Способ получения 15 , 16 -метилен4-эстрен-17 -олов

 

О Й- -И С А Н И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

iiiixpe2ia

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 09.02.7З (21) 1891803/23 — 4 (23) Приоритет (32) 11.02.72 (51) М. Кл. С 0711/00

Государственный комитет

Совета Ииниотров СССР оо делом изобретений и открытий (31) Р 2207421.1 (33) ФРГ (53) УДК 547.689.6,07 (088.8) (43) Опубликовано 05 р5 76 Бюллетень № 17 (45) Дата опубликования описания!20.0576.

Иностранцы

Рудольф Вихерт, Херманн Штейнбек и Вальтер Елгер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фпр ма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 15сС, 16 OC — МЕТИЛЕН— — 4-ЭСТРЕН вЂ” 17 P — ОЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных ряда 15 <, 16 < — метилен — 4—

,-эстрен,17 P - олов, которые не имеют или имеют в положении 17 низший алкил, насыщенный или ненасыщенный, содержащий или несодержащий атом хлора, и обладают ценными терапевтическимисвой ствами.

Предлагаемый способ основан на реакции гидрирования 17 — кетогруппы комплексными гидридами щелочных металлов либо металлорганическими соединения ми.

Применив известную реакцию гидрирования к

15ф, 16 — метилен — 4 — эстрен — 17 — онам и их производным, получили новые 15 с(, 16 oC — метилен — 4—

-зстрен - 17 P — олы, обладающие высокой физиолоt гической активностью.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1

2 где к 1 — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода; х — атом водорода или остаток карбоновой а кислоты с 1 — 15 атомами углерода; — атом водорода или незамещенный нли заз» мещенный атом хлора, насьпценный или ненасыщенный низший алкил с 1 — 5 атомами углерода;

Х вЂ” атом кислооода или группировка Н, OR, в которой Иа — атом водорода или остаток к зрбоновой кислоты с 1 — 15 атомами углерода, 10 заключается в том, что 154-, 16cL метилен-17оксо — 5 (6) — или 5 (10) — эстрен обшей формулы 11.

20 где 21 имеет вышеуказанное значение;

;1 — предпочтительно кетогруппа, защищенная ,в виде кеталя, подвергают восстановлению и полученные соединения или выделяют, или гидрируют ненасьпценный

25 ) 7 < — алкил, или отщепля ют:защитную группу, или

S13628 с1

Ib этерифицируют 17ф -оксигруппу и/или восстанавливают З-кетогруппу, или этерифицируют имеющие. ся в молекуле свободные оксигруппы и выделяют известными приемами.

Восстановление 17 — кетогруппы можно осуществлять путем гидрирования при обычном катализаторе, который в присутствии водорода вызывает восстановление кетонов с пятичленным циклом, В качестве доноров водорода выбирают комплексные гидриды, например гидроборат натрия, гидроалюминат натрия, гидротриметоксоборат натрия и гидротри— трет.— бутоксоалюминат натрия. !

Восстановление можно проводить также известным методом с помощью металлорганического соединения, например алкил —, алкенилмагнийбромида. Применяемое в качестве восстанавливающего средства металлорганическое соединение может образовываться LvL SLt9 и применяться для реакции с 17 — кете иом, соответствующим общей формуле II. Так, например, для реакции с помощью металлоорганических алкинилсоединений на кетон можно воздействовать в подходящем растворителе алкином, хлоралкином или алкадиином и щелочным металлом предпочтительно в присутствии третичного спирта или аммиака при повышенном давлении.

Ю

Насьпценные 17сС вЂ” алкинильные остатки можно переводить путем гидрирования в соответствующие

17% — алкенил — или 17 Ф вЂ” алкилстероиды, Гидрированне осуществляют предпочтительно так: стероиды с ненасыщенным 17K — алкильным остатком вводят во взаимодействие с водородом в присутствии катализатора гидрирсвания, которым могут служить, например, палладиевые или платинооксцдньге катализаторы на носителях.

Восстановление 3 — кетогруппы осуществляют известным методом, например путем гидрирования при

35 обычном катализаторе, который в присутствии водорода вызывает восстановление ненасыщенных кетонов с шестичленным циклом. Восстановление можно осуществлять также гидридами металлов или комплексными гидридными соединениями, гидробо- 49 ратом натрия, гидротри — трет.— бутоксоалюминатом лития.

