Способ получения производных бензодиазепина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ,К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик ("(496733 (1) дополнительный к патенту(22) Заявлено 24,10;69(21) 1371576/23-4 (51) M. Кл. С07d

53/06 (23) Приоритет; (32), 24.10.68, 1 7,04.69 (31) 77504/68 (>3) Япония

: 2 9908/69: (43) Опубликовано25.12.75 Бюллетень № 47

Государственный комитет

Совета Иинистров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания 12.05.76

Иностранцы

Ридзи Тачикава, Хирому Такаги, Тецуо

Мицуноби Фукунага и Иоичи, в (72) Авторы изобретения

Миуадера, Тосикару Камиока, Кавано (Лпони

Иностранная фирма

"Санкио Ко ЛТД (Япония) г (71) Заявитель! (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

N р, 5 у ЗСН вЂ” К

С .,М A

У вЂ” атом кислорода или серы. та

О

С

- s н

Изобретение относится к новому способу получения производных бензодиазепина формулы R О

Р, и 1 !

gII в которой Я вЂ” Я, одинаковые или раз-.

35, личные, — атом водорода, низший алкил, ; низшая алкоксигруппа, галоид, оксигруппа, нитро- или цианогруппа, ацил, трифторме тил, аминогруппа, ациламиногруппа, л -моно-(низший алкил) а, -аминогруппа, 1 1 -ди-(низший алкил)( ((маминогруппа, ацилоксигруппа, карбоксил, ааI оксикарбонил, карбамоил, Й -мон -(ниэший алкил)-карбамоил, N -ди-низший ал.кил)-карбамоил, низшая алкилтиогру ппа, 25.низшая алкилсульфинильная группа или ни шая алкилсульфонильная группа; ф

Я - атом водорода, низший алкил, цик лоалкил, аралкил, арил или фенацил;

R — атом водорода или низший алкнп, 5

А — прямой или разветвленный алкнлон;

Зти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Известен способ получения производных, бензодиазепина формулы 1, заключаюшийсл . и том, что соединения обшей формулы

496733

Реакцию целесообразно вести в присутствии нейтрализующего кислоту средства и инертного органического растворителя, и качестве которого может быть использован любой органический растворитель, не влияющий а реакцию. К ним относятся арома тические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол; цикпические эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран; эфиры органических кислот,как этилацетат,амилацетат или бутилаце-, тат; галоидированные углеводороды,как хлороHN -А-УН, NHRy (О) l5

С NH (— А

{Ца), ноос-сн-q, В формуле Щ группа О, т. е. кислотный радикал реакцнонноспособного эфира представляет кислотный радикал таких эфиров, как эфиры галоидводорбдных кислот, эфиры

4 . 69 супьфокислот и фосфорной кислоты; предста- вителями подобных кислотных радикалов яв- ляются, например, хлор, бром, йод, В -

-толуолсульфонялокси, метансульфонилокси,,дифенилфосфорильньтй радикал. В качестве реакционноспособньтх производных карбоно- .1 вой кислоты формулы В могут быть ис- пользованы галоидангидриды и ангидриды кислот, а также другие производные карбоновой кислоты. 60 где R - R имеют указанные значения;

g — кислотный остаток, подвергают взаимодействию с производ- ным первичного амина формулы s где А и У имеют укаэанные значения, при нагревании.

Выход целевых продуктов 20-707. !О

" Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов.

Для этого соединения формул в которых Й вЂ” R,, А и У имеют ука-! занные значения,, пни смеси этих соединений подвергают взаимодействтпо с реакционноспоообным lmpo- кзводным карбоновой кислоты формулы в которой Я имеет указанное значе-

l88KQ — кислотный радикал реакционноспособ-

IRAQ эфира. В

I форм, дихлорэтан или четыреххлористый углерод, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид и т. и.

Реакцию целесообразно вести в присутствии связывающего кислоту средства (нейтрализующего средства), каковыми могут быть органические и неорганические основания; из органических оснований можно употреблять, например алифатические, ароматические или гетероциклические третичные амины, например триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, диметиланилин, N -метилмор- фолин, N -метилпнперидин, Я, IlI -диме тилпиперазнн, пиридин, николин или хинолин и т. д.; из неорганических оснований могут быть использованы, например, основания щелочных металлов, например гидроокиси ., щелочных металлов, как едкие натр, литий или кали; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, напрймер карбонат натрия, калия, бикарбоиат натрия или калия, соли щелочных металлов и слабых карбоновых кислот, ацетаты натрия и калия и т. и.

При осуществлении способа в раствор соединения формулы Ц или 1 а или их солей в органическом растворителе вносят

l нейтрализующее средство (кислоту) и при желании катализатор, например йодистый натрий. В образующуюся смесь медленно при перемешивании прикапывают в более чем эквимолярном количестве реакционноспособное производное карбоновой кислоты, предпочтительно растворимое во взятом растворителе. Реакционную смесь в процес се риливания с целью исключения побочных реакций желательно поддерживать при температуре ниже комнатной. Реакция обычно заканчивается быстро. По окончании приливания реакционную смесь можно выдерживать при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя вплоть до завершения реакции.

