на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
1 моль водорода поглощается раствором в течение 4 час и тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом с образованием бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают
0,87 г (81% ) 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 с т. пл. 96 — 97 С.
Найдено, %: С 72,91; Н 6,01.
С 4Н 40з.
Вычислено, %: С 73,02; Н 6,13.
Пример 2. Двухстадийный способ получения 2-(3-оксигидроциннамоил) циклопентандиона.
1) Получение 2- (3-оксициннамоил) циклопентандиона-1,3 осуществляют следующим образом. Раствор 2,43 г л -оксибензальдегида, 1,40 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 и 1 мл морфолина в 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 час. После реакции растворитель отгоняют под вакуумом и остаток обрабатывают 20 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Выпавший кристаллический
436485 осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой и диэтиловым эфиром. Получают 2,56 г желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и бензола и получают продукт с т. пл. 217 — 219 С, который идентифицируют как 2- (3-оксициннамоил) циклопентандион-1,3.
2) Гидрирование 2- (3-оксициннамоил) циклопентандиона-1.3, полученного на предшествующей стадии, проводят растворением в этаноле в присутствии 5 палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. Получают 2- (3-оксигпдроцпннамоил) пиклопентандион-1,3 с количественным выходом, т, пл. 163 — 165 С.
Примеры 3 — 34.
В этих примерах получают различные производные 2-ципнамоилциклопентандиона-1,3 конденсацией 2-ацетилциклопснтандиона-1,3 (П) с различными производными бензальдегида формулы (III), нсзамещенными или монозамещснными в бензольном кольце таким же образо.-I, как на стадии конденсации по
Клайзепу-Шмидту, описанной в примере 1(1).
Количества 2 - ацетилциклопентандиона - 1,3 формулы (I I), количества производных бензальдегида формулы (П1), значение заместителей R< и Rz в применяемом бензальдегиде, применяемые вторичные амины в качестве катализаторов конденсации и их количества, применяемые растворители и HY количества, а также время реакции приведены в табл. 1.
В табл. 1 приведены так;ке выход производных 2-циннамоилциклопентандиона-1,3, их температуры плавления и данные элементарного анализа.
Пример ы 35 — 60.
В этих примерах различные производные
2-циннамоилциклопентандиона-1,3, получение которых описано в примерах 3 — 34, превращают в соответствующие производные 2-оксициннамоилциклопентандиопа-1,3 формулы 1 гидрированием их таким же образом, как на стадии каталитического гидрирования примера 1 (3). Природа радикалов Р,, и R> у полученных продуктов гидрировапия 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3, их выход, температура плавления и данные элементарного анализа суммарно приведены в табл. 2 со ссылкой на количество и природу катализатора и растворителя, применяемых на стадии каталитического гидрирования. В табл. 2 приведены также данные в процентах по степени ингибирования полученными производными
2-оксициннамоилциклочентандиона-1,3 тирозингидроксилазы с целью обеспечения критериев их биологических свойств, причем степень ингибирования определяют по способу, применяемому для установления ингибирования (в процентах) 2-(2-оксигидроциннамоил) циклопентандиона-1,3.
Пример 61. 3,03 r 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 5,05 r 4-окси-3-метоксибензальдегида в 50 мл диметилсульфоксида при 80 С в течение 13 мин в присутствии
4 мл морфолина. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 80 мл 1 H. раствора соляной кислоты: выпадает кристаллический осадок. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно водой и этанолом, а затем высушивают. Получают 1,3 r продукта конденсации Клайзена-Шмидта, а именно 2-(4-окси-3-метоксициннамоил)циклопентандион-1,3 в виде оранжевых кристаллов
lp с т. пл. 274 — 275 С после перекристаллизации из диоксана.
Найдено, / . С 65,85; Н 5,06.