Этерификацию проводят способом, обычно применяемым в химии для этерификации стероидных спиртов. Ацилирование оксигруппы в положении 3 проводят путем взаимодействия ангидрида соответствующей кислоты в присутствии третичного амина при комнатной температуре. Этерификацию 17 (3 оксигруппы осуществляют, например, взаимодействием этой группы с ангидридом кислоты в присутствии сильных кислот, например п — толуолсульфокислоты, или третичного амина при наг ревании. Ука. эанные методы этерпфикации можно также использовать длл перевода 3,17-циоксистероидов в циацилаты.

Эб

Кето--защитную группу отщспляют иэвссгпым методом с подошью минеральной или оргаггячсской кислоты, пацриглср хлорной или щавелевой. !

Испольэуемыс в ггривоциглых ниже п1 и;кр Ix H качсс1вс исх лпьгх сосдинений 15с(, 16 A - .|егилен- 17- оксо — 5(6)--или 5 i IOj - острецы получаю способом, описанным в пунктах A и В.

Е I

Л. 3,3 — (2, 2 — Диметил-- l, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 15Д, 16 Х--метилен — 5 (6) или

5 (10) — эстрен — 17 — он.

46,2 r природного 18 — метил — 19 — нор — 4,16 — прегнадиен — 3,20 — диона нагревают в 2,5 л бензола с 37,1г

2,2 — диметил — 1,3 — пропандиола и 2,7 г п — толуолсуль фокислоты в течение 6 час с водоотделителем при наличии флегмы. Пос;.е охлаждения реакционный раствор промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле и получают( после перекристаллиэации иэ диизопропилового фи-. ра 28,6 r природного 3,3 — (2, 2 — диметил — 1г, 3—

- пропилендиок си) — 18 — метил — 19 — нор — 5,16 — или

5 (10), 16 — прегнадиен — 20 — она, т. пл. 145 — 155оС.

УФ вЂ” спектр: Е243 8530.

38,2 г природного 3,3 — (2, 2 — диметил — 1", 3—

-пропилендиок си) — l 8 — метил — 19 — нор — 5, 16 — или

5 (10), 16 — прегнадисн — 20 — она, растворенного в

229 мл тетрагидрофурана, прикалывают к охлажденному до — 20 С раствору 29,2 г трет.— бутилата калия

„о в 343 мл диметилформамида, 57 мл абсолютного трет.— бутанола, 22,9 мл триметилфосфита при пропускании кислорода в течение 30 мин. Затем продолжают перемешивать 1 час при — 20 С и пропускании кислорода. Далее реакционный раствор смешивают со слабо подкисленной уксусной кислотой ледяной водой, выпавший осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой, растворяют в метиленхлориде и высушивают над сульфатом натрия. Полученный после упаривания остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации иэ смеси диизопролиловый эфир — метиленхлорид получают 15,5 r природного 17--окси — 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, . —

-пропилендиокси) — 18 — метил — 19 — нор.-5,15 — или

5 (10), 15 — прегнадиен — 20 — она, т. пл. 202 — 214 С.

14,0 r природного 17 — окси — 3,3 — (2, 2 — димеь I тил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 19 — нор—

-5,15 — или 5 (10), l 5 — прегпадиен — 20 — она растворя1 ют в 140 мл a6co>:ютного тетрагидрофурана, смешивают с 14,0 г литийтри — трет.— бутоксиаланата и выдерживают 1 час при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с охлажденной льдом водой, подкисляют разбавленной серной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный после высушиванля и упаривания сырой продукт хроматографируют г э силикагеле и получают 13,0 г природного 17,20 — ггиокси — 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, ь

3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 19 — нор — 5,15 — или, 5 (10), 15 — прегнадиена

10,4 г природного 17,20 g — диокси — 3,3 — (2, g—

-диметил — 1, 3 — лропилендиокси) — 18 — метил — 19—

- н op — 5,1 5- или 5 (10), 15 — прегнадиена нагревают в

185 мл абсолютного эфира (диэтил свого) и 185 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с

16,8 мл метиленйодила и 20,д г сплава цинк — медь в 1ечение 5 час при наличии флегмы. Затем раэбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлористого алюминия и воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. 0статок хроматографируют на силикагеле и получают 17, . 20 8 — диокси — 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 15 оС, 16 oC — метилен — 19— б нор — 5 — или S (10) — прегнена.

9,0 r полученного соединения в 360 мл метиленхлорида смешивают с 27 г комплекса пиридин — хромовая кислота (приготовленного путем превращения хром (Я) — оксида в пиридине и изолирования выпавшего комплекса) и перемешивают 3 час при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают

I 1 ю

3,9 r природного 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 15 <, 16% — метилен — 5—

-или 5 (10) — эстрен-17 — она.