По окончании реакции целевой продукт можно выделить из реакционной смеси обычными способами, например добавлением воды в реакционную смесь, экстрагированием бензолом, толуолом или эфиром, сушкой экстракта и последующим удалением

49 6 7;3;3 растворителя, после чего неочищенный продукт можно подвергнуть очистке обычными способами, например перекристаллизацией или хроматографией.

Используемые в качестве исходных ма- 5 териалов соединения формул ll u teal a являются таутомерными и находятся в раэ4 личных соотношениях в зависимости от характера . заместителей, т. е.

1 4, У и А, и условий хранения, например тем!

О пературы или растворителя. Почти все соединения формулы Jl представляют собой

;маслянистые вещества, которые превраща ются в кристаллические при стоянии или обработке органическим растворителем.

Полученные кристаллические вещества путем вакуум-дистилляции можно превратить в маслянистые, состоящие в. основном из соединения формулы

Соединения формул fl и li а или их смесь можно получить взаимодействием производного 2-аминобензофенона с аминами.

Получение, исходного материал

2- (5-хлор-2-аминофонил )-2- (2-хло фс— нил)-оксазолидин (т. кип. 1 93-.! 94" /

-4

/6 10 мм рт. ст.);

2- (5-хлор-2- аминофенил ) -2- (2-хппрфнил)-5-метилоксаэолидин (т. кип. 1 83о -4

-184 /4,4 ° 10 мм рт. ст.);

2- (3,5-диметил -аминофоннл)-"-фенилоксазолидин (т. кип. 174-177 /

-4

/1 ° 10 мм рт. ст.);

2-(2-амино-5-хлор- g -(2-хлорфоцил)-бензилиденамино)-этанол.

Смесь из 10,6 г 5-хлор-амино-о-хлорбенэофеноца и 9,8 г 2-аминоэтацола нагреО вают в течение 5 час при 170-180, охлаждают, избыток 2-аминоэтанола отгоняют под ва«уумом, остаток.перекристаллпэовывают из бенэола и получают целевой продукт в виде кристаллов, плавящихся при 121-12 3оС.

Аналогичным образом иэ соответствующих бенэофенонов и аминов можно получить различные производные бензилидена лншоэтанола формулы Jl а., Пример 1. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 )-5 -метилоксазолидицо-2, 3, 4, 5-тстрагидро-1 Н-1,4-бензодиаэепинон-2.

К раствору 16 г 2-(5-хлор-2-аминофс.— нил)-2-фенил-5-метилоксаэолидина в 180 мл диоксана приливают 8 г пиридина при ох1 лаждении смесью воды со льдом и лоро; мешивании. К полученному раствору прикапывают 12,2 г бромацетилбромида. При внесении реагента поддерживают темперао туру реакционной смеси ниже 20 . Смесь затем перемешивают в течение Э час при комнатной температуре, приливают 200 мл толуола и 200 мл воды и взбалтывают.

Органический слой отделяют от водного, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают иэ этанола и получают це левой продукт с выходом 85Ъ, плавящийся при 186,5-188 С.

Пример 2. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 )-оксазолидино-2, 3, 4., 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон " .

Аналогично примеру 1, но с использо ванием 2-(5-хлор-2-аминофенил)-2 )>енилвксаэвлидина и триэтиламина вместо 2-(5 хлор-2-аминофенил)-2-фенил-5-метилвксаэолн, дина и пиридина получают. целевой продукт с т. пл. 175-176 С и выходом 89"/.

Пример 3. 7,9-Диметил-5-фепил(5,4 g ) -метилоксаэолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-1, 4 -бенэодиаэепинон-2.

2- (5-Хлор-2-аминофенил ) -2-фен ил-5-метилоксаэолидин.

Смесь иэ 11,8 г 5-хлор-2-аминобензофенона и 12,0 r иэопропаноламина нагревают в течение 4 час при 170-180оС, охлаждают, отгоняют избыток иэопропаноламина под вакуумом и остаток дистиллируют под ва«уумом. Полученное маслянистое вещество содержит в основном 2-(5-хлор-2-аминофенил)-2-фенил-5-метилоксазолидин, кипит

35 при 159-162 /5 10 мм рт. ст.

Вычислено, 7: С 66,54; Н 5,93; ! 9,70; С1 12,28

С16Н170 " 2cl

Аналогичным способом можно из соот- 4в ветствуюших бензофенонов аминов получить следующие производные оксазолидина;

2- (3,5-диметил-2-аминофенил )-2-фенил-5-метилоксазолидин (т. кип, 164-170 /

-3 30

/2 ° 10 мм рт. ст.);

2- (5-хлор-.2-аминофенил ) -2-фенилоксаэолидин (т. кип. 191-194 /8 ° 10 мм рт. ст.);

2- (5-хром-2-аминофенил ) -2-фенил-555

-метилкосазолидин (т. кип, 179-182о/

-4

/8, 1 ° 10 мм рт. ст);

2-(5-хлор-2-аминофенил)-2-(хлорфенил)-5-метилоксазолидин (т. кип. 1 89-1 93 о/

-4 60 . 8 ° 10 мм рт. ст);

Найдено, %: С 66,70; Н 5,93;

М 9,52; С1 12,56.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2-(3,5-диметил-2-аминофенил)-2496733 ют и охлаждают ца бане со смесью воды со льдом. Затем прикапывают 4,5 г бромацетилбромида (температуру при этом подо держивают ниже 15 С), затем перемешивают. в течение 3 час при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт про. мывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают продукт с т. пл. 186188оС и выходом 82%.

