Способ получения дигоксина

 

О П И С А Н И Е й1> 464314

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.01.73 (21) 1870281/31-16 (51) М. Кл. А 611 27/14 с присоединением заявки М

Государственный комитет (23) Приоритет, Совета Министров СССР ло девам изобретений и открытий (63) УДК 615.45:615..711(088.8) Опубликовано 25 03 75 Бюллетень Хо 11

Дата опубликования описания 28.08.75 (72) Авторы изобретения

И. Ф. Макаревич, О. И. Клименко, Д. Г. Колесников и С. Г. Кисличенко (71) Заявитель Харьковский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГОКСИНА

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению лекарственных препаратов.

Известен способ получения дигоксина из листьев на перстянки шерстистой, при котором концентрат дезацетилированного гликозида растворяют в хлороформе и метаноле. Раствор упаривают и выдерживают до кристаллизации. Выход дигоксина 18%.

С целью повышения чистоты и выхода целевого продукта остаток после упарки очищенного:водой экстракта растворяют в формамиде, раствор обрабатывают смесью хлороформбензол, и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.

Способ осуществляют следующим образом.

10 кг измельченных листьев наперстянки шерстистой увлажняют 16 л воды и выдерживают в термостате 25 час при 37 — 40 С. Затем сырье переносят в реактор с мешалкой, прибавляют 50 л смеси хлористого метилена-этанола (9: 1), перемешивают в течение 4 час и экстракт отфильтровывают на нутч-фильтре.

Отфильтрованное сырье аналогичным образом экстрагируют еще 2 раза. Объединенный экстракт промывают 1 л дистиллированной воды и упаривают. Кубовый остаток (экстракт) растворяют в 1 л формамида. К раствору прибавляют 5 л смеси хлороформ-бензол (2: 3), перемешивают 25 мин и дают отстояться 20 мин, затем отделяют хлороформно-бензольный слой, Такую обработку проводят пять раз.

5 Из очищенного формамидного раствора дигоксин извлекают хлороформом (7 раз по

4 л), перемешивание и отстаивание 20 мин.

Хлороформный раствор промывают от остатков формамида три раза водой по 0,5 л. Про10 мывные воды .для,извлечения из них частично перешедшего дигоксина обрабатывают смесью хлороформ-изопропанол (4: 1,2). Спирто-хлороформный экстракт присоединяют к основному хлороформному раствору и упаривают. Ос15 таток растворяют в 6 л смеси хлороформ-изопропанол (3: 1), прибавляют 0,8 л раствора карбоната натрия, перемешивают в течение

5 мин и после 5 мин отстаивания отделяют содовый слой. Спирто-хлороформный раствор

20 промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и упаривают.

Кубовый остаток растворяют в 200 мл ацетона, прибавляют 300 мл бензола и сгущают

25 при нагревании на кипящей водяной бане до объема 70 мл, при этом дигоксин выпадает в осадок в виде густой массы. Такую очистку из бензо IB повторяют еще 2 раза. Аморфный дигоксин растворяют в 80 мл ацетона, сгущают

30 раствор на горячей водяной бане до объема

464314

Предмет изобретения

Составитель С. Малютина

Техред 3. Тараиеико

Корректоры: В. Петрова и О, Даиишева

Редактор Д, Пинчук

Заказ !995/8 Изд, Мз 581 Тираж 559 Подписное

ЦНИИГ1И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

20 мл и оставляют раствор при 20 С в течение 20 мин.

Выпавшие кристаллы дигоксина отфильтровывают, промывают 15 мл ацетона и высушивают. Полученный технический дигокси (5,2 г) растворяют в 70 мл смеси хлороформэтанол (85:15) и очищают, пропустив через слой 52 г окиси алюминия. Адсорбат промывают 0,8 л чистого растворителя, а фильтрат сгущают под вакуумом до объема 30 мл, прибавляют 50 мл горячего этанола и снова сгущают до объема 20 мл, Кристаллы дигоксина отделяют, промывают 20 мл этанола и высушивают, получив 4,1 r чистого дигоксина. Маточники и бензольные растворы, оставшиеся после получения аморфного дигоксина, объединяют, упаривают, и полученный остаток хроматографируют на колонке в системе растворителей ацетон-бензол (1: 3), этиленгликоль. В качестве носителя стационарной фазы применяют окись алюминия.

Носитель пропитывают этиленгликолем, смешивают с ацетон-бензолом (1: 3), насыщенным этиленгликолем, и переносят в колонку.

Дигоксин из маточников растворяют при нагревании в 150 мл смеси ацетон-бензол (1: 3), насыщенной этиленгликолем, и наносят,на колонку, Элюирование проводят той же сис5 темой растворителей. Фракции, содержащие дигоксин, объединяют, упаривают и кристаллизуют целевой продукт .из этанола. Дополнительно получают 3,4 г чистого дигоксина. Общий выход готового препарата из 10 кг сырья

IO составляет 7,5 г.

Способ получения дигоксина путем экстрак15 ции листьев наперстянки шерстистой органическим растворителем, упаривания, очистки и кристаллизации, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты и выхода целевого продукта, остаток после упарки очищен20 ного водой экстракта растворяют в формамиде, раствор обрабатывают смесью хлороформбензол, и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.