Б. 3,3 — (2, 2 — Димегил — 1, 3 — пропилендиокси) — ISO@, 16 А — метилен — 5 (6) — или 5 (10) — эстрен -17 — он. 20

5,0 г 19 — нор — 4,16 — прегнадиен — 3,20 — диона нагревают в 250 мл бензола с 4,0 г 2,2 — диметил — 1,3— пропандиола и 300 мг и — толуолсульфокислотъr в течение 2 час с водоотделителем при наличийфлегмы.

Затем опыт проводят по пункту А. После хроматогра,сии на силикагеле получают 4,9 г 3,3 — (2, 2 —

- диметил — 1", 3 — пропилендиокси) — 19 — нор — 5,16—

:или 5 (10), 16 — прегнадиен — 20 — она.

-с р: 239 — 9200.

5 0 г полученного соединения вводят во взаимодействие с раствором трет — бутилата калия, кислородом и триме илфосфитом при -5оС, как описано в пункте А, и заканчивают опыт, как указано там же.

После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир — метиленI I хлорид получают 1,5 г 17 — окси — 3,3 — (2, 2 — ди-! метил — 1, 3 — пропилендиокси) — 19 — нор — 5,15 — или, 5 (10), 15 — прегнадиен — 20 — она, т. пл. 241 — 249 С.

44,5 г 17 — окси — 3,3 — (2, 2 — диметил — 1", 3—

-пропилендиокси) — 19 — нор — 5,15 — или 5 (10), 15—

-прегнадиен — 20 — она в 440 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 45 г литийтри — трет.— бутоксиаланата, как описано в пункте Л, L и заканчивают опыт, как указано там же. После хроматографии на силикагеле получают 37,6 r 17,20 В—

f у 1

-диокси — 3,3 — (2, — диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 19 — нор — 5,15 — или 5 (10), 15 — прегнадиена.

35,6 r полученного соединения нагревают в 475 мл абсолютного эфира и 475 мн абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 57,3 мл метиленйодида и 71,2 г сплава цинк -медь в течение 6,5 час при перемешивании и i лилии флегмы. Заканчивают работу, как описано в пункте А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20 — диокси — 3,3—

-(2, 2 — диметил--1, 3 — пропилендиокси) — I SPC, 160(-метилен -19 -нор-5 †и (1О) -прегнена.

17 г полученного соединения в 1,35 мл метилен хлорида вв я во взаимодействие с 51 r комплек28 б са пиридинхромовая кислота в течение 1 час при комнатной температуре и заканчивают работу по пункту

А. После хроматографлрования íà c: äèêàrt."ëe получают 7,4 г 3 3 — (2, 2 — димепп-l, 3 — лропилендиокси) — 150C, 160 — метилен — 5-или 5 (10) -эстрен-L

-17 — она. Перекристаллизованная из гексана проба плавится при 173 — 177оС.

Из кеталей известным методом можно приготовить свободное оксосоедине ия, П р и мер 1. 12,0г природного 3,3 — (2, 2 — ди. метил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18-метил — 15с(, f I

16 — метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен — 17 — она в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с

12,0 r литийтри — трет,— бутоксиаланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем смешивают с ледяной водой, подкисляют разбавленной сер. ной кислотой, экстрагуриют метиленхлоридом и промывают метиленхлоридную фазу до нейтральной реакции. После высушивания, выпаривания и хроматоf графин на силикагеле получают 3,3 — (2, 2 — диме1 тил — 1, 3 — прони ендиокси) — 18 — метил — 15с,"

16 К вЂ” метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен — 17 — ола.

Пример 2. 11,5 г природного 3,3 — (2, 2 — ди. метил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — I Sñ(, 16 OC — метилен — 5 — или 5 (l О) — эстрен-- 17 — ола в

414 мл метанол. нагреваюг с 8,3 г щавелевой кислоты в 83 мл вобл в течение 2,5 «ас при наличии флегмы и затем выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Полученный после высушивания и выпари1 вания остаток хроматографируют нз силикагеле. По. лучают 7,0 г природного 17P — окси — 18 — метил— — i 5 с(, 16 K — метилен-4 — эстрен — 3 — она.

Уф--- р 240 16200.

Пр и мер 3. 2,0г 3,3 — (2, 2 — диметил — 1,3 — пропилендиокси) — 15сС, 16сг — метилен — 5 — или

5 (10) — эстрен — 17 — она в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,0 r литийтри — трет.— бутоксиаланата, как описано в нри. мерс 1, и заканчивают опыт по этому же примеру.

