Способ получения 1,4-дизамещенных пиперазинов

 

ОПИСАНИЕ „„,„-„, ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социаяистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 3003.72 (21) 1766171/23-4 (23) Приоритет — (32) 31.0371

2 (51) М. Кл.

С 07 D 40а/06

Государственный квинтет

Свввтв й}нннстрва ВСЮ на делаи нэвбрвтаннй и вткрыткй (33) BHP (31) ЕЕ-1907 (53) У@К 547.861.3 (088.8) (43) Опубликовано 300476 Бюллетень № 16 (45) Дата опубликования описания 20.1177 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ене Кереши, Луйэа Эрдельи, Иболья Балла, дранка Лай, Габриэлла Сабо, Энико Киселл (BHP) Иностранное предприятие Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИЭАМЕЩЕННЫХ

ПИПЕРАЗИНОВ

A C=Ri

Изобретение относится к способу получения новых соединений 1,4-днэамещенных пипераэинов, обладающих фармакологической активностью и применяющихся в медицине. Новые соединения проявляют улучшенные свой-. ства по сравнению с их блакайшимн аналогами.

Известен способ получения 1,4-ди" эамещенных пиперазинов путем взаимодействия моноэамещенного пипераэнна, с кислотой илн хлорангидридом кислоты.

Предлагают способ получения новых

1,4-диэамещенных пиперазннов общей формулы 1

-где И представляет собой атом вс}дорода или метильную группут

3 — атом водорода, атом щелочного металла, алкил с 1-3 атомами уг лерода, который мокет быть эамещен гидроксильной группой, бенэил, бензил, замещенный атомом галогенат

A представляет собой группу (СН1)п

2 где и 0,1, или их солей}

Соединения общей формулы 1 или их соли получают путем реакции взаимодействия, производного пнридина общетк формулы I) где и. и A имеют указанные выше значения} тт — атом водорода, галогена, гидрокси-, амино1.руппа, алкоксигруппа с прямой илн разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, с производным пнпераэина общей формулы N где имеет указанные выпе значения, или с его солью.

28 При }келании полученное соединение общей форМулы I, содержащее атом водорода в качестве заместителя, превращают в соединение общей формулы I, содержащее атом щелочного метая30 ла в качестве заместителя тт,Это

512712 соединение .можно превратить при реак ции с алкилирующим или аралкилирующим реагентом;в соединение общей формулы 1> содержащее алкильную группу, имеющую

ot 1 до 3 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 ато мов углерода и замещенную гидроксильной группой, бензильную группу .или бензилькую группу, эамещенную атомом галогена, как заместитель.

Если полученное соединение общей формулы I представляет собой основанием .его можно пepeвеcти в соль, образующуюся.присоединением кислоты путем реакции с кислотой Кро"- то ог соль Ы можно известным способом превратить в свободное основание при реакции- с сильным основанием или в другую соль реакцией ее с другой кислотой.

Свободные основания общей формулы .I очищают перед получением иэ них солей, предпочтительно перекристаллизацией или перегонкой в вакууме, однако для получения соли можно при» менять сырое .основание формулы I, Если в качестве исходных продуктов применяются соединения общей формулы П; где R представляет гидггоксил, аминогруппу или алкоксигруппу,, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, они предпочтительно реагируют с cое= динениями общей формулы Ш при 140250 С. Реакцию можно вести в отсутствие растворителя или в присутствии. таких растворителей, как этиленгликоль, формамид, диметилформамид, беи- Зб ! эиловый спирт, имеющих более высокую температуру.

В случае использования в качестве исходных соединений общей формулы П, содержащих атом галогена в качестве 40 заместителя )(г, реакцию ведут предпочтительно при температуре от 0 до

100 С в отсутствие растворителя или в присутствии такого нейтрального растворителя как дизтиловый эфир, 45 диоксан, бензол или четыреххлористый углерод.

Пример 1. Получение N-пиколинилпипераэина.

Смесь 27,4 г (0,2 моль) метилово- а) го эфира пиколиновой кислоты (или

30,2 г (0,2 моль) этилового эфира пиколиновой кислоты, или 35,8 г (0,6 моль) н-бутилового эфира пили новой кислоты и 51,6 r (0,6 моль) безводного пиперазина выдерживают

25 час при 135-145 С, отгоняя избыток пиперазина на масляной. бане при .

240 С. Остаток подвергают фракционированной перегонке при давлении

0,1 мМ рт.ст. Таким способом получают 21-23 г (55-60Ъ) N "пиколннилпиперазина с т.пл. 152-155 С (0,1 мм рт.ст.). Продукт кристаллизуется прн выдержке, т.пл. 72-73 С.

