Способ получения производных пиколиновойкислоты

 

О П И С А Н И Е ()и 436492

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сока Советских

Социалистических

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.04.72 (21) 1773636/23-4 (51) М. Кл. С 07d 31/36 (32) Приоритет 16.04.71; 29.11.71 (31 ) 23892;

95282 (33) Япония

Опубликовано 15.07.74. Бюллетень Ме 26

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.07 (088.8) Дата опубликования описания 4.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хироеси Хидака, Икуо Мацумото и Дзуньи Есизава (Япония) Иностранная фирма

«Банью Фармасьютикал Ко. Лтд» и иностранец

Хироеси Хидака (Япония) (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИКОЛИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

1 2

СH.2;ËÕP Ê2

1100С

Изобретение относится к способу получения новых производных пиколиновой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Используя известные в органической химии реакции, например, реакцию присоединения 5 изоцианатов к соединениям с подвижным атомом водорода, авторы изобретения получили ряд новых соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производ- 10 ных пиколиновой кислоты общей формулы где R — низшая алкильная группа; R — водород или низшая алкильная группа; R и R могут образовывать с атомом азота гетероцикли- 20 ческое кольцо; Y — атом серы или кислорода, заключается в том, что окси- или галоидметилпиколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизацианатом или с солью металла или солью амина дитиокарб- 25 аминовой кислоты. Целевой продукт выделяют, а в случае применения эфира гидролизуют известным способом.

Реакцию присоединения алкилизоцианата и

5-оксиметилпиколиновой кислоты .лучше вести 30 в гомогенной системе в инертном органическом растворителе, в качестве которого лучше применять пиридин.

По окончании реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси, остаток растворяют в водном щелочном растворе и экстрагируют хлороформом для удаления побочных продуктов. Затем водную фазу нейтрализуют для осаждения соединения.

В случае применения эфира процесс лучше проводить в среде инертного растворителя.

Гидролиз полученного эфира обычно проводят водным или водно-спиртовым раствором щелочи и нейтрализуют кислотой для предотвращения гидролиза эфирной группы при карба миновом эфире.

Используемую в качестве исходного продукта соль тиокарбаминовой кислоты можно получить по реакции сероуглерода с 2-х молярным эквивалентом амина, где 1 молярный эквивалент амина можно заменить другим основным соединением, например едкой щелочью или триэтиламином. Если применяют 1 молярный эквивалент едкого натрия, то получают натриевую соль дитиокарбаминовой кислоты

R R NC(: S)SNa.

Можно также применять серебряные, цинко вые, марганцевые или свинцовые соли дитиокарбаминовой кислоты, замещенные на другие

436492

20

60

65 ионы мсгаллов, например, серебра, цинка,марганца или л;инна в качестве S-алкилирующсго реагента. Лучше применять инертный нейтральный растворитель, который растворяет галоидэфир во время реакции S-алкилирования галоидэфира солью дитиокарбамовой кислоты.

В качестве растворителя лучше применягь водный или высушенный ацетон или низший спирт.

При мер 1. 2,0 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты растворяют в 40 мл безводного пиридина и добавляют 1,5 мл метилизоцианата.

Оставляют на ночь при комнатной температуре, затем нагревают при 80 С в течение 1 часа. Пиридин отгоняют, остаток растворяюг в

0,1 н. водном растворе едкого натра и побочные продукты удаляют экстракцией хлороформом. Водную фазу нейтрализуют 2 н. НС1 до рН 4,0, а затем ее сушат при пониженном давлении.

Остаток экстрагируют хлороформом при нагревании, экстракт сушат и кристаллизуют из

90 /о-ного спирта. В результате получают производное пиколиновой кислоты формулы

H 0CHHCH>

ll

0 ноос х в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл. 157 — 158 С.

Найдено, /о. С 51,43; Н 4,84; N 13,18.

С9НioNz04

Вычислено, o : С 51,42; Н 4,80; N 13,33.

Исходную 5-оксиметилпиколиновую кислоту получают следующим способом.

2,8 г 2,5-диоксиметилпиридина и 1,1 r двуокиси селена суспендируют в 20 мл диоксана, смесь нагревают до 80 С и перемешивают в течение 2,5 час. Выпавший из реакционной смеси металлический селен отфильтровывают и промывают водой. Промывки смешивают с фильтратом и смесь сушат при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды, добавляют 3 мл 30 /О-ной перекиси водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем смеси дают стоять в течение ночи. Оставшуюся перекись водорода разлагают с помощью платинового катализатора, реакционную смесь выпаривают и высаживают 2,6 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты в виде бесцветных капиллярных иглоподобных кристаллов с т. пл, 216 С (разл.). Выход 84 /о.