Получают 1,95 r3,,3 — (2, 2 — диметил — l, 3 — про. пилендиокси) — 15 А, 16 < — метилен — 5 — или 5 (10)— — эстрен — 17/э — олз.

При м е р 4. 1,95 г 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, I

3 — пропилендиокси) — 15оС, 16< — метилен — 5 — или

5 (10) — эстрен — 17/3 — ола в 70 мл метанола нагревают с 1,4 r щавелевой кислоты в 14 мл воды в течение 3 час при наличии флегмы. По окончании опыта, проводимого по примеру 1, и после хроматографии на селикагеле получают 1,5 r 17Р— окси--l S<, I 60K — метилен — 4 — эстрен — 3 — она.

УФ вЂ” спектр: Е239 — 17500.

При м е р 5. 900 мг магниевой стружки в 13 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 2,93 мл бромистого этила до получения этилмагнийбромида. Этот раствор при охлаждении льдом прикалывают в 26 мл абсолютного тетрагидрофурана, ч рез который пропускают ацетилен. К

513628 раствору этинилмагнийбромида добавляют раствор

900 мг природного 3,3 — (2", 2 — диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил — 15ф, 16 К вЂ” метилен— 5 — или 5 (10) — эстрен — 17 — она в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и продолжают перемешивать 3 час при комнатной температуре. Затем избыток реактива Гриньяра смешивают с насьпценным раствором хлористого аммония и водную фазу экстрагируют эфиром. После высушивания и выпаривания получают 910 мг природного 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — — пропилендиокси) — 18 — метил — 17K — этинил — 15 o(, 1О

16 (— метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен — 17 P — ола, 1

П р и ме р 6. 900 мг сырого природного 3,3 — (2, 2 — ди метил — 1, 3 — пропилендиок си) — 18 — метил—

I I — 17<А — этинил — 15А, 16А — метилен — 5 — или 5 (10)— — эстрен — 17 p — ола в 10 мл метанола нагревают с

1,08 r шавелевой кислоты в 2,5 мл воды в течение

45 мин при наличии флегмы, затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают в вакууме досуха, Остаток хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают

500 мл природного 17 P — окси — 18 — метил — 17А— — этинил-15w, 16oC — метилен — 4 — эстрен — 3 — она, т. пл. 189,5 — 191оС. тр 240 !7200.

Пример 7. 2,0 г стружек магния превращают в этинилмагнийбромид, как описано в примере 5, смешивают с 2,0 г 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 15%, 16 — метилен — 5 — или 5 (!0) — 30 — эс рек — 17 — она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают 2,5 час при комнатной температуре. По окончании работы получают 2,0 г 3,3— — (2, 2 — диметил — !, 3 — пропилендиокси) — 17 A, — этинил — 15ос, 16 — метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен- 36

-17 Р -ола.

Пример 8. 2,0 r сырого 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — пропиле иди ок си) — 7 о(— этинил—

-Я!5А, 16 Х-метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен — 17P— — ола в 20 мл метанола смешивают с 2,0 г шавелевой 40 кислоты в 2,2 мл воды и нагревают 2 час лри наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации иэ смеси дииэопролиловой эфир-метиленхлорид получают 1,2 г 17p — окси — 7А — 46 — этинил — 15o(, 16 5 дметилен — 4 — эстрен — 3 — она, т пл 145-146оС

УФ вЂ” спектр: Еэ39 — 17700.

Пример 9, 5 0 г природного 17 Р,— окси — 18— — метил — 15 оС, 160(— метилен — 4 — эстрен — 3 — она в

20 мл пиридина и 10 мп ацетангидрида выдерживают 18 гас при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок о|фильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и выпаривания получают 5,5 г природ- лого 17f3,— ацетокси — 8 — метил — 5Ф, 16 oC.— метилен — 4-эстреп — З-она. 60 Е240

Пример 10. 1,0 г 17 P — окси — 15 о(, 16 OC — метилен — 4 — эстрен — 3 — она в 4 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 мл ацетангидрида, как описано в примере 9, и заканчивают опыт, как описано там же. После перекристаллизации из гексана получают

820 мг 17 !3 — ацетокси — 15aC, 16 cC — метилен — 4 — эстрен — 3 — она, т.гл, 139,5 — 140,5 С, УФ-спектр: Е239-18000.