Cis Вычислено, . С 65,69; Н 5,15. 1у 5,77 мг продукта конденсации растворяют в этаноле и гидрируют в присутствии 5 / палладия па угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении. 50 мл водорода (99 / от теоретического количества) поглощается за 6 час и получают 2-(4-окси-3-метоксигидроциннамоил) циклопентандион-1,3 в виде желтых кристаллов с хорошим выходом (560 мг). После перекристаллизации продукта из диоксана т. пл. 209— 211 С. Найдено, С 65 21 Н 5,84. С Н Оз. Вычислено, / . С 65,20; Н 5,64. Это соединение оказывает примерно 10 /ючд ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл. Пример 62. 3,13 r 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 4,36 r 3,4-дихлорбензальдегида в 140 мл этапола при кипячении с у обратным холодильником в течение 4 час в присутствии 5 мл морфолина. После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной соляной кислоты, Выпавший осадок отфиль4р тровывают и промывают водой, а затем высушивают. Получают 2,48 г (37O/o l 2- (3.4-дихлорциннамоил) циклопентандиопа-1,3 с т. пл. 190 — 191 С после перекристаллизации из диоксана. 4 Найдено, /о. С 56,74; Н 3,44; Cl 23,70, С,4Н pOgClg. Вычислено, / . С 56,59; Н 3,39; С! 23,87. 0,63 r продукта конденсации растворяют в 50 мл диоксана и гидрируют в присутствии 0,07 г палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. 3а 2 час поглощается 42 мл водорода. После удаления катализатора и растворителя получают 0,62 г 2 -(3,4 - дихлоргидроциннамоил)циклопентандиона-1,3 с т. пл. 126 — 127 С. Найдено. / . С 56,59; Н 4.10; Cl 23,55. С 4Н О,С1 . Вычислено, / . .С 56,21; Н 4,04; Сl 23,71. Это соединение дает 45 / -ное ппгибирующее действие па тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл. Пример 63. 3,39 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 4,79 г пиперонала в 60 мл диметилсульфоксида в присутствии 5 мл 65 морфолина при 85 С в течение 45 мин, После 436485 Найдено, о Вычислено, % Формула 3,56 Ri = R2-Н 2,19 114 — 115 С14Н120з С 73,74 Н 5,18 С 73,67 Н 5,30 2,20 I 3,60 R,=.R,-Н П4 — 115 12,4 Я1= Н R2=о-ОН Метанол, 110 188 †1 С14Н1203 С 68,41 Н 4,88 С 68,84 Н 4,95 1,43 Ri Í R =м-ОН 1,93 Этанол, 50 217 †2 с„н„о, С 68,69 Н 5,02 С 68,84 Н 4,95 5,48 5,35 Rll-Н R,=n-0Н 91 250 (разл.) с,,н„о, С 58,82 Н 5,13 С 63,84 )-! 4,95 3,14 4,5 123 †1 С„Н,Оп С 69,48 Н 5,48 С 69,75 Н 5,46 2,84 5,26 R,=H R2=n-CI 163 †1 С„Н»ОЗС! С 63,93 Н 4,24 CI 13,49 С 64,01 Н 4,22 CI 13,5 2,14 4,47 Rl H R2=n-CI 172 — 173 C„Hll03CI С 63,91 Н 4,21 CI 13,38 С 64,01 Н 4,22 С(13,50 3,08 3,31 к,=н Вз=- О-И02 173 †1 с„н»о, С 61,36 Н 4,14 О 6,04 С 61,56 Н 4,06 О 5,13 3,24 219 †2 ClпН1 03 С 70,50 Н 6,35 О 5,06 С 70,83 Н 6,32 О 5,16 2,98 3,46 R1 1Н R2=м-F 130 †1 с„н„ор С 68,30 Н 4,63 F 7,78 С 68,29 Н 4,50 F 7,72 3,42 2,50 К,=Н R2,==и-F 4,5 143 — 144 С Н,ОF С 68,21 Н 4,69 F 7,80 2,50 1,80 R,=Н 141 †1 Cl4Hii03F С 68,37 4,66 ! 