Пример 10. 7,9-Диметил — 5-фенил -(5,4- $ )-5 -метилоксазолидино-2,3, 4,5-тетрагидро-IH-1,4-6ензодиазепинон- .

Аналогично примеру 9, но используя 2-(2-амино-3,5-диметил- (g -(-фенилбензилиденамино )-1-метил этанол и бромацетилхлорид вместо 2-(2-амино-5-хлор- (-фенилбензилиденамино)-2-метилэтанола и бромацетилбромида получают целевой продукт с т. пл. 272-273 С (разложение) и выходом о

85%

Пример ll. 7-Хлор-5-(2-"хлорфенил)- (5,4- )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-IН вЂ” Х,4-6ензодиазепинон-2.

В раствор 5,6 г 2-(2-амино-5-хлор- Я -(2-хлорфенил) -бензилиденамино1 -эта, нола и 8О мл диоксана вносят 2,3r карбоната матрия при перемешивании и охлаждении на бане со смесью воды,со льдом. Затем в смесь

i прикапывают 8, 1 г бромацетилбромида.

Температуру реакционной смеси в процессе о приливания поддерживают ниже 15 С. Смесь продолжают в течение 3 час перемешивать при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют. Остаток перекри,сталлизовывают из этанола и получают продукт с т. нл. 204оС (разложение) и вы ходом 95%.

Пример 12. 7-Хлор-5-фенил-(5,4)-тиазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 И-1,4-6ензодиазепинон — 2.

Описанным в примере 2 способом, но используя 2- (2-амино-5-хлор- г(-фенилбензилиденамино)-этилмеркаптан вместо

2-(2-амино-5-хлор- Я -(2-хлорфенил)-бензилиденамино1 -этанола, получают продукт с т. пл. 241-243 С и выходом 93%.

-фенил-5-метилоксазолидина и ангидрида бромуксусной кислоты вместо 2-(5 хлор-

-2-аминофенил)-2-фенил-5-метилоксазолидина и бромацетилбромида, получают про- Ь дукт с т. пл. 272-273 С и выходом*81%, 5

Пример 4. 7-Бром-5-фенил-(5,4)-5 -метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагядро»1 Н-1,4-6ензодиазепинон 2.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2«(5-бром-2-аминофенил)2-фенил-5-метиоксазолидина и карбоната натрия вместо 2-(5-хлор-2-аминофенил)-2-фенил-5-метилоксазолидина и пиридина получают продукт с т. пл. 180,5-182 и вь|ходом

85%. )5

Пример 5. 7-Бром-4-(2"-хлорфенил)-5,4- )-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-.1,4-бензодиазепинон-2 .

Опйсанным в примере 1 способом,. но используя 2- (5-бром2-аминофенил-2-.(2-хлорфенил)-5-метилоксазолидин вместо. 2«(5-хлор †аминофенил)-2-фенил-5-метило-:, ксазопидина получают продукт с т. пл.

196-198 С н выходом 86%.

Пример 6. 7-хлор-5-(2"-хлорфенилу-(5 4- Ь )-оксазолидиио-2, 3, 4, 5-тетрагищзо1Н-1,4-бензодиазепинон-2, Аяапагнчпо примеру 1, но используи

2-(5-хпор-2-амннофенил )-2- (2-хлорфенил )-оксазоппцин вместо 2- (5-хлор=. -аминофе36 нил) 2-фенип-5-метилоксазолидина, цолучают продукт с т. an. 201-204оС (разложение) и выходом ЯЗЪ, П р п и е р 7. 7-Хлор-5-(2"-хлорфе-, нип)-(5,4- $ )-метилоксазолидино-2, 3, 4,, 35

5-тетрегидро-1 Н-1,4-бенз идиазелинон 2.

Аиааогичпо примеру 1, но используи

2-(5-хлор-2-аминофенил ) -2-(2-хлорфенип )-5-метило.—.. азолидин вместо 2-(5-хлор-246

-авиинофенил ) -2-фенил-5-метилоксазопидика, получают продукт с т пл. 190-192 С а выходом 85%.

Пример 8. 3, 7, 9 Триметил-5-фе-: аип-(5,4- $ ))--22, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н,45

-1,4 -бензодиазели ноя-2.

Оцксапным в пряж. ре 1 способом, но используя 2- (3,5-диметил-2-а минофенил )-2-фенилоксазолидин и Я -бромпроционилхпорид вместо 2-(5-хлор-2-аминофеиил)-2-фенил-5-метилоксазолидина и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 218-.

221 С и выходом 85%. о

Пример 9. 7-Хлор-5-фенил-(5,4)-5 -метилкосазолидино-2, 3, 4, 5тетрагидро-IH-I,4-6ензодиазепинон-2 .