Пример 11. 600 мг природного 17P — окси— — 18 — метил — 17 А — этинил — 15%, 16А — метилен — 4— — эстрен — 3 — она нагревают в 2 мл ацетангидрида и

2 мл пиридина 10 час в токе азота при наличии флегмы. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Для расщепления образуюшегося при этом 3 — енолацетата вносят его в 30мл метанола и нагревают 15 мин с 0,3 мл концентрированной соляной кислоты при наличии флегмы. После осаждения ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Хроматографией на силикагеле получают 510 мг природного 17Р, — ацетокси — 18 — метил — 17 А — этинил — 15oC, 16 ивЂ

-метилен — 4 — эстрен — 3 — она. Перекристаллизованная из диизопропилового эфира проба плавится при

167,5 — 169,5 С.

УФ вЂ” спектр . Е240 — 17600.

Пример 12. 500 мг природного 17Р,— окси— — 18 — метил — 17 а(— этинил — 15К,16 cK — метилен — 4— — эстрен — 3 — она нагревают 10 час в 2 мл ангидрида маслячой кислоты и 2 мл пиридина в токе азота при

160 С. Затем заканчивают опыт, как описано в прио мере 11, и расщепляют 3 — енольный простой эфир.

После хроматографии на силикагеле получают 450 мг природного 17P — бутирилокси — 18 — метил — 17 и†— этинил — !Sory, 16Ф вЂ” метилен — 4 — эатрен — 3 — она, Перекристаллизованная из пентана проба плавится при

118 — 122оС.

Y® спектр: Е240-16900.

Пример 13. 500 мг природного 17P — окси—

-18 — метил — !7й(— этинил — !Sory, 16 K метилен 4— — эстрен — 3 — она нагревают 17 час в 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 2 мл пиридина в токе азота при о ! 70 С. Затем заканчивают опыт по примеру 11 и раще п..я ют 3 — енольн ый простой эфир. Избыток энантовой кислоты удаляют перегонкой с водяным паром. Полученный после экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле и получают

380 мг природного 17!3 — гептаноилокси — 8 — метил— — 17+ — этинил — 5К, 16 — метилен — 4 — эстрен — 3— — она в виде масла.

УФ-спектр: Е240 — 17000.

Пример !4. 400 мг !7/3 — окси — !7А — этинил— — I 5ot;, 16 А — метилен — 4 — эстрен -3 — она превращают в 2 мл ацетапгидрида и 2 мл . иридина, как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. После хроматографии на силикагеле получа. ют 390 мг 17 !! — ацетокси — 1 7 с(— этинил — 15%,16@

--метилеп-4 — эстрен — З-она.

УФ вЂ” спектр: E240 — !7100.

П р н м е р 15. 150 мг 17 13 — окси — 17 — cC — этинил— 15оС, 16 о(— метилен — 4 — эстрен — 3 — она превращают в 1 мл ангидрида масляной кислоты и 1 мл пиридина, как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. После хроматографии на силикагеле получают 130 мг 17  — бутирилокси — 17 — этинил— — 1Ж, 16 g(— метилен 4 — эстрен — 3 — она.

УФ вЂ” спектр: -" "239 — 17400.

Пример 16. 150 мг 17 p — окси — 17о(— этинил— — 15 о(, 16 — метилен — 4 — эстрен — 3 — она превращают в 1 мл ангидрида энантовой кислоты и 1 мл пиридина, как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. Госле хроматографии на силикагеле получают 140 мг 17P — гептаноилокси — 17А—

j вчинил — 15 о(, 16 cC — метилен — 4 — эстрен — 3 — она в ви° де масла. р Е239 17200.

Пример 17. 250 мг природного 17 P — гидрокси — 18 — метил — 170(-этинил — 15 ос,16 оС вЂ” метилен-4 — зкстрен — 3 — она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 800 мг литийтри — трет.— бутокси — аланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемец вании в ледяную воду, IlogKMcJlRIoT разбавленной серной кис."отой, экстрагируют метиленхлоридом и промывают метиленхлоридную фазу до нейтральной реакции. После высушивания и выпаривания получают

240 мг сырого продукта. Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 140 мг природного 3 Р, 17 )3 — диокси — 18 — метил — 170(— этинил—

-15 о — !бои — метилен — 4 — астреи, т. пл. 183-187оС.

Пример 18. 300 мг 17 P — окси — 17 А -этинил—

Г 15 оС, 16 dC — метилен — 4 — астреи — 3 — она в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 950 мг л::тийтри — трет.— бутоксиаланата и перемешива азт! час при комнатной температуре. Заканчивают опыт по примеру 17. После хроматографии на силикагеле получают 250 мг ЗР, !7 P — диокси — 17 А — этинил—

-15 оС, 16 аС вЂ” метилен — 4 — эстрена.

