Способ получения плевромутилинов

 

.. !г ) (11) 523632

CQl03 Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к .патенту (22) Заявлено 04.10.72 (21) 1835486/04 (51) М.1 л е С 07 С 35/22

С 07 D 295/08 (23) Приоритет — (32) 05.10.71 (31) 14450/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.07.76. Бюллетень ¹ 28 (45) Дата опубликования описания 29.09.76

1осударственны11 комитет

Совета Министров СССР оо делам иаобратеннй и открытий (53) УДК 547.64.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Эггер (Австрия) и

Геллмут Рейнсхаген (ФРГ) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОМУТИЛИНОВ

1 2

Изобретение касается способа получения новых плевро мутили нов общей форыулы (I) yR о- со- си,-х- (сн,),-ю 1з

Rq сиз

0-СΠ— СИ вЂ” Π— $0-„— К з

10 сиз Ои

R1 си

15 сиЗ

20 цде Y u Z —,в каждом случае одинаковые и означают серу или различные и Y означает кислород, а Z — серу, причем Y всегда должен быть связали с мутилин-остатком;

R и R3 .каждый означает алкил или Ке и

Ка вместе .с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать в качестве другого гетероатоеиа серу, водород или групну =N — R4, где R4 — низший алкил или низший оксиал кил; где R — этил или винил;

n — целое число от 2,до 5;

Х вЂ” сера или труппа и их кислотно-аддитив ных и четвертич ных солей.

Новые плевромутилины общей формулы (I) и их кислотно-аддитивные и четвертичные соли получают, подвергая.взаимодействию по известной реакции соединение общей формулы (II) где R имеет,вышеуказанное а качение;

R5 — алкил или арил; с соединением общей формулы (III). R и-х-(сиД„- з где п, Х, R2 и R3 и меют вышеуказанное значение, и полученные плевромутилины формулы (I) в соответствующем случае переводят в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли.

523632 шивания над .сульфатом 1атрия и вь|паривания получают тонкослойио-хроматографнчески од .-породный продукт;с точкой размягчения 78 — 80 С. б. 14 - Дсзокси-14-тозилоксиацетоксиди гидпому1Y..7èí (метод Б).

0,53 г 14-Дсзокси-14-тозилоксиацетоксимутилнна гидрируют .в 10 мл уксусного эфира ппи атмосфер(ном дазле;.;ии и,комнатной темпсрату рс с 0,10 г 10 - Ioго палладиевого угля в кач cT!BB катализатора. Вычислсныое количе"т)зо водорода погло1цается приолизителычо за один час. Фильтрованием раствор освобождают от катализатора и !Bblпаривают в вакуу.ме. Т. разм. 78 — 80 С. в. 14 - Дезо1(си-14-((2-диэтиламиноэтил)мерка..тоацетокси)-дигидромутилин.

5,35 г 14-.дезокси-14-тозилоксиацетсксидигидромутилина расpBopHIGT IB 15 мл теплого эт11лметилкетона и прибавляют .по каплям под азотом к интенсивно поремешиваемому раствору 1,70 г диэтиламипоэтантиолгидрохлорида в предварительно подготовле11ном растворе этилата |натрия (полученного из

650 лг,наприя iB 25 мл абсол. этанола). После

4-часового перемешивания жри комнапной температуре и 30-минутного нагревания до

50 — 5o С обрабатывают как описано в примере 1. Гидрохлорид имеет точ ку размягчения 45 — 48 С.

Аналогично oiiHcaikk!Hbk k B,npkkk,kepe 1 собом можно получать диэтилметиламмониевый йодид. Точка раз 1ягчепия 115 — 118 С.

П р им е р 4. 14-Дезокси-14-((2-диэтил— аминоэтил) меркаптоацетскси,-|мутилин.

1,30 г .натрия растворяют в 50 мл абсол. эта: îла. К полученному раствору прибавляют порциями в атмосфере азота 3,40 г мелкого порошкообразного, высушенного,над фосфорпентоюидом диэтиламиноэтантиолгидрохло,рида. Затем прибавляют;по каплям при перемешивании раствор 10,60 г 14-дезокси-14-тозплоксиацетоксимутилина в 30 мл этилметилкетона. Пе ремеши вают еще 4 час при,комнатной температуре, Ikîñëå чего раствор выдерживают 30 мин прл 50 — 55 С и концентрируют почти досуха. Остаток pBc7IBQpHIQT !В уксусном эфире, и .из этого раствора эжстрагируют oIGHQBBII;HQ тремя IIIopIJèÿìè 2 í. Соля ной кислоты. Из доведенной до щелочной;реакции (рН 11);при помощи г11дрооки си |натрия водной фазы Qoíoâàíèe с!НО32 извлекают у ксусны м эфиром. У ксусно-эф лр ный,слой пр омывают два раза водой, сушат!HBQ сульфатом нат1рия и выпаривают е вакууме.