4 7,70 3,00 с,;н„о„ 151 †1 С 69,70 Н 5,43 С 69,75 H 5,46 3,09 5,78 Ri iH R2=n-Br С,4Н„О В. 151 †1 С 54,75 H 3,55 В 26,20 С 54,74 Н 3,61 В 26,06 4,21 5,76 R,=Í Вз=и-СН3 3,5 110 — 112 С13Н1403 С 74,56 Н 5,86 С 74,35 Н 5,83 5,30 178 †1 С„Н,„О3 С 66,93 Н 4,94 С 67,12 Н 4,93 41 О с .1 М Е1 I Й cq юч ° Г I 4> Ы Е cS са 1- и ж Заместитель и вес бензальдегида, r 6,23 R,=H R,=nСН,О 5,84 R Н R =п2в (СН3) 2И 3,81 Rl Í Кз=о-СН30 7,19 R,=H R2=n сно†— 0C Вторичный амин и его количество, мл Пирролидин,0,5 Пирролидин, 1 Морфолин, 5 Морфолин, 1 Морфолин, 5 Морфолин, 2 Морфолин, 4 Морфолин, 4 Морфолин, 2 Морфолин, 4 Морфолин, 2 Морфолин, 4 Морфолин, 2 Морфолин, 4 Морфолин, 4 Морфолин, 2 Морфолпн, 4 Растворитель и его коли чество, мл Бензол, 100 Бензол, 100 Этанол, 120 Этанол 120 Этаиоль 120 Этанол, 150 Этанол, 120 Этанол, 100 Этанол, 120 Этанол, 100 Этанол, 100 Этанол, 140 Этанол, 140 Этанол, 160 о Q Cg а Ф 2 ж а со са о а 4 о 4 К) Т. пл. продукта реакции, Ос Табли ца 1 Элементарный анализ С 68,29 Н 4,50 IF 7,12 | С 6329 ! Н 4,50 F 7,72 436485 Продолжение Элементарный анализ!! о Формула Налдено, ", „ено ДМСО, 300 Морфолин, 10 17 мин 15,0 С 68,84 Н 4,95 194 †1 С 63,92 Н 4,95 С, НгзО,, Этанол, 160 Морфолин, 5,5 4,5 3,57 С 69,75 Н 5,46 21 С 69,57 Н 4,95 С1,Н„О, 131 †1 Морфолин, 6 Этанол, 100 4,06 С 70,57 11 5,92 С,,Н, 101 С 70,30 II 5,85 118 †1 Этанол, 200 Морфолин, 7 5,25 C,,H„0зВг 149 †1! ! С,;Н зоз Морфолин, 7 5,05 112 †1 С 75,33 Н 6,71 С 75,28 1! 6,60 С14н„озХ С 61 51,, Н 4,13 N 5,23 Морфо,пин, 10 8,65 215 †2, 25 5,17 Морфолин, 10 20 177 — 179, Сгзн„оз 26 (80 С) 27 32 168 169 5,22 Этанол, 160 Морфолин, 8 С„Н„ОзГ, С 60,93 79 50,0 Морфолин, 60 123 †1 72 5,03 Морфолин, 6 Изопропан. 160 123 †1! 30 4,92 и-Пропанол, 160 Морф олин, 6 123 †1 5,5 49 5,88 Морфолин, 6 Этилацетат 123 †1 21 комп. 188 †1 ДМСО, 200 5,19 Морфолин, 8 33 ДМСО, 200 10,0 21 комп. Морфолин, 8 188 †1 И зопропано,п, 160 20 52 5,00 Морфолин, 8 160 — 161 С„Н„О, С 67,12 H 4,93 С 66,96 H 4,91 о С4 Q и С4 I пгоО 1 1Х "ПМ х Сг Ю v йх > х О CC! i- C: @ Заместитель и вес бензальдегида, г 30,5 R,= Í R2=о-ОН 3,61 R,=Í R =яосн, 5,21 R1 H R2 — — иС,НзО 6,97 R1= H R,=ë-В 6,70 R Ä =н R,=n(СН,1,СН 9,46 R11-- Н R,=-n-N0, 4,99 R Í R,=-= гг-CN 5,66 R — н R2= г-Сг з 60,0 Rl =- H Ra гг сн,о 6,00 Ri Í R3 сно 5,84 Rl lH Кз=-ггсно 6,48 R,=Í R2,=пCHç0 6,99 R,=Н R,=о-0Н 15,0 Rl — — Н Rз,==--о-0Н 6,00 R =-Н Кз-— -ОСНзСО— — О Вторичный амин и его количество мл Растворитель и его количество, мл Этанол, 160 5! ДМСО, 10023 мин (80 C1I ДМСО, 10035мин Треггг. бута- 5 нол, 1400! Т, пл. продукта реакции, ОС С 54,57 Н 3,70 В 1.26, 35 С 71,13 Н 4,00 5,41 С 54,74 Н 3,61 В 26,02 С 61,54 Н 4,06 N 5,13 С 71,14 Н 4,33, Х 5,33 С 60,81 Н 3,74 F 19,24 436485 Таблица 2 3 о ез,. 1-" Элементарный анализ Т. пл. продукта, С О. 41 И ы 41. L ca" се, Х ъ Xl K Найдено, % Вычислено, % P ! Формула R1 — — H R2 H 5% Pd — C л 1Р 11 -/3 С 72,91 Н 6,01 яс а6 97 С 73,02 Н 6,13 60/100 Pt R=Н R Í 96 — 97 Этанол Этанол М Ренея R,=Í ! 