Пример 19. 300 мг 3 Р, 17 $ — диокси — 18—

-метил — 17 от. — этинил — 15 с ., 16 < — метилен — 4—

-эстрена вы, ерживают в l мл пиридина с 0,5 мл ацетангидрида 18 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивакт. Получают 320 мг природного 17 Р

-окси -3 I3 — ацетокси — 18 — метил — 70C — этинил—

-15 оС, 16 oC — метилен 4 зстрена т. пл. !17-! !8,5 С.

fI n и м е р 20. 250 мг 3 /3, i 7 /3 — диокси — 17Аэтинил — 15 оС, 6 oC — метилен — 4 — эстрена преврашают в мл лиридииа с 0,5 мл ацетангидрида, как описано в примере 19, и опыт заканчивают, как описано там же. Получают 260 мг 17 P — гидрокси — 3 Р-ацетокси — 17 + — этишгл — 15 А, 16 оС. метилен— — 4 -эстрена.

Пример 2!. 100 мг природного 3 Р, 17 P— — диокси-- 8 — метил — !7 А-этинил — 15 о(, 16сС— — метилен — 4 — астр 1la нагревают в 1 мл пиридина и

1 мл ангидрида уксусной кислоты 1О час в токе азо513628 б

10 та при наличии флегмы. Затем выливают при перемешивании в ледяную во !у, выпавший, осадок отфильтровьтвают, промывают водой и высуцп вают. После хроматографии на силикагеле получают 60 мг природного 3 Р, 17 P — диацетокси-18 — метил — !7оГ-этинил — 15 оС, 16 о — метилен 4 эстрела.

Пример 22. 125 мг 3 Р, 17 P — диокси — 17Х-этинил — 15 о(, 16 oC — метилен — 4 — эстрена нагревают по примеру 21 и заканчивают опыт, KBK описано в этом же примере. После хроматографии на силикагеле получают 70 мг 3 Р, 17 P — диацетокси-17А" — этинил 15 оС, 16 бС -метилен — 4 — эстрела.

Пример 23. 200 мг природного 17 P — ацетокси — 18 — метил — 17 OC — этинил 15 оС, 16 oC — меп леи-4 -эстрен — 3 — она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают.с 670 мг литийтри — трет.— буток. сиаланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре, Заканчивают опыт по примеру 17. После хроматографии на силикагеле получают 160 мг природного 3 P — окс.,— 17 P — ацетокси — 18-метил-17 оС вЂ” этинил — 15 оС, 16 о --метилен — 4 — эстреиа.

Пример 24. 150 мг 17 /3 — ацетокси — 17Х

-этинил — 15 оС, 16 А — метилен — 4 — эстрен — 3 — она в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 500 мг литийтри — трет.— бутоксиаланата и перемешивают 1 час птя комнатной температуре. Заканчивают работу по пример 17. После хроматографии на силикагеле получают 105 мг 3 P —.-окси — 17 сК

-ацетокси — 17 А — этинил — 15 оС, 16 о< — метилен- 4-эстрена.

Пример 25. 1,0г природного 3,3 — (2,2 — диме.

I тил — 1, 3 —; пропилендиокси) —.18 — мстил — 15 оС, 16 < — метилен — 5 — или 5 (10). — эстрсн — 17 — она растворяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и вносят в раствор реактива Гриньяра (приготовленного иэ 1 г стружки магния, 3,25 мл этилбромида и

15 мл абсолютного тетрагидрофурана) и перемешивают 4 час при комнатной темпсратуре. Затем реакционную смесь смешивают с насьпценным раствором хлористого аммония, отделяют водную < азу и экст. рагируют ее эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают и сгущают, Получают 950 мг сырого природного 3,3 — (2, 2 — диме-! тил — 1, 3 — пропилендчокси) — 18 — мстил — 11 К вЂ” этил-15 о;, 16 Π— метилен — 5 — или 5 (10) — эстрен-17 Р-ола.

Пример 26. 300 мг сырого природного 3,3— ,"(, — диметнл — l, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил"2f" ! с!7 оС вЂ” зтил — 150C, !6 cC — метилен — 5 — или 5(10)—

-эстрен -17 p — ола нагревают 45 мин в 10 мл метанола с 300 мг щавелевой кислоты в.1,5 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт по примеру 6.

После хроматографии на силикагеле получают 130ьа. природного !7P — окси -18 — метил — 17 о(— этил—

-15 сС, 16 с — метилен —.4 — эстрен — 3 — она.