В раствор 5,8 г 2-(2-амино-5-хлорц(-фенилбензилиденамино)-I-метилэтанола в 80 мл диоксана приливают:3,8 r пиридина. Реакционную смесь перемешива- 69

Пример 13. 7-Хлор-9-метил-5-фенил-5,4- а )-5 -метилоксазолидино2, 3, 4, 5-тетрагидро-lН-1,4-6ензодиазепинон-2 . .I с2

Описанным в пример» 9 способом, но Описанным в приМере II способом, но используя 2-(2-амино-3-метил-5-хлор- g — используя 2-(2-амино-5-хлор- ф -(2-хлор-фенилбензилиденамино)-1-метилэтанол аМе- фенил)-бензнлиденамино -1-метилзтанал и сто 2- (2-амино-5-хлор- Ц -фенилбензил- поташ вместо., 2 . -амино-5 хлор» 6 (2, Ф, иденамино)-1-метилэтанола и триэтиламин 5 i -хлорфенил)-бензилиденамино) -этанола и вместо пиридина получают продукт с т. пл. карбоната натрия, получают продукт с т, пл.

1 о

253-25в1 С и выходом 86%. 192 С (разложение) и вbrxonoM 95%, Пример 14. 7,8-Дихлор-5-фенил- Пример 20. 7-Хлор-1-метил-5-(5,4- $ )-метилоксазолидино-2,3, 4, 5- -вменил-(5,4- h )-оксазолидино-2,3,4, 5-тетрагидро-IН-1,4-6ензодиазепинон-2 . 0 -тетрагидро-1Н-1,4-6ензодиазепинон-2.

Описанным в примере 1 Iспособом,,но Описанным в примере 1 1 способом, используя 2-(2-амино-4,5-дихлор- g — (фе- но используя 2-(2-метиламино-5-хлор- Янилбензилиденамино)-1-метилэтанол вместо, -фенилбензилиденамино)-этанол вместо 2g

2-12-амино-5-хлор- С вЂ (2-хлорфенил)- -амино-5-хлор- .(g †(2-хлорфенил)-бензил-бензилиденамино) -этанола получают про- 5 иденамино)-этанола, получают продукт с дукт с т. пл. 195-197 С и выходом 96%. т. пл. 181-183 С и выходом 93;6. о о

Пример 15. 7-Бром-1-этил-5- Пример 21. 7-Бром-5-(2"-хлор-фенил-(5,4- )-оксазолидино-2, 3, 4, 5- фенил)-(5,4- P )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-IH-1,4-6ензодиазепинон-2. :-тетрагидро-1Н-l.,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 1 I способом, но р> Описанным в примере 11 способом, но используя 2-(2-этиламино-5-бром- ф используя 2- (2-амино-5-бром- ф -(2-фенилбензилиденамино)-этанол и карбонат -хлорфенил)-бензолиденамино) -этанол и калия вместо 2-(2-амино-5-хлор- ф -(2- - бромацетилхлорид вместо 2- (2-амино-5-, -хлорфенил) -бензилиденамино) -зтаула и: хлор Q-(2-хлорфенил)-бензилиденамино карбоната натрия получают продукт с т. пл. 25 этанола и бромацетилбромила,получают про136-138 С и выходом 94%. дукт с т.пд. 207 (разложение) и выходом

Пример 16. 7-Хлор-5фенил- 92%, . -(5,4- g )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тет- Пример 22, 7-Бром-5-(2"-хлор рагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. фенил) (5,4- ) 5 -метилоксазолидиноОписанным в примере 1 1 способом, но 30 2 3 4. 5-тетрагидро1 Н-1,4-бензодиазеиспользуя 2 -(2амино-5-хлор Я -фенил- пикон-2.

1 бензилиденамино)-этанол вместо 2-(2-амин< Описанным в примере 1 1 способом но

I -5-хлор- Д -(2-хлорфенил)-бензилиденами-, используя 2- f .2-амино-5-бром- Q -(2но)-этанола, получают продукт с т. пл. -хлорфенил ) -бензилиденамино1 -1-метил эта: 175-176 С и выходом 92%. 35, нол вместо 2-(2 амино-5-хлор- g -(2

Р " Р - 7-Хлор З метил-5 -хлорфенил)-бензилиденамино| -этанола, по-фенил-(5,4- 3 оксазолидино- 2, 3, 4, 5- i лучают продукт с т. пл. 196-1 97оС (раз-тетРагидРо-1 Н-1,4 6ензодиазйпинон « .. j ложение) и выходом 93%.

Описанным в пРимеРе способом, но ис- П, м е Р 23 7 Хло «ф „л(5 4 пользуя 2-(2-амино-5-хлор- <Я -фенилбен- 40 $ )-тетрагидро-2 Н-1, 3 -оксазино2 3

° Э зилиденамино) этанол и 9 -б Ромпропио-, 4, 5-тетрагидро-IН-1,4-6ензодиазепинон-2. нилхлорид вместо 2-(2-амико-5-хлор- C(Описанным в приме е 11 б писанным в примере способом, но

-(2-хлоРфенил)-бензилиденамино)-этанола и испол з я 3 (2

-(-амино-5-хлор- Я -фенилоромацетил ромида, полУчаю продУкт с т. бензилиденамиио) н-пропанол и бромацетилР " м Р - 7-Хлор-5-о-тол"л : -(2-хлорфенил-бензилиденамино )«этанола и

-(5,4- J> )-5 -метилоксазолидино-2,3 4,5 j бромацетилбромида, получают продукт с

-тетРагидРо-1Н-1,4-бензидиазепинон-2. т, пл. 220222 C и выходом 93%.