13=Н Этанол 96 — 97 5% Pd — С R1= Н R3=о-ОН С14Н 1404 Этанол 57 — 79 .119 — 120 52/100 5% Pd — С R,=H R,=ì-ОН 39 с„н„о, i163 †1 23/100 5% Pd — С R,=-H R,=n-0H С„Н„О4 186 — 188 32/50 5% Pd — С С13Н1е 04 R,=Í R> nСН,О С 69,21 Н 6,2 С 69,35 Н 6,17 93 — 95 29/100 5% Pd — С R,-Н R î-CI Диок сан С14Н1зозС! С 63,82 Н 4,98 СП3, 07 102 †1 С 63,52 Н 4,96 С!13,40 10/100 5% Pd — С 92 С„Н„О,CI С 63,54 Н 4,98 С!13,04 R,=Í R3 — — n-CI 100 †1 С 63,52 Н 4,96 CI13,40 42/100 5% Pd — С 73 — 74 R,=Í Вз=м-F С 67,81 Н 5,37 F 7,72 С 67,73 Н 5,28 F 7,65 с,енп,о,F 36/100 5% Pd — С 107 †1 R,=Í С 67,82 Н 5,38 F 7,73 C14H13O3F С 67,73 Н 5,28 F 7,65 62/200 5% Pd — С 95 R,=Í R3 — — O-F 86 — 87 С 67,85 Н 6,34 F 7,69 С„Н„О F С 67,73 Н 5,28 F 7,65 53/200 5% Pd — С R1 — — Н Rs— = оСН,О 95 — 97 С,H1„O4 С 69,18 Н 6,23 С 69,21 Н 6,20 7,6/200 5% Pd — С R,=Í R,=n-Вг 112 — 113 С 54,45 Н 4,27 Вг25,90 С 54,39 Н 4,24 Вг25,85 50/50 5% Pd — С R,=Í R,=n-СН3 85 — 86 С»Н«О С 73,75 Н 6,60 С 66,66 Н 5,59 44/200 5% Pd — С С,-ен„О 116 — 117 641/200 5% Pd — С К1=Н Кз =лгСН С„Н1304 С 69,20 Н 6,15 6,4/200 102 †1 С 69,21 Н 6,20 5% Pd — С R=Н Ra=nC Н,-О 15,6/200 92 с«н,,о. 85 — 88 С 70,12 Н 6,00 С 70,05 Н 6,61 5% р 1 — С R,=Í R,=-лг-Br 104 †1 С 54,30 Н 4,19 Br25,60 С 54,39 Н 4,24 Вг25,85 50,7/200 Заместитель продукта гидрирования R,=Í R2,==пСНЗООС Катализатор Растворитель Тетрагидрофуран Тетрагидрофуран Этанол (в количестве эквимолярном NaOH) Тетрагидрофуран Тетраг пдрофуран С14НгзозВг С„Н130зВ г С 68,41 Н 5,65 С 68,47 Н 5,80 С 68,43 Н 5,80 С 73,91 Н 6,33 С 66,51 Н 5,52 С 68,28 Н 5,73 С 68,28 Н 5,73 С 68,28 Н 5,73 Степень ингибирования продуктов (la) тиозингидроксилазы, мкг/% 430485 13 Продолжение о О. о 1= о 1 ез о Й о ъ Степень ингибирзвания продуктов (la) тироз и нп1дрок с илазы, мкг/% Элез1ентарный анализ Заместитель продукта гидрирования Т. пл.. продукта, С cL Й ы С5, И Растворитель Катализатор фо и -ла Найдено, ВычисС 74,97 Н 7,40 С 75 15 Н 7,38 83 — 84 С1,Н„Оз 5% Pd — С Тетрагидрофуран R,-Н R,=nСН(СН,), 54 36,8/200 С 67,81 Н 6,06 С 67,54 Н 6,00 85 — 86 С 5% Pd — С 12, 8/200 R,=Í Ra=nC,Н,ООС 55,;Н1вОз С 63,41 Н 6,17 C 68,34 Н 6,37 51 — 53 С1вН,,Оз R,=Н К,=!1СЗН ООС 5% Pd — С 56 4, 6/200 С16Н1зОзИ С 70,63 Н 5,21 5,44 С 70,58 Н 5,13 М 5,49 125 †1 R H К,=n-CiV 77, 4/200 5% Pd — С С,вНз,ОзNCI С 62,08 Н 6,55 iU 4,44 CI 11,47 151 — 152 С 62,03 Н 6,51 М 5,2 CI 11,45 R,=Í R =n(СНз)Р1 НС1 10, 1, 200 58 5% Pd — С С1зН1зОзРз С 60,51 Н 4,54 F 19,33 79 — 80 С 60,40 Н 4,39 F 19,11 R,=Н R2=Ì-Срз 30, 5 200 5% Pd — С С 66,87 ) Н 5,33 С,,H О5 R,=H R2=oСНЗСОО 85 — 87 5% Pd — С 10,0/100 С 66,66 Н 5,99 80 охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 3,23 г 2-(3,4-метилендиоксициннамоил)циклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов с т. пл. 181 — 182 С после перекристаллизации из смеси диоксана и этанола. Найдено, %; С 66,25; Н 4,42. C H„0,. Вычислено, %. С 66,17; Н 4,44. 