УФ-спектр Е240- 16900.

Пример 27. К раствору мстиллития, при отовленному из 185 мг лития и 0,8> мл мстилйодида в

15 м>. абсо."ютного эфира, добавляют 6/О мг трансдихлорэтилена в 3 мл абсолютного фира и продол11 жают перемешивать !,5 час при комнатной температуре. К раствору хлорацетилида лития прикалывают ! I ь

500 мг природного 3,3 — (2, 2 — диметил — 1, 3 — пропчлендиокси) — 18 — метил — 15 6С, 16 пС вЂ” метилен — 5—

-или 5 (10) — зстреи — 17 — она в 20 мл абсолютного толуола в течение 15 мин и затем нагревают 2,5 час при наличии флегмы. Затем избыток реагента разлагают т!ри охлаждении с помощью раствора хлористого аммония, разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. После выпаривания получают

520 мг сырого природного 3,3 — (2, 2- диметил — 1, 3Г /

° пропилендиокси) — 18 — метил — 17 !!C — хлорэтинил—

"15 g, 16 < — метилен — 5 — или 5 (1О) — эстрен — 17)"

-ола.

Пример 28. 520 мг сырого природного 3,3—

-(2, 2 — диметил -1, 3 — пропилендиокси) — — метил—

-l7 P — хлорэтинил — 15 <, 16 оС --метилен — 5 или

5(I0) -эстрен--17 P — ола ь 20 мл метанола нагревают 45 мин с 500 мг щавелевой кислоты в 2,5 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле получают 280 мг природного 17 J3 — гидрокси — 8—

-метил.-17 Х вЂ” хлорэтинил — 15 оС, 16 А --метилен-4-эстрен — 3 — она.

УФ вЂ” спектр: E240 - 17200. !

Пример 29. 300 мг природного 3,3 — (2, 2—

-диметил — 1, 3 — ироиилендиокси) — 18-метил-.17оС-этинил — 5 оС, 16 А — метилен--5 — или 5 (10) — эстрен — 17 P — ола в SO мл бензолл, не содержащего тиофена. гидрируют с помощью 200 мг катализатора

Линдлара до поглощения двух эквивалентов водорода, Катализатор отфильтровывают и pacTaop abmaривают в вакууме досуха. Получают 300 мг сырого природного 3, 3 — (2, 2- -диметил- l, 3-ироиилендиокси) — 8--метил — 17К вЂ” этил- 150С, 16 IiC --метилен-5 — или 5 (10) — эстрен- 7 Р - ола.

Пример 30. 500 мг природного 17 P — окси—

-l8 — метил — i5 g . 16 oC — ме!илси- 4- эстрен — 3—

-она в 15 мл коллидина нагревают 5 час с 5 мл ангидрида лауриновой кислоты в атмосфере азота ири кипении. Затем опыт заканчивают по примеру 13. После хроматографии на силикагеле получают 392 мг

17 t3 — додеканоилокси — 18-метил — 15oC, !6!!С— а

-метилен — 4 — эстрен — a — оиа в виде слабо окрашенного в желтый цвет вязкого масла.

УФ вЂ” спектр: Е,40- !6600.

П р и м e p 3!. 150 мг пРиРодного 3 Р 17 !З—

-диокси — 18 — мс гил — 17 оС вЂ” этинил — 15 оС, 16 oC—

-метилен — 4 — ac! peIIa выдерживают 15 час ири комнатной темпераГуре с 1 мл ангидрида энаитовой кислоты и 0,5 мл ииридина. Опыт заканчивают ио гримеру 19. Получают 100 мг природного 17 /3 — окси—

3 Р -гептаноилокси — !8 — метил — 17 оС -этинил—

-15 ОС, 16 !!С - мстилен — 4 — эстрена в виде масла.

Пример 32. 250 мг природного 3 P — окси—

-17 P — ацетокси -18 метил — 17 сС -этиннл — 150С

1;>

) 6 оС.— метилен-4 — эстрена с 2,5 мл коллидина и

1,5 мп ангидрида каприловой кислоты выдерживают

18 час при комнатной температуре. Опыт заканчивают, как описано в примере 19. Получают 180 мг 17Р— — ацетокси — ЗФ вЂ” октаноилокси — 18 — метил — 17с — этинил — 15 4-, 16 сС вЂ” метилен — 4 — эстрена в виде масла.