Описанным в примере 8 способом, но ис- Пример 24. 7-Нитро-5-фенил-(5,4 пользуя 2-(2-амино-5-хлор- 5 - (0 тов )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидролил)-бензилиденамино) -1-метилэтанол и

-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. тризтиламин вместо 2- (2-амино-5-хлор1

g -фенилбензилиденамино)-1-метилэта- Описанным в пРимеРе 9 способом, ио, иола и пиридина, получают продукт с т. пл.,испол зуя 2-(2-амино-5-нитро- g -феоС (азложение) и выходом 84% 55 нилбензилиденамино)-этанол и бромацетилAl : хлорид вместо 2»(-2-амино-5-хлор- (—

Пример 19. 7-Хлор-5-(2 -хлорфе-;-фенилбензилиденамино)-1-метиленэтанопа нил) (5,4 $ )-5 -метилоксазолидино-2, 3, и бромацетилбромида, получают продукт с

4, 5-тетрагидро-IH-1,4-6ензодиазепинон- т. пл. 218-220 С (разложение) и выхо -2. g) j дом 84%.

496733

Пример 25. 7-Хлор-5-(4"-нитрофенил) (5,4.— 5 )-5 -метилоксазолидино-, -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиа- зепинон-2.

Описанным в примере 11 способом, но используя 2- (2-амино-5-хлор- p(-(4нитрофенил)-бензилиденамино) -1 метилметанол вместо 2-(2-амино-5-хлор- Я (2-хлорфенил)-бензилиденамино) -этанола„ получают продукт с т. пл. 193-195оС и выходом 82%, . П.р и м е р 26,. 7-Хлор-5-(2 -@тор фенил)-(5,4- Ь )-оксазолидино 2,3, 4, 5 i

«тетрагидро-1Н 1,4-бензодиазепийон-2.

Описанным в примере 9 способом, но используя 2- (2-амино-5-хлор- Ц -(3

-фторфенил)-бензилиденамино) -этанол, триэтиламин и бромацетилхлорид вместо

2 (3 амино-5-хлор- Я .-фенилбензилиден амино)-1-метилэтанола, пиридина и бромацетилбромида, получают продукт с т, nn., 18I-183 "С и выходом 83%, Пример 27. 7-Хлор-1-фенацил

«5-фенил«(5,4- в )-метилоксазолидино-2, 3,4, 5-тетрагидро 1Н-1,4-бензидяазе-, пянон-2.

Описанным в примере 11 способом, но ис юльзуя 2-(2-фенацил-амино»5-хлор-фенилбензилиденамино ) -1-метилэта» I нол, поташ и бромацетилхлорид вместо ,2- (2-амино-5 хлор- g(-(2-хлорфенил)-бензилиденамино) -этанола, карбоната натрия .и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 175-176оС и выходом

95%, Пример 28. 7. Хлор-1 беизил«5 фенил-(5,4- g )Q -метилоксазолиди-, О ! но2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н1,4-бензоди-; азепинонОписанным в примере 11 способом, но, используя 2-(2-бензяламино 3-хлор- Я

-фенилбензилиденамино) 1 метилэтанол и, бромацетилхлорид вместо 2- амино-5

-хлор- я -(2-хлорфенил) бензилиденами- но -этанола и бромацетилбромяда, полу чают продукт с т. пл. 154-156оС и выходом 95%.

Пример 29. 6-Фенил (5,4- $ )

-метилоксазолндино«2, 3, 4, 5-тетрагидро

-1 Н-1,4 бензодиазопинон-2.

Описанным в примере 9 способом, но используя 2-(2-амино- g -фенилбензилиденамино)-1-метилэтанол вместо 2-(2

-амино-5 хлор-, с(-фенилбензилиденами« но) 1-метилэтанола, получают продукт с т. пл. 174-176оС и выходом 84%.

Пример 30 ° 7-Хлор-5-фенил-(5,4 )-4 -метнлоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензидиазепинон-2, Описанным и примере 9 способом, но используя 2-(2-амико-5-хлор- Я -фенилбензилиденамино)-2-метилвтанол вместо 2

М . — (2-амино-5-хлор- ф -фенилбензилиден амино )-1-метил этанола, получают продукт ,с т. пл. 126-127оС и выходом 83%, Пример 31. 7-Хлор-5-фенил-(5,4-

) 4 -метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2.

ip Описанным в примере 9 способом, но . используя 2- (2-амино-5-хлор- а -фенил бензилиденамино)-2-метилэтанол и тозило ксилацетилбромид вместо 2- (2-aMmo-5, -хлор- g -фенилбензилиденамино)-1-метил1 у ; этанола и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл, 126127оС и выходом 82%.