Аналогично плимеру 1 можно получать гидрохлорид с точкой размягчения — 100 С и диэтилметиламмониевь1й йодид .с точкой размягчения 110 — 115 С.

П р и м е;р 5. 14-Дезоксл-14-((2-морфолиноэтил)меркаптоацетокси)-мутилин.

Из 0,21 г натрия и 20 мл абсолютного этанола готовят .раствор этилата натрия и потом прибавляют 0,80 г морфолиноэта нтиолгидрохлорида ir.срциями в атмосфере азота. К этои смс"и .прибавляют,по,каплям раствор 2,12 г

14-,дезокси-14-тозилоксиацетоксимуп1лина в

10 л.л TH.7,.;IBTH,7êåòoíà при перемешивании и

5 п родолжают перемешивать еще 12 час при комнатной температуре. Потом концентрируют IB вакууме, IH!ðèoà!Bëÿkoò у1(сусный эфир и 2 .н. соляную кислоту и после,разделения слоев экст рагируют еще два раза 2 н, соляной

10 кислотой. Соля1нокислый раствор доводчт до щс7очнсй реакции гри помощи гидроокиси натрия, и выделившееся свободное Основание растворяют в у ксусном эфире. Высушенный над сульфатом магния раствор уксусного

15 эфира вы паривают в вакууме. Очищают путем хроматографии на силикагеле со смесью хлороформа и мета иола (1: 1) в качестве э.7 1о ент а,,Пример 6. 14 - Дезокси-14-((2-диэтил20 аминоэтил) меркаптоацетокси)-мутилич.

С начала 10,0 г натрия растворяют в 350 мл абсол10пного эта нол а и IIloc;Ic охл аждепия к

paicTBopy г рибавляют порциями в атмосфере азота 24,0 г хорошо высушенногo диэтил.

25 аминоэтантиолгидрохлорида. Затем,прибав. ляют по,каплям pacTBGIp 79,5 г 14-дезокси-14тозилоксиацето1(симутилина в 250 я1л этилметилкстона при перемешивании. После 4-часового,перемешивания,при комнатной темпе30 ратуре концентрируют в,вакууме, почти досуха,,pB!cTiBchpkklo T !B уксусном эфире и,промывают тщательно ледяной водой. Далее раствор уксусного эфира сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток су35 хого ocHoвания растворяют в 80 мл метилен. хлорида и к,нему прибавляют 40 мл 5,8 н, эфирной соляной;кислоты. После dbIIkàðHBàния растворителя растворяют в 120 л1л метанола, выливают на 700 мл дистиллированной

40 воды и,экстрагируют 5 раз, применяя всего

700 мл,простого эфира. Тонкослойно-хро IBTQграфически од нородный водный слой гидрохлорида после фильтрования при темпе ратуре бани — 30 С выпаривают;в закууме и .по45 лучают,пенообраз ный IIIpo+укт, который сушат при 60 С B Bàiêóóìå над гидроокисью,калия. Гидрогонфумарат имеет т. пл. 110—

115 С. Пример 7. 14-Дезокси-14-((2-,диизопро50 пил аминоэтил) -мерка птоацетокси)-мутилин.

1,54 г диизопропиламиноэтанола прибавляют в атмосфере азота л(раствору 0 35 г натрия в 25 мл абсол. эта иола,,после чего прибавляют по каплям раствор 5,33 г 14-,дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина в 15 мл этил метилкетона,,перемешивают еще 5 час

IIipH комнатной температуре и выпаривают в вакууме досуха. PaicTIBopBHHbIH â уксусном

"-флре о статок pc,ikb.!BBIOT 5 раз водой, сушат

50 над сульфатом,мапния и снова .выпаривают досуха. Остаток распво ряют в 30 мл хлороформа, -.;ри охлаж1дении льдом прибавляют

6 мл 5,8 н. соляной кислоты (эфир ной), после чего растворители удаляют в вакууме, и пенообразный остаток тщательно извлекают три

523632 раза абсол. эфиром. Эфир отбрасывают. После этого очищения гидрохлорид является тонкослой но-хроматографичеоки однородным (силикагель G, хлороформ/метанол 1: 2).