Пример 33. Примерно в 30 мл жидкого аммиака при (-80) — (-60) оС после добавки следов нии трата железа (1!!) вносят маленькими кусочками

1,4 г натрия, причем перед каждой добавкой ожидают исчезновения синего окрашивания. После добавления щелочного металла медленно прикапывают

1,4 — дихлор — бутин — 2 и продолжают пе ремешивать !

5 30 мин. Затем добавляют 500 мг природного 3,3—

I I I

-(2, 2-диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил—

-l5 ОС, 16 Ф, — метилен--5 — или 5 (10) — эстрен — 17—

-она в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и пере, ьяиюают 2 час при (-40 )С. Далее разлагают с помоаО шью хлористого аммония и аммиак выпаривают при комнатной температуре. Остаток поглощают

- мстиленхлоридом, раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 350 мг 3, 3 — (2, 2—

-iIaIìå тил- l, 3 — пропилендиок си) — 18 — ме тил — 17 оС-!

-бутадинил — 15 !!С, 16 oC — метилен — 5 — или 5 (10)— -эстрен — 17 P — ола.

Пример 34. 350 мг сырого природного 3,3—

-э! э!

I г! 2, 2 — диме ил — l, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил—

-17 оС -бутадиинил-15 <, 16 oC — метилен-5- или

5 (10) — эстрен — 17 /3 — ола в 5 мл метанола нагревают 45 мин с 350 мг щавелевой кислоты в 2 мл водьи Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле получают 150 мг природного ! 7 P — окси — 18-метил — 17 С вЂ” бутадиинил — 15 Х

l б ОС вЂ” метилеи — 4 — эстрен — 3 — она. спектр Е239 16660.

Пример 35. 400 мг природного 3, 3 — (2, 2— ! i

-диметил — 1, 3 — проиилендиокси) — 18 — метил — 17Ф-этинил — 15 А, 16 А — метилен--5 — или 5(10) — эстрен — 17 P — ола в 50 мл бенэола, не ссдержашего тиофена, гидрируют с помошью 250 мл катализатора до поглощения одного эквивалента водорода. 3атем отфильтровывают от катализатора и выпаг !вают в вакууме досуха. Получают 350 мг сырого природного .>, 3 — (2, 2- -диметил — 1, 3 — проиилендиоксн)—

Г ,-18 — метил — 17 !эс —,винил- 15 !,С, 16 !!С вЂ” метилен—

=5 — или 5 (10) — 17 P — ола.

Пример 36. 350 мг сырого природного 3,3 ! э!

- (2, -диметил — 1, 3 — пропилендиокси) — 18 — метил—

-l7 OC винил — 15 К, 16 сС вЂ” метилен — 5 — или S(10)

-эстрен — 17 P — ола в 15 мл метанола нагревают

35 мнн с 350 мг щавелевой кислоты в 2,0 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хроматс рафик на силикагеле получают 230 мг природного 17 P — окси — 18— метил — 17 А — винил — 1э !!С, 16 I!C — метилен — 4—

- эстрен — 3-она.

УФ-спектр: Еэ40 - 6500.

513628

Q сЯ

Х

Составитель В, Пастухова

Техред А . Демьянова

Корректор И. Гоксич

Редактор 3. Горбунова

Закаэ 300/10 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретенна и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", Г. Ужгород, ул. 1 агар на, 101

Формула изобретения

Способ получения 15 ОС, 16 оС вЂ” метилен — 4г-эстрен — 17 P — олов общей формулы 1 где Rg- низший алкил с 1-5 атомами углерода;

R - атом водорода или остаток карбоновой ки4 слоты с 1-15 атомами утлерода;

R - атом водорода незамещенный или за-. мещенйый атомом хлора, насыщенный или ненасыщенный низший алкил с 1-5 атомами углерода;

Х - атом кислорода нли группировка Н ОВ, . в которой R - атом водорода или остаток карбоновои кислоты с 1-15 атомами углерода, о т л и ч а14 ю шийся тем, что 15 ф,, 16 oC — метилен — 17—

- оксо — 5 (6) — илн5 (10) — эстрен общей формулы Я о где ц иьеет вышеуказанное значение;

У - предпочтительно кетогруппа, защищенная в виде кеталя, подвергают восстановлению и полученные соединения илн выделяют, или гидрируют ненаl5 сьпценный 17 A — алкил, или отщепляют защитную .группу, или этерифицируют 17 Р -оксигруппу, и/или восстанавливают 3 — кетогруп1ту, или этерйфиц31руют имеющиеся в молекуле свободные оксигрупны и вьщеляют целевые продукты известными приЯ емами.