Аналитические данные (М 191,24) 46

Вычислено, Вг N21,97.

Найдено, Ъг )421,65.

Белый кристаллический дихлоргидрат N -пиколинилпиперазина плавится после перекристаллизации при 210 С с разложением.

Аналитические данные. (M = 264,17)

Вычислено, В: N15 91г CE 26,34

Найдено, Ъг гг15,95; СВ 26,35

Пример 2. Получение N -пикалиноилпиперазина.

Смесь 8,6 r.(0,1 моль) безводного пиперазина и 12,2 г (0,1 моль) амида пиколиновой кислоты кипятят с обратным холодильником 20 час в масляной ванне температурой от 150 до 160 С, после чего смесь подвергают фракционной перегонке при давлении 0,1 мм рт,ст. Получают. 21 г (55%) .Й -пиколиноилпи-. пераэина. Продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример 3. Получение М -(6-м(.тилпиколинил)-N -метилпипераэина.

Смесь 33,0 r (0,2 моль) этилового эфира 6-метнлпиколиновой кислоты и 20,0 r (0,2:моль) К -метилпиперазина нагревают с обратным холодильником 20 час на масляной бане при

40-200 С и давлении. 0,4 мм рт.ст.

В качестве главного продукта получают 19,5-22 r (45-50%) маслообраэного И вЂ (б-метилпиколинил)- N -метилпипераэина, светло-желтого цвета.

Аналитические данные (И < 219,29)

Вычислено, Вг N19 16

Найдено, Ъ г И19, 10.

После перекристаллизации из этанола дихлоргидрат кристаллического

Н вЂ (б-метилпиколинил) — и -метилпипераэина плавится при 247-248 С с разложением.

Аналитические данные (И 292,22)

Вычислено, %: N 14, 2 3 г CC 24, 27

Найдено, В.: )(14,28t С6 24,5/

Пример .4., Получение Ц -пиколинбенэилпиперазина.. . Смесь,.состоящую иэ 15,95 r (0,1 моль) гидрохлорида пиколиновой кислоты и из 17,6 г (О,) моль),N -бензилпиперазина выдерживают в аппарате 5 час при 160-1 70Ч:. Полученный моногидрохлорид Н -пиколинил- И-бенэилпиперазина растворяют в 200 мл горячего абсолютного этанола и раствор подкисляют при температуре

50-704С абсолютным этанолом, насыщенным хлористым водородом. Величину уН раствора контролируют, пользуясь индикаторной бумажкой. Смесь выдерживают в течение нескольких часов в холодильнике, после чего выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают двумя порциями этанола bio 20 мп и cy" шат. При этом получают 20,3 г (58%) дигидрохлорнда,й -пиколинил- гг -бензилпиперазина, плавящегося при 214215 С с разложением. После перекрис"

512712 таллизации из абсолютного этанола температура разложения повышается до

216-217 С.

Результаты анализа (М 354,29)

Вычислено, Ъ: И l l, 86, Сй 20, 01.

Найдено, %:Й11,91, С8 19,70.

Малеинат((-пиколинил- N-бензилпипераэина (C, Н» М 0 С Н40 ) плавится ври 166-170 С, в то время как фумарат .И "пиколинил - И-бензилпипераэина (C„H»N 0.0 Н404) плавится при

1654С

Пример 5. Получение N-пиколинил- И -бенэилпиперазина.

К горячему раствору 19,1 r (0,1 моль} я-пиколинилпнперазийа (приготовленного в соответствии с методом, описанным в примере 1) в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют в течение

1 час отдельными порциями при перемешивании 2,3 г металлического. натрия в порошке. Смесь выдерживают при комнатной температуре один день. В течение

1 час прибавляют при наружном охлаждении по каплям 0,1 моль хлористого бенэила к полученйому ранее М - пиколн-. 28 нилпиперазиннатрию, после чего смесь нагревают, до кипения. Выделившийся хлористый,натрий отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток подвергают фракциояированной дистилляции 30 в вакууме, При этом помучают 18,2 г (65%),N -пиколинил-. И-.бенэилпиперазина, плавящегося при 218-220 С под давлением 0,1 мм рт.ст. Продукт идентичен с, продуктом, полученным по при- 88 меру 4.

Пример ы6-12. Соединения, прйведенные в таблице, могут быть по лучены аналогично описанным в предшествующих примерах.

Пример 13. Получение Н вЂ (пиридил-(2)-ацетил)- И -метилпиперазина. состоящую иэ 30,2 r (0,2 моль) метилового эфира пириднл2-уксусной кислоты или нз 38 r (0,2 моль) н- бутилового эфира пиридил-2-уксусной кислоты и иэ 20 r (0,2 моль) метилпйпераэина нагревают при температуре кипения.с обратным холодильником.