1,95 г продукта конденсации растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,20 г 5 палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении; поглощается 170 мл водорода за 5 час. После удаления катализатора и растворителя получают 1,89 г 2-(3,4-метилендиоксигидроциннамоил)циклопентандиона-1,3 в виде светло-коричневых кристаллов, после перекристаллизации их из смеси этанола и н-гексана т. пл. 93 — 94 С. Найдено, %: С 65,61; Н 5,22. С15Н1405. Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15. Это соединение дает 22,5%-ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл. Пример 64. 3,83 r 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 5,0 г 3-окси-4-метоксибензальдегида в 120 мл этанола в присутствии 5 мл морфолина при кипячении с ооратным холодильником в течение 5 час. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды, содержащей 8 мл концентрированной соляной кислоты. Вьшавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают во5 дой и затем этанолом 11 высушивают. Получают 5,46 г 2- (3-окси-4-метоксициннамоил) циклопептандиона-1,3 в виде желтых кристаллов с т, пл. 210 †2 С после перекристаллизации из смеси этанола и диоксана. 10 Найдено, %: С 65,60; Н 5,26. С15Н1405. Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15. 3,79 г продукта конденсации растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и гидрируют в при15 сутствии 0,30 r палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении, при этом поглощается 316 мл водорода за 3,5 час. После удаления катализатора и растворителя получают 3,80 г 2- (3-окси-4-метоксигидроциннамоил) циклопентандиона - 1,3 в виде желтых кристаллов; после перекристаллизации из смеси этанола и н-гексана т. л. 152 †1 С. Найдено, %: С 65,05; Н 5,87. 25 С15Н1605. Вычислено, %: С 65,21; Н 5,84. Это соединение дает 29,5%-ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл. Пример 65. 4,26 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 4,94 г 2-окси-3-метоксибензальдегидом в 100. мл диметилсульфоксида в присутствии б мл морфолина при 85 С в течение 40 мин. После охлаждения реакциl5 онную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 12 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, а затем .высушивают. Получают 4,40 г (49% ) 2 - (2-окси - 3 - метоксицинна моил) циклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов; после г ерекристаллизации из смеси диоксана и этанола т. пл. 198 †2 С. Найдено, %: С 65,58; Н 5,26. С15Н1405. Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15. 