Пример 8. 14-Дезокси-14-((2-ди-н.-бутиламиноэтил),меркаптоацетокси)-мутилин.

1,80 г ди-н.-бутиламиноэтантиола подвергают взаимодействию с 0,35 г натрия iB 25 мл абсол. этанола и 5,33 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилиHà IB 15 мл этилметилкетона, как описано в примере 6, и переводят в гидрохлорид. Последний растворяют в 15 мл метанола,,выливают На 100 мл воды .и затем эксцрагируют 5 раз, употребляя всего 100 мл простого эфира.

После. фильтрования в вакууме при температуре ба ни -30 С водный раствор выпаривают. В тон кослойной хроматограмме продукт однородный (сили кагель G, бен"-ол/уксуеный эфир 2: 1 и хлороформ/метанол 1: 2); после высуши вания в вакууме он имеет точку размягчения 85 — 90 С. ,Пример 9. 14-Дезокси-14-((2-гексагидро-1Н вЂ” азепин-1-ил) этилмеркаптоацетокси) мутилин. а. 2-(Гексагидро-1Н-азепинил)-этантиол.

Геисагидро-1Н-азепин нагревают с раствором этиленсульфида в бензоле (молярпое соотношение 6: 1) 21 час в автокла|ве до 100 С.

После охлаждения реакционную смесь отфильтровы вают от полимерного материала, дополнителыно промывают бензолом, растворитель выпаривают, и продукт дистиллируют через колонну Випре. Точ ка кипения 2-(твксагидро-1Н-азепинил) — этантиола 105 †1 С (0,2 мм рт. ст,), б. 14 — Дезокси-14-(2- (гексагид ро-1Н-азе пи|и-1-ил) этилмерка птоацетокси)-мутили и.

1,60г 2- (гексагидро-1Н-азепинил) -этантиола подвергают взаимодействию с 0,35 г натрия в 25 мл абсол. эта иола,и 5,33 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина в 15 мл этилметилкетона, IKBK QIIIHcaHo iB примере 8, и переводят iB гидрохлорид. Очищают растворением в 15 мл метанола, разба влением 100 мл воды и встряхиванием,с .простым эфиром (5 раз с количеством по 100 мл). Выпаривание водного раствора гидрохлорида при температуре бани 30 С дает чистый гидрохлорид,в ви де белого пор ошка. Точка размягче,ния 110 — 120 С.

Пример 10. 14-Дезоиси-14-{,(2-(4-метил)пипер азино)этилмеркаптоацетокси ) мутилин.

4,24 г 14-дезо кси-14-тозилоксиацетоксимутилина, растворенного в 12 мл этилметилкетона прибавляют,по каплям к раствору 1,22 г (4-метил-пиперазино)этанти ола и 0,28 г натрия iB 20 мл абсол. этанола в атмосфере азота, перемешивают 4 час п ри комнаиюй температу ре, расггворитель удаляют в ва кууме, остаток растворяют:в уксусном эфире и встряхивают 3 раза с водой. Раствор уксусного эфира экстрагируют TipH раза 2 н. соляной кислотой (по 20 мл), водную:фазу при ох20 лаждении доводят до щелочной реакции при помощи 6 н. раствора гидроокиси натрия, и освобож денное ociH08aBие» уксусным эфиром.:Выпаривание высушенногo над сульфатом магния раствора дает свободное оонование, которое переводят в дигидрохлорид ка к описа но iB примере 9. Кристалличеокий дигидрохлорид имеет т. пл. 185—

188 С, его также кристаллический бис(гидро10 генфу марат) имеет т. пл. 170 — 176 С. о

П р и м е,р 11. 14-Дезокси-14-((2-(4-ок»и. этил) пиперазино)-этилме ркаптоацетокси ) мутилин. а. 4-(Оксиэтилпиперазино)этантиол.

Аналогично прииеру 9а 4-оксиэтилпиперази н .подвергают 17 час взаимодействию с этилен сульфидом (молярное соопношение 3: 1), т. кип, .соединения 97,5 С (0,1 мм рт. ст.). б. 14-.Дезокси-14- { (2- (4-оксиэтил),пиперазино)-этилмерка птоацетокси) -мутилин.

1,81 г (4-оксиэтил пиперазино) этантиола в атмосфере азота прибавляют к раствору

0,35 г натрия в 25 мл аб сол. этанола,,после чего раствор 5,35 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоисимутили на в 15 мл этилметилкетона прибавляют по ка плям. После 4-часового переме ши вания,п ри ком натной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток распворяют в 50 мл метиленхлорида, промывают 5 раз водой и .сушат над сульфатом магния. I(pacTiaoipy прибавляют 5 мл 5,8 н. эфирной соляной .кислоты; если, продолжают приба влять эфир, то осаждается гидрохлорид,в кристаллическом виде, точка размягчения

192 — 1,97 С.