Пример 32. 7-Бром-5-фенил-(5,4«)-4 метилоксазолидино-2, 3, 4, 5«тетрагидро-1Н-1,4«бензодиазепннон 2. щ Описанным в примере 9 способом, но используя 2- (2-амино-5-бром- 0 -фенилбензилиденамино)-2-метилэтанол вместо

2-(2-амино-5-хлор- ф -фенилбензилиденамино) 1 метилэтанола, получают продукт

25 с т. пл. 126-127 С и выходом 81%.

Пример 33. 7-Ннтро-5-фенил-(5,4 в ) 4 -метилоксазолидино-2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 9 способом, но

30 используя 2- (2-амино-5-нитро- Q -фенилбензолиденамино)-2-метилэтанол вместо 2-(2-амино-5-хлор- Ц -фенилбензилиденамино)-1-метилэтаиола, получают продукт с т. пл. 182-183оС и выходом 82%.

% Пример 34, 7-Хлор-5-(2"-хлор» фенил) (8,4 В )-4 -метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 11 способом, 4 но используя 2- 2-амино-5-хлор-(2-хлорфенил)-бензилиденамино)-2-метилэтанол вместо 2- f 2-амино-5-хлор-(2-хлорфенил)-бензилиденамино) -этанола, получают продукт с т. пл. 172 N: 175оС и выходом 96%. I t

Пример 35. 7-Бром-5-(2"-хлорфенил)-(5,4- )-4 -метилоксазолидино-2, 3, 4, В-тетрагидро-l H-1,4-бензодиа

59 зепинон-2.

Описанным в примере 9 способом, но используя 2- f2-амино-5-бром- {f -(2 -xno+esrmMeHannmnemmraog -2-метилэтанол вместо 2-(.2-амино-5-хлор- Я -фе55 нилбензилиденамино)-1-метилэтанола получают продукт с т. пл. 182-184 С. и выходом 83%.

Пример 36. 9-Метил-7-хлор60 5-фенил-(5,4- 5 )-5 -метилоксазолиди-j

496733 но-2,3,4,5-тетрагидро-l Н-1,4-6ензодиазе нинон 2.

Смесь из 4,4 r 3-метил-5-хлор-2—

-аминобензофенона и 3,2 г изопропаноламино осторожно нагревают при слабом, кипении (с обратным холодильником) в течение: час. После отгонки под вакуумом избытка изопропаноламино к масля. нистому остатку, содержащему в основном, 2- (3-метил-5-хлор-2-аминофенил) -«?.-фенил-5-метилоксазолидин, приЛивают 200 мл толуола и 3 г пиридина, В полученный раствор, охлаждаемый смесью воды со льдом прикапывают при перемешивании

5,8 r бромацетилбромида, поддерживая при этом температуру ниже Г 10о. Затем смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. После этого при-! ливают 200 мл толуола и 200 мл взбалтывают. Отделяют верхний органический слой, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают

2-65 г кристаллического продукта с т. пл. 250-I53оС и выходом 82%.

Пример 37, 7,9-,циметил-5-фь: нил-(5,4- 6 )-5 -метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-6енэодиазе пинон 2, Описанным в примере 36 способом, но используя 3,5-диметил- 2-амико-бенэофенон и ангидрид бромуксусной кислоты вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 271,5-273 С и выходом о

81%.

Пример 38. 7-Хлор-5-вменил-(5,4Ь ) оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро -1 Н-l, 4-бензод иазепи но н-2, Описанйым в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и триэтиламин вместо 3-метил-5-хлор-. -аминобензофенона, изопропа.ноламина и пиридина, получают продукт с т. пл. 175-176 С и выходом 82%.

Пример 39. 7-Хлор-5-фенил-(5,4— в )-5 -метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-. IН-1,4-бенэодиаэепинон-2.

Описанным в примере 36 способом, загрузив 5-хлор-2-аминобензофенон вместо

З-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, полу. чают продукт с т. пл. 186,5-188оС и выходом 83%.

Пример 40 ° 7-Бром-5-фенил-(5,4-55

)-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-IН-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-бром-2-аминобензофенон и 2-:аминоэтанол вместо 3-метил-5-хлор-2- 60

-аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл, 189-191оС и выходом 84%.

Пример 41, 7-Бром-5-фенил5; -(5,4- о )-5 -метилоксазолидино-2,3,4,5 -тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-бром- =аминобензофенон и со ду вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензс )О фенона и пиридина, получают продукт с т. пл, 180,5-182 С и выходом 94%.

Пример 42, 7-Хлор-5-фенил, -(5,4- Q )тетрагидро2Н-1,3-оксазино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-I,4- бензодиазе15 нинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон и

3-аминопропанол вместо 3-метил-5-хлор -2-аминобензофенона и изопропаноламина 0 получают продукт с т. пл. 221-223 С и выходом 82%, Пример 43, 7-Нитро-5-фенил -(5,4- 5 ) оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н- l, 4-6енэодиазепинол-2.

Описанным в прилере 36 способом, но используя 5-нитро-2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и триэтиламин вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропаноламина и пиридина, получают продукт с т, пл, 217-221 С и выходом 83%.