1,65 г продукта конденсации растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,20 г 5% палладия на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении; при этом поглощается 120 мл водорода за 2 час. После удаления катализатора и растворителя получают 1,55 г 2-(2-окси-3-метоксигидроциннамоил) циклопентандиона-1,3 в виде светло-желтых кристаллов; после перекристаллизации из смеси бензола и н-гексана т. пл. 108 — 109 С. Найдено, %: С 65,20; Н 5,89. С15Н1605. Вычислено, %: С 65,21; Н 5,58. Это соединение дает 5%-ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл. Пример 66. 3,98 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 3,57 r 3,4-диоксибензальдегида в 50 мл диметилсульфоксида в присутствии 5 мл морфолина при температуре 80 С в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды, содержащей 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученные красноватые кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем этанолом, высушивают и получают 3,98 r 2- (3,4диоксициннамоил) циклопентандиона-1,3; после перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 275 — 277 С и плавится с разложением. Найдено, : С 64,34; Н 4,68. С14Н1205. Вычислено, %: С 64,61; Н 4,65. 0,82 г продукта конденсации растворяют в 10 мл воды, содержащей 9,45 мл 1 н. раствора едкого натра и гидрируют в присутствии 0,08 г палладия на угле при атмосферном давлении до поглощения 77 мл водорода в течение 1,5 часа. После удаления катализатора и нейтрализации 6 мл 2 н. раствора соляной кислоты получают 0,60 г (7%) 2-(3,4-диоксигидроциннамоил) циклопентандиона-1,3 в ви436488 де желтых кристаллов; после перекристаллизации из метанола т. пл. 210 †2 С. Найдено, %: С 64,21; Н 5,27. С14Н1405. 5 Вычислено, %: С 64,11; Н 5,38. Предмет изобретения Способ получения производных 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 общей формулы 0 и с-сн,-сн, R2 15 где R1 и R2 — имеют одинаковые или различные значения и означают атом водорода, 20 галогена, окси, нитро, цианогруппу, трифторметил, низший алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, предпочтительно алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода, низшую алкоксигруппу, содержащую 1 — 4 атома углерода, карбамоил25 радикал CONH2, замещенную аминогруппу NR Я", алкоксикарбонил COOR или ацилоксигруппу 0 — OCR, где R и R" — низшие алкилы, содержащие 1 — 4 атома углерода, или R и R" вместе образуют алкилендиокси30 группу 0 — R" — О, где R " — низший алкилен, содержащий 1 — 3 атома углерода, о т л ич а ю шийся тем, что 2-ацетилциклопентандион-1,3 формулы 40 подвергают конденсации с бензальдегидом формулы 50 где R1 и R2 имеют указанные значения, полученный при этом продукт обрабатывают восстановительным агентом и выделяют целевой продукт известными приемами. Составитель М. Меркулова Редактор Л. Емельянова Техред Г. Васильева Корректор Н. Стельмах Заказ 3725/2 Изд. № 1982 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минисгров СССР по делам пзобре ений и открытий Москва, 5К-35, Рауп1ская наб., д:.4/5 Типография, пр. Сапунова, 2