5,50 г сырого оанования распворяют в

80 мл абсол.дихло рметана и к нему приба вляют раствор 2,40 г IvlaJIeHIHoBoH кислоты iB

40 15 мл абсол. мета иола. Медленным,прибавлением абсол. простого эфира осаждается бис(гидрогенмалеи нат) в кристаллическом виде; его отсасывают и п ромывают простым, эфиром, т. .пл. 137 — 139 С.

45 Пример 12. 14-Дезокси-14-((2-диметилами ноэтил) меркаптоацетсщси) - дигидромутили н.

Аналогично п римеру 6 подвергают |взаимодействию 60 г 14-дезокси-14-тозилоксиацето50 ксидигидромутили на, 7 г,натрия и 13,5 г диметиламиноэтантиолгидрохлорида.

Из основания получают триметилаимсгниевый йодид аналогично описанному в примере

1 .способу, точка размягчения 123 — 128 С.

Из приметиламмониевого йодида получают а налогич но описанному в iIIipHi epe 1 способу триметилам мо ниевый хлорид. ,П,р и м е р 13. 14-Дезжси-14-(3- (диэтила|миноэтилмеркапто) -фенилмеркаптоацетокси)

00 мутил ин. а. 3- (Диэтилами ноэтилмеркапто) тиофенол.

К 1,42 г дитиорезорци на прибавляют ipacпвор 1,72 г .гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида и 0,54 г,метилата натрия iB 10 мл метанола и,2,09 г кар баната калия,в 10 мл

523632

10.воды.,После прибавления 10 мл ксилола

c I pleb KHIIItHTIIT 8 чйс с о бр атны м хол одильником, затем;разбавляют водой и экстрагируют три раза уксусным эфиром. К водной фазе прибавляют 10",(>-IHylo yzcycHylo кислоту, пока закончит" я маслянистое осаждение, сираева встряхивают три раза с уксусным эфиром, и после высуши вания pBlcTBop уксусного эфира выпаривают над сульфатом мапния. Путем дистилляции с трубкой с шаровым расширением получают продукт в виде бесцветного масла, температура бани 135 С (0,5 л м рт. ст.), которое быспро окисляется 1на воздухе. б. 14-Дезокси-14-(3- (диэтиламиноэтилмер капто) -фе нилмеркаптоацетокси)-мутилин.

0,40 г (3-диэтиламиноэтилмеркапто) тиофенола растворяют в атмосфере азота в растворе 37 мг натрия в 10 мл абсол. этанола, лотом,прибавляют по,каплям 1,02 г 14-дезокси14-тозилоксиацетокси мутили на, растворенного в 10 л.л этилметилкетона. Смесь перемешивают 3 час п ри,комнатной температу ре и,кипятят 1 час с обрат|ным холодильником. Растворитель затем выпаривают в вакууме, остаток растворяют в уксусном эфире и встряхивают три раза водой, Высушенный над сульфатом магния раствор уксусного эфлра выпаривают, растворяют в небольшом количестве хлороформа, к нему прибавляют

Небольшой,избыток эфирной соляной кислоты и снова зыпари зают. После растворения в небольшом количестве этанола разоавляют водой и экстрагируют 4 раза простым эфиром. Отфильтрованный водный раствор выпаривают в вакууме при 30 С и получают стекловидный гидрохлорид. ,П р и,м е р 14. 14-Дезокси-14-((2-,пирроллдиноэтил) меркаптоацетокеи) -:му пилин, а. Пирролидиноэтантиол.

Раствор 42,67 г пирролидина (перегнанного над гидроокиеью калия) в 75 л л абсол. толуола кипятят с обратным холодильником (обратный холодильник охлаждают смесью сухого льда .и ацетона), за один час пр ибавляют по каплям и перемешявании 30,04 г этил-2-меркаптоэтилкарбоната. Кипятят всего

8 час.

Растворнтель удаляют в вакууме и остаток:перегоняют с,колон|кой Вигре. Т. кип.

60 — 63 С (7 мм рт. ст.), а р —— 1,5008. б. 14- Дезокеи — 14- ((2- п ирролидиноэтил)

|меркаптоацетокси) -мутилин.