Результаты анализа (М 402,77)

Вычислено, Ъ! 10,48, б! 26,41)

Найдено, Ъ 10,18, Ct 26,31

П р и м e p 14 ° Получение Й-(паридил) - (2) -ацетил) - и -бенэилпиперазина.

K ðàñòâoðó 17,6 r (О,l моль)М-бензилпипераэина прибавляют отдельными порциями, перемешивая при 5-10©С в течение 0,5-1 час, 19,25 г (0,1 моль) гидрохлорида хлорангидрида пиридил(2)»уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 1 час, затем охлаждают и подщелачивают раствором 10 r гидрата окиси натрия в 60 мл воды. Бензольную фазу, содержащую целевой продукт, отделяют, затем бенэол отгоняют и остаток подвергают фракционированной перегонке в вакуум. При этом получают

12,7 r (43%) заленоватр-желтого, мас" лянистого и -(пиридил-(2) -ацетил)-бенэилпиперазина, кипящего при 222225 С под давлением 3 мм рт.ст.

Результаты анализа (М 295,39)

Вычислено,.Ъ: < 14,23.

Найдено, Ъ и 14, 30.

Белый кристаллический дигидрохлорид Й-(пиридил (2) -ацетил- N -бенэнлпиперазина после, перекристаллизации из.этанола плавится при 190-192 C с разложением, .Результаты анализа (М 368,32)

Вычислено, В:811 41, С1 19,25

Найдено, Ъ: N 11,16, CR 18,80

512712

I

1 а

1

I

1

Ф х

Ф о

М к

Я ф

Ф Р»

Ф х х

Ф и о к аа1 ф

Р О

Ф х х

Ф о и к

Я ъ ф

V Р.v о 1

% о

I о

С»1 (Ч

О (»! (Ч г! (3 (Ч

<. »! (Ч (М ч3» е о л»ч

I 1 о а о л N

N 01 о (Ч N

I 1 о о

N СЧ

° !»

О

Ъ % о о

О 1

С Ъ () л л

1 I о

Р»! Р) л ч ь с;!

М Ъ о

N Oa

4 Оа л

1 I

Ol 3 о о

<Ч

00 СО

Ь о о

Р3 ао

»Ф an

N (Ч

1 о

atl

4Ч (Ч

Ю

М о », Р!

an (Ч

СЧ

an (,\

1

I !

an

10 I

I I о

Ю I

1 а о

М

1 о л Ф

° » (,3

N

СЧ

° х

Э

»

«с

И ! »I х

М а

» Ъ

М а,о

1 ч х о а

»u <4

CJ!

1

1 а

Al f4

»1) CJ х

»»»

III !Х

Р!

U 1

1 о л х

I 4 Р, Р, О

I НХФ ехо

Р»Ф Р» !

Р! х

)и

F55! ф ъ °

Р» аа н! мхо! н х ж ° .!

1 ФХМН!

1 РФХР

ceo

I e V I!

М I с I

I о

1»

1 х 1

Х .1

Ial 1 н 1

1 Ф 3 I н

I Х Ф 1 н X ох

ОР, ох до

1 1

I

1 I

I 1

I I

1 1

I ъ»

Р

1 — )

1

О О а" О о л и; л

I I . I I

ul М o e а е an т

<Ч РЪ (Ч

3 о

Ф

Рхв ое ано

@ох

ОО М .В

° »

11

I.!

51Л71

Формула изобретения

Составитель Т. Архипова ,Редактор т, «Рыбалова „Техред И-Левицкая Корректор Н.Ковалева

Заказ 752/548 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ ГоОударственного комитета Совета Иинистров СССР по делам изобретений и открытий

1 03 Идсква- Ж-35 Ращская наб " 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород., ул. Проектная, 4

Способ получения 1,4-дизамещенных пипераэинов общей формулы I

О где + - атом водорода, метил, 1

Я «атом водорода, атом щелочного

Металла, алкил с 1-3 атомами углерода, Который может быть замещен гидроксильной группой, бензил, бензил, замещенный атомом галогена; A представляет 1я

99<< гРУппУ -(СЦ )„ а 0 1, или нх лей, о т л и ч а ю g и и с я тем, что соединение общей формулы 11

О где и A имеют указанные вы ше значения,  — атом водорода, галогена, гидрокси-, аминогруппа, алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, содержащейот 1 до 4 атомов углерода, подвергают взаимодей- ствию с соединением общей формулы l9

li-М Ь-а 1П

\ а где к имеет указанные вьые значения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде ил

I ли в виде его соли.