Найдено, /o. С 54,76; Н 4,60; N 8,92.

С7Н7ИОз.

Вычислено, /о. С 54,90; Н 4,61; iN 9,15.

Пример 2. 7,4 г гидрохлорида метилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты (кристаллы с т, пл. 146 С) растворяют в 8 мл воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом и после отгонки получают 6,5 г метилового эфира 5-оксиме15

ЗО

4 тилпиколиновой кислоты в виде масла. Продукт растворяют в 50 мл хлороформа и к раствору добавляют 3 мл метилизоцианата и

10 мл пиридина. Смесь нагревают при 35 С в течение 3 час, затем при 60 С в течение 2 час.

Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и перекристаллизовывают из воды.

Получают 8,1 г производного эфира пиколя овой кислоты формулы

СН оеынСН, l

Н СООС N в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 131 — 132 С. Выход 98О/о.

Найдено, /о. С 53,52; Н 5,41; N 12,51.

СtoH>aNz04.

Вычислено, /о. С 53,53; Н 5,39; N 12,50.

7,0 r этого производного пиколинового эфира суспендируют в 75 мл (1,2 эквивалента)

0 5 í NaOH и при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 — 10 мин достигают почти полного растворения.

Соединение гидролизуют в течение 30 мин, затем в реакционную смесь добавляют 18,7 мл

2 н. НС1 для ее нейтрализации, затем ее сушат при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью метанол: этилацетат (1: 1) при нагревании. Экстракт выпаривают и остагок перекристаллизовывают из 90 /о-ного этанола.

В результате получают 6,8 г производного пиколиновой кислоты формулы

CH20CN НСНЪ

Н00С 8 в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 157 — 158 С. Выход 95 /о, Найдено, о/о. С 51,43; Н 4,84; N 13,18.

Со io Nz04.

Вычислено, /о. С 51,42; Н 4,80; iN 13,33.

Сравнительный пример.

2,5 r карбаматного производного (т. пл.

80 С), полученного по реакции метилового эфира 6-оксиметилпиколиновой кислоты с метилизоцианатом, суспендируют в 27 мл (1,2 эквивалента) 0,5 í. NaOH и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 6,7 мл 2 н.

НС1 и сушат в вакууме. .Соединение экстрагируют смесью метанол:

: этилацетат (1: 1) при нагревании, затем перекристаллизовывают из этилацетата.

В результате получают 2,3 г производного пиколиновой кислоты формулы г г.

НООС К СН 0СЯНВ

5 где R — СН, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 132,5 — 134 С. Выход

98 / .

При смешении полученного соединения со стандартным соединением, которое было отдельно получено, и плавлением смеси, не наблюдалось депрессии температуры плавления;

ИК-спектр поглощения полученного соединения был таким же, как и у стандартного соединения.

По этому способу метилизоцианат заменяют этилизоцианатом или пропилизоцианатом. В результате получают соединения указанной формулы, где R — CgHs, с т. пл; 145 С, и где

R — СН (СН ) g, с т. пл. 128 С. ,Пример 3. Получение этилового эфира 5хлорметилпиколиновой кислоты.

1 г этилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты смешивают с 5 мл тионилхлорида и нагревают в течение 1 часа. Затем тионилхлорид отгоняют и добавляют воду, расгвор нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют хлороформом, экстракты хлороформа отгоняют и получают 1,0 r этилового эфира 5-хлорметилпропионовой кислоты, выход 91 / . Т. кип. соединения 117 С/1 мм рт. ст, Солянокислая соль полученного соединения, перекристаллизованная из смеси метанол— этиловый эфир, представляет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т. пл. 149—

150 С.

Найдено, / . С 45,54; Н 4,61; N 5,93; Cl

30,15, CeH

Вычислено, / . С 45,79; Н 4,70; N 5,93; Cl

30,03.

Получение дитиокарбаматного производного пиколиновой кислоты.

1,2 г натрий N,N-диметилдитиокарбамата растворяют в 10 мл водного . ацетона (вода:

2: 10 по объему) и охлаждают до 0 — 5 С. 1,5 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют в 5 мл ацетона и по каплям добавляют к указанному раствору. Смесь перемешивают при 0 — 5 С в течение 40 мин, реакционную смесь разбавляют водой.

Осаждают гидрат промежуточного соединения формулы . Н С11 (1 3)

П

С2Н500С N

436492

1,4 r указанного промежуточного продукта суспендируют в 24 мл 0,25 н. NaOH и перемешивают при комнатной температуре в течение

2 час. Соединение гидролизуют и растворяют.

Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой. Осадок перекристаллизовывают из водного этанола и получают дитиокарбамат.

Т. пл. 136 — 138 С, выход 1,1 г (92 /ю).

Найдено, / . .С 46,98; H 4,70; N 10,92; S

10 24,82

С1юН igNgOgSg.

Вычислено, / . С 46,88; Н 4,72; N 10,93;

$24,98.

CH SI- Ì

II

С Н ООС N

1,6 r этого промежуточного соединения растворяют в 12 мл этанола. Добавляют 12 мл 0,5н.

NaOH и ведут реакцию при комнатной температуре и перемешивании в течение 2 час.

Реакционную смесь нейтрализуют соляной

40 кислотой и разбавляют водой. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона и получают дитиокарбаматное производное формулы

СН,ЯС

/ 1

II

НООС N

50 с т, пл.: 142 С, выход 1,25 г (84,5 / ).

Найдено, / . С 52,21; Н 5,58; N 9,44; $21,58.

С1зН нХгОр$а.

Вычислено, / . .С 52,70; Н 5,44; N 9,46;

55 $21,60.

15 П р и м ер 4. 1,0 г натрий N,N-пентамегилендитиокарбамата растворяют в 10 мл водного ацетона (вода: ацетон 2: 10 по объему) и охлаждают до 0 — 5 С. 1,0 r этилового эфира

5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют

20 в ацетоне и по каплям добавляют к этому раствору. Смесь перемешивают при 0 — 5 С в течение 40 мин, затем разбавляют и соединение экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат и хлороформ отгоняют, получают 1,6 г бес25 цветного маслянистого промежуточного соединения формулы

Соединение перекристаллизовывают из безводного этанола, т. пл. 52 — 53 С. Выход 1,8 г (80/.).

Полученное безводное соединение после сушки в вакууме имеет вид масла.

Найдено, / . .С 48,27; Н 5,57; N 9,38; S 21,16.

СдН1 Х ОрБр НрО.

Вычислено, / . С 47,58; Н 6,00; N 9,27;

S 21,17.

Пример 5. 1,1 г натрий N-изопропилдитиокарбамат растворяют в 10 мл водного ацетона (вода: ацетон 2: 10 по объему) и охлаждают

60 до 0 — 5 С. 1,1 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют в 4 мл ацетона и по каплям добавляют к первому раствору. Смесь перемешивают при 0 — 5 С в течение 40 мин, затем разбавляют водой. Оса65 док перекристаллизовывают из метанола и по436492

C Hg SC NHCH (СН ) с

11

C-Н,00(СНгУСХВ H

I Y

НООС N

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Емельянова Техред Г. Васильева Корректор А. Васильева

Заказ 747/8 Изд. Мю 1826 Тираж 606 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-36, Раушская наб., д. 4/6

Типография, пр. Сапунова, Я лучают 1,5 г промежуточного соединения формулы. с т. пл. 131 — 133 С, выход 1,5 г (96%).

Найдено, %. С 52,08; Н 6,07; N 9,38; S 21,58.

С1зН1зХзОзБзВычислено, %. С 52,34; Н 6,08; N 9,39; $

21,46.

0,3 г промежуточного соединения суспендируют в 3 мл 25%-ной серной кислоты и нагревают при температуре обратной перегонки в течение 2 час. Затем, реакционную смесь нейтрализуют до рН 3,5 с помощью водного раствора карбоната натрия. Осадок перекристаллизовывают из этанола и получают дитиокарбаматное производное с т. пл. 174 — 176 С, выход 0,26 г (95 /o).

Найдено, %. С 49,16; Н 5,25; N 10,18;

S 23,54.

С„Н1,Х,ОзЯ,.

Вычислено, %. С 48,89; Н 5,22; N 10,37;

S 23,68.

Предмет изобретения

1, Способ получения производных пиколиновой кислоты общей формулы

10 где R — низшая алкильная группа; Ка — водород или низшая алкильная группа; R и R могут образовывать с атомом азота гетероциклическое кольцо; Y — атом серы или кислоро15 да, отличающийся тем, что (окси- или галоидметил) пиколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизоцианатом или с солью металла или солью амина дитиокарбаминовой кислоты, с после20 дующим выделением целевого продукта или в случае применения эфира гидролизом его известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае применения эфира процесс про25 водят в среде инертного растворителя.

Приоритет по признакам:

16.04.71 при R — низший алкил; R — водород; Y — кислород.

29.11.71 при К вЂ” низший алкил, Р и R обЗО разуют гетероциклическое кольцо с атомом азота; Y — сера.