5,33 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина, растворенного в 15 мл эпилметил.<етона, прибавляют по .каплям к раствору 1,26 г н иррол идиноэтандиола и 0,35 г iHBTplHH в

25мл абсол. этанола в атмосфере азота. Реакц ионную смесь перемешивают 4 час при комнапной температуре. Затем растворитель удаляют е вакууме и остаток обрабатывают, как QIIHlcBHQ в примере б.

Пример 15. 14-Дезокси-14-((3-диметилам. .нопр о пил) мер капто ацетокси) -му пил ин.

2,14 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилпна .растворяют В 10 Ял этилметил кетона и в аиюсфвре,азота прибавляют по каплям к предварительно полученному раствору 0,48 г

3-диметиламинопропилмеркаптана и 0,14 г натрия в 10 л л абсол. этано7B. Смесь перемешивают ночь при комчатной температуре, обрабатывают после удаления растворителя,,ка к описано з,примере 6, и о:IHIII,ают путем встряхивания водного раствора гидрохлорпда с простым эфиром. Получают водный порошкообразный гидрохлорид.

Пример 16. Аналогично предыдущим примерам и при:применении соответспвующпх исходных продуктов в .соответствующих количествах получают следующие соединения:

B) 14-дезокси-14-((2-ди-н.-бутиламинопропил) -меркаптоацетокси)-мутилин, гидрохлорид которого имеет точку размягчения 45 — 48 С; б) 14-дезокси-14-((2-ди-н.-бутиламиноэтил)меркаптоацетокси) -мутилпн, гидрохлорпд ко25 торого имеет точку размягчения 90 С; в) 14-дезокси-14- I(2- (4 - метил) — пиперазино) - этилмеркаптоацетоксп I дигидромутилпн,,кристаллический гидрохлорид которого имеет точку плавления 220 — 225 С; йО г) 14.дезоксп-14- (((2- (4-оксиэтил) -пиперазино)-этилмер|каптоацетокси днгидромутилин, дигидрохлорид которого имеет точку размягчения 135 — 140 С;

35 д) 14-дезокси-14- (3- (диметплампноэтилмеркапто)-фенилмеркапто)-ацетоксимутилин. е) Аналогично примеру 9а |подвергают

40 взапмодейлспзию 2- (М,М-бпс- (2-этилгексил) )амин с этиленаульфидом (молярное соотношение 3: 1) в течение 17 час. Получаюг

2- (К,N-бис — (этилгексил) — амино) — этантиол, т. кип. !05 107 С (0,2 ллм рт. ст„который пу45 тем реакции с 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилином дает 14-дезокси-14-((2-ди-(2этилгексил) аминоэтил) -меркалто ацетокси ) мутилин, гидрохлорид .которого имеет точку размягчения 60 С.

50 ж) Аналогично примеру 9а подвергают взаимодействию в течение 22 час тиоморфолин с этиленсульфидом в молярном соотношении 4: 1. Получают тиоморфолиноэтанэтантиол, т. |кип. 46 — 47 С (5 л м рт. ст.), после взаимодействия которо го с 14-дезокси14-тозилоксиацетоисимутилином получают 14дезоксп — 14- ((2-тиоморфолиноэтил) меркаптоацетокси)-мyTHJIHiH, гидрохлори I, которого имеет точку размягчения 120 †1 С.

Формула изобретения

Способ получения плевромутилинов общей фор мулы (1) 523632

12 н2 о-со-сн,-х-(ьн,),-ж

К3

О-СО-Снт-0-$0 -R5 н сн, сн on

R1

СН3

10 где RI — этил или винил; и — целое число от 2 до 5;

Х вЂ” сера или группа

СН, ОН

20

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Н. Спиридонова Техред М. Семенов Корректор В. Гутман

Заказ 929/1220 Изд. № 1675 Тираж 549 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где Y u Z —.в каждом случае одинаковые и означают серу или различные и Y означает кислород, à Z — серу, причем Y всегда должен быть:связан с мутилин-остатком;

Кз H Rg . каждый — алкил HJIH Rn II Кз вместе с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать в:качестве другого гетеро атома серу, кислород или группу = N — R4, где R4 — низший алкил или низший оксиалкил; и их кислотно-аддитивных солей и четвертичных солей, отличающи и ся тем, что соединение общей формулы (II) где R, имеет вышеуказанное значение;

Яз — алкил или арил; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111)..где и, Х, R2 и Яз имеют вышеуказанное значение;

25 и,полученные плевромутилины общей формулы (I) переводят в соответствующем случае в их кислотно-аддитивные соли или четвертичные соли.