П р и. м е р 44. 7-Хлор-1-метил-5, -(2"-хлорфенил)-(5,4- b )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-I,4-6ензодиазе,пинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-метиламино-о-хлорбенэофенон и 2-,аминоэтанол вместо З-ме-. тил-5-хлор-2.-аминобенз фенона и иэопро паноламина, получают продукт с т. пл.

156-158 С и выходом 82%, . Пример 45. 7-хлор-1-этил-5-фе, нил- (5,4- Ь ) -5 --метилоксазол иди но-2,, 3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон -2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5 -хлор-2-этиламинобензофе., 1 нон и триэтиламин вместо 3-метил-5-хлор ,-2-аминобензофенона и пиридина, получают продукт с т. пл, 158-160оС и выходом 83%

П ри м е р 46. 7-Хлор-1-этил-Д-фе нил-(5,4- Ь )-5 ;метилоксаэолидино - 2;3, 4,5 тетрагидро«lH-I,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но .используя 5-хлор-2-этиламинобензофенон, :,триэтиламин и тозилоксиацетилбромид вме» сто З-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, пиридина и броацетилбромида, получают

"продукт с т. пл. 158-160 С и выходом

84%.

496733

Пример 47. 7-Хлор-5-(2 -толил)-(5,4- в )-5 -,метилоксаэолидино-2;3,4.—

5-тетрагидро-lH 1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5 хлор«2-амино-о-метилбензо- 5 фенон вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобен-I эофенона, получают продукт с т. пл. 203-

205 С (разложение) и выходом 81%, Пример 48. 7-Хлор-5-(4"-нитрофенил)ф,4- Ь )-5 -метилоксазолидино- ; 1О

-2,3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-бенэодиазепи-" ндн 2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор--2-амико- -нитробензофенон.и бромацетилхлорид вместо 3-меФил-5-хлор-2-аминобензофенона и бромацетилбромида, получают продук с т. пл.

193-195оС и выходом 82%.

Пример 49. 7-Хлор-5-(2-фтор- .

Февий).ф 4- g ) 5 -метилоксаэолидиио-2,3, i ®

4,5»тетрагидро-l Н-1,4-бензодиазепинон-2.i

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-фторбензофенон вместо 3-метил«5-хлор 2-аминобензофеиона, получают продукт с т. пл. 197- 5

199 С и выходом 84%.

Пример 50. 7-Хлор-5-(2"-фторфенил) (5,4- в )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-фторбензофенон и 2-аминоэтанол вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и изопропанол- амина, получают продукт с т.. пл. 181 183оС и выходом 83%.

Пример 51. 7-Бром-5-(2" -хлор» феиил)-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5теа рагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-бром-2-амико-о-хлорбензофенон и 2-аминоэтаиол вместо 3-метил-5

--хлор-2-аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл. 2052О7оС (разложение) и выходом 82%.

Пример 52. 7-бром-4-(2"-хлор фенин)-(5,4- в )-5 -метилоксазолидино-2,3, 4,5-тетрагидро-l Н-l, 4-бензодиазепи- нон-2.

Описанным в примере 36 способом, но © используя 5-бром-2-амино-о-хлорбензофенон в место 3-метил — 5-хлор-2-а минобензофенона, получают продукт с т. пл. 196198оС (разложение) и выходом 85%, Пример 53. 7,8-Дихлор-5-фенил(5,4- с )-5 -метилоксазолидино-2;3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 .

Оннсанным в примере 36 способом, но используя 4,5-дяхлор- !-аминобензофенон, карбонат натрия и бромацетилхлорид вместо

Э-метил»5-хлор-2-аминобензофенона, пиридина и бромацетилбромида, получают продукт с т, пл. 196-197,5 С и выходом 94%, Пример 54. 7-Хлор-5-(2"-хлорфенил)-(5,4- д )-оксазолидино-,3,4,5-тетрагидро»1Н-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-хлорбензоф нон и 2-аминоэтанол вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и изопропанол» амина, получают продукт с т. пл. 201204оС (разложение) и выходом 83%.

Пример 55, 7-Хлор-(2"-хлорфенил)-(5, 4- $ )-5 -метилоксазолидино-2, 3, 4,5-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-хлорбензофенон вместо 3-метил-5-хлор- -амино-бенэофеиона, получают продукт с т. пл. 190192 С и выходом 82%.

Пример, 56. 7,9-Дихлор-5-фенил-(5,4- g )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 3,5-дихлор-2-аминобензофенон и карбонат натрия. вместо 3-метил-5-хлор«2-аминобензофенона и пиридина, получают продукт с т. цл. 226-228 С и выходом о

95%.

П р и и е р 57. 3,7,9-Триметил-5-фенил-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро»lН-1,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 36 способом, но используя 3,5-диметил-2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и g -бромпропиойилхлорид вместо 3-метил-5»хлор-2 †аминобензофено- на, изопропаноламина и бромацетилбромйда, получают продукт ст.пл.218-221оС и выходом 81%.

Пример 58. 7»Хлор-3-этил-5-фе нил-(5,4- в )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и ф -бром-н-бутилхлорид вместо 3- метил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропаноламина и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 183-184оС и выходом 82%.

Пример 59. 7-Хлор-5- енил-(5,40 )-тиазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон и 2, -меркаптоэтиламин вместо 3-метил-5-хлор-2- àìèHoáåHçîôåíoíà и изопропаноламина, получают продукт с т. пл. 241-243 С и выходом 83%.

496733

Пример 60. 7-Хлор-1-бензил-5-

-фенил-(5,4- $ )-5 -метилоксазолидино-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензидиаэепинон-2

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-бензиламинобензофенон вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофено на, полу ают продукт с т, пл, 154-157 С и выходом 85%.

Пример 6 1. 7-Хлор-1- (Я -хлорбензил)-5-фенил-(5,4- g )-5 -метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-(й, -хлорбензол)-ами, I нобензофенон и триэтиламин вместо 3-ме тилл-5-хлор-2-аминобензофенона и пиридина, о получают продукт с т. пл. 162-163,5 С и выходом 78%.

Пример 62. 7-Хлор-5-фенил, -(5,4- )-4 -метилоксазолидино-2,3,4,5, -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон и 2, -амино-н-пропанол вместо 3-метил- 5-хлор,-2-аминобенэофенола и изопропаноламина,получают продукт с т, пл. 126-127 C и вью ходом 86%.

Пример 63. 7-Хлор-5-фенил-(5,4)-4 -метилоксазолидино-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 .

Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон, 2 -амино-н-пропанол и тозилоксиацетилбромид вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропаноламина и бромацетилбромида, ! получают продукт с т, пл, 126-127 С и о, выходом 78%.

Пример 64. 7-Бром-5-фенил(5,4- g )-4- -метилоксазолидино-2,3,4,5 -тетрагидро-1Н 1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, .но используя 5-бром-2-аминобензофенон и 2-амино-н-пропанол вместо 3-метил-5-хлор,-2-аминобензофенона и изопропаноламина, о ,получают продукт с т. пл. 126-127 С и выходом 82%.

Пример 65. 7-Нитро-5-фенил-(5,4- д )-4 -метилоксазолидино-2,3,4,5.-тетрагидро-1К-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5-нитро-2-аминобензофенон и 2 -аминопропанол вместо 3-метил-5-хлор-2 -аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с. т. пл, 182-183оС и выходом 81%.

fI р и м е р 66. 7-Хлор-5 (2 -хлорфенил)-(5,4- g )-4 -метилоксазолидинс-2,3, 4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2, О писанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-хлорбенэофенон и 2-амино-н-пропанол вместо 3-метил-5 -хлор-2 -аминобензофенона и изопропанол5 амина, получают .продукт с т, пл. 172 -175 С и выходом 83%.

Пример 76. 7-Бром-5-(2"-хлор,фенил ) (5,4 $ ) 4 -метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 H-1,4-бенэодиазепи

)9, нон-2.

Описанным в примере 36 способом, но . используя 5-бром-2-2-амино-о-хлорбензо фенон и 2-амино-н-пропанол вместо 3-ме тилл-5-хлор-2-аминобензофенона и изопропа !ноламина, получают продукт с т. пл, 182 184оС и выходом 84%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бенэо диазепина формулы

Rp

1 и СО СН-R5

С м

Y Д где R - - одинаковые или различ1 3 ! .ные атом вод орода или низший алкил, I

46 низшая алкоксигруппа, галоид, оксигруп па, нитро- или цианогруппа, ацил, трифтор метил, аминогруппа, ациламиногруппа, И -моно-(низший алкил)аминогруйпа, .Щ -ди-(низший алкил) аминогруппа, ацило4 ксигруппа, карбоксил,алкоксикарбонил, кар- ,бамоил, И -моно-(низший алкил) карбо моил, Я -ди-(низший алкил) карб@моил, низшая алкилтиогруппа, низший алКилсулг финил, или низший алкилсульфонил;

R - атом водорода, низший алкил, :циклоалкил, аралкил или фенацил;

R — атом водорода или низший ал5 кил;

А - прямой или разветвленный алки1 лен;

У - атом кислорода или серы, отличающийся тем, что, :с целью увеличения выхода целевого проц дукта, соединении формул

496733

20 = А-YHjs

Приоритет по признакам: ноос-сн g

Составитель P, фараха„ов

Редактор дджарагетти Текред И.Карандащова Корректор Д.Вахнина

Подписное

Заказ $,, Изд. РЬ jggg Тираж

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская иаб., 4

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

:" в которых 4 Й, А и У имеют

1 4 указанные значения, или смеси атих соединений подвергают

:: взаимодействию с реакционноспособным производным соединения формулы где 0 — имеют укаэанное значение;

9 - реакционно-способный кис лотный остаток, и выделяют целевой продукт иэвестньь

1 ми приемами..

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щий с я тем, что взаимодействие проводят в

:среде инертного органического раствори теля в присутствии связывающего кислоту средства. от 24,12.68 в качестве исходных тфЬдукгов исполь» зуют соединения формул Н» и В от 1 7.04.6 9 в качестве исходных продуктов испольЗт эуют соединения формул f) a и Э