Способ получения производных тиофена

 

Ыо :СОюэиаГ вот тэц-;i o ò õíè÷åñêú

Г;h.©@äст . цу, Я ;", ии 528876

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.г- С 07D 333, 10

А 61 К 31/38 (22) Заявлено 29.08.74 (21) 2057509/04 (23) Приоритет — (32) 30.08.73 (31) 7331321 (33) Франция

Опуоликовано 15.09.76. Бюллетень № 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) g ÄÊ 547.732.07 (088.8) по делам изобретений ч открытий

Дата опубликования описания 10.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Пижероль, Мари-Мадлен Шандавуан, Мишель Шиньяк и Поль де Куанте де Филлэн (Франция) Иностранная фирма

«Лабаз С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОФЕНА

R с- с,-ов, (Й о . 3 в,о

20 в, с- с-ов, R,- о

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения производных тиофена, конкретно к усовершенствованию способа получения производных тиофена общей формулы где R — алкил, циклоалкил, алкенил, арилалкил;

Ег — водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил;

Ri u 1сг взятые вместе образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, циклополиметиленовый радикал;

R3 — алкил.

Изобретение относится главным образом к соединениям общей формулы

К, с- с- ов, 1 Ч п.,с где R> — метил, этил, циклогексил или бензил;

R — водород или этил, аллил, циклогексил или бензил;

R3 — метил или этил;

R>, Кг и Яз могут быть: а) когда R > и 1сз — этил, R. — водород, этил или аллил; б) когда R — беизил, Кз — метил или этил, Кг — водород или бензил; в) когда R> — циклогексил, юг — водород, R3 — метил или этил; г) когда R> и 1сз — метилы, R — циклогексил.

Когда R> и R различные радикалы, соеди10 нения общей формулы l существуют в виде оптически активных изомеров или рацемических смесей.

Полученные соединения — сложные эфиры (3-тиенил) -уксусной кислоты, монозамещен15 ные в а-положение обладают фармакологическими свойствами.

Известен способ получения производных тиофена общей формулы

25 где Ri — СНз, СгН;;

R — Н. СН:, С Н>, углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода;

Кз — фенил, бензил, углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода;

30 X — Н, СНз, СгН5, Cl, Br;

528876

Я6Х

R3OH

Y — фенил, Г, Cl, Вг, путем взаимодействия металлопроизводного общей формулы I, в которой К3, R3, Х и Y имеют указанные выше значения;

R — Н, в диметилсульфоксиде с NaH в минеральном масле с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Известен также способ получения сложных эфиров (2- или 3-тиенил)-уксусной кислоты, замещенных в а-положении, этерефикациеи а-замещенного (2-или 3-тиенил) -ацетонитрила, получаемого взаимодействием (2 или

3-тиенил) -ацетонитрила с галоидалкиленом в жидком аммиаке при — 50 С с добавками натрия (2).

Использование этого способа в промышленном масштабе связано с несколькими недостатками, наиболее существенные из которых возникают при введении алкиленовой группы в а-положение тиенилацетонитрила. К этим недостаткам относятся следующие: применение жидкого аммиака и в связи с этим необходимость проведения процесса при низкой темпер атуре (обычно около — 50 С), кроме того его использование требует наличия специальных холодильных установок и системы рециклизации аммиака, теряемого за счет испарения; использование жидкого аммиака и натрия для получения а-натриевого производного 2или 3-тиенил) -ацетонитрила сводится к применению амида натрия, который может быть опасным в обращении, особенно после отделения аммиака для получения порошкообразного амида натрия; работа с ним является опасной, так как в твердом состоянии он часто является источником сильных вспышек.

Описывают способ получения соединения общей формулы I, заключающийся в том, что соединения общей формулы где R3 имеет указанные выше значения;

R4 — щелочной металл, предпочтительно натрий, алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, алкенил, или аралкил;

Rs — водород или щелочной металл, как например натрий, при условии, что когда R3— водород, R4 — щелочный металл, подвергают взаимодействию с соответствующим количеством галоидного производного общей формулы где Х вЂ” фтор, хлор, бром или йод;

R6 — алкил, циклоалкил, алкенил, аралкил или — СН (СН ) — Х, в котором п — целое число большее или равное 1, Х имеет указанные выше значения, при температурах от — 20 до 80 С:в --среде растворителя, как например диметилформамид, бснзол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид или гексаметилфосфоро5

>о

60 триамид, с последующим выделением целевого продукта.

Процесс целесообразно проводить при температурах от — 20 до +30 С в зависимости от использованных реагентов.

Для введения двух одинаковых заместителей в а,а-положения формулы 11, соединение общей формулы II обрабатывают таким образом, чтобы по крайней мере 2 мол. экв. галоидпроизводного общей формулы III, предпочтительпо избыток, были введены в реакцию с

1 мол. экв. соединения общей формулы II.

В случаях, когда вводят один заместитель в а-положение формулы 11, соединение общей формулы 11 обрабатывают таким образом, чтобы 1 мол. экв. галоидпроизводного общей формулы II прореагировал с 1 мол. экв. соединения общей формулы II Эти пропорции также применимы для фиксации циклополиметиленового радикала в а,а-положениях соединения общей формулы II.

Соединения общей формулы II могут быть также получены при проведении реакции прн комнатной температуре в среде такого растворителя, как диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид или гексаметилфосфоротриамид, путем взаимодействия сложного эфира общей формулы где R3 — имеет те же значения, что и в формуле I, R7 — водород, алкил, циклоалкил, алкенил или аралкил с соответствующим количеством соединения, способного ввести атом щелочного металла М, которое может являться натрием, калием или литием, или амидом или гидридами этих щелочных металлов, для получения производного, соответствующего общей формуле II, моно- или дизамещенного в а-положении щелочным металлом.

Для проведения процесса количество М рассчитывается таким образом, чтобы 1 или

2 мол. экв. М вступали в реакцию с 1 мол. экв. соединения общей формулы 1У".

Соединения общей формулы IV, в которой

R> является алкильным, циклоалкильным, иногда замещенным, алкенильным, или аралкильным радикалом, являются в действительности соединениями общей формулы 1, в которой R — водород, à R> имеет значения, указанные выше для Rz.

Сложные эфиры общей формулы IV, в которой К7 — водород, могут быть получены по известным метод кам, например этерификацией (3-тиенил) -уксусной кислоты, которая является известным продуктом, или одного из ее галоидангидридов, например хлорангидрида, спиртом общей формулы в которой R3 имеет те же значения, что и в формуле 1.

528876

Способ, описанный ранее для получения сложных эфиров (3-тиечил) -уксусной кислоты, замещенных в сс-положении, может быть осуществлен в соответствии с несколькими различными методиками. Однако эти методики являются только простой модификацией процесса и ни в коей мере не ограничивают заявляемый способ, они могут быть выбраны и использованы по желанию работающего.

По одному варианту сначала вводят щелочной металл в а-положение соединения общей формулы IV при взаимодействии с соответствующим количеством М, потом к образовавшемуся таким образом соединению общей формулы II прибавляют соответствующее количество галоидпроизводного общей формулы III.

По другому варианту непосредственно прибавляют в суспензию надлежащего галоидпроизводного общей формулы III и алкилового эфира тиснилуксусной кислоты общей формулы IV в виде молекулярной смеси к гидриду натрия в растворителе, требующемся для обеспечивания желаемой реакции.

Во втором случае имеет место образование в качестве промежуточного продукта соединения общей формулы II в присутствии галоидпроизводного общей формулы III.

Предлагаемый способ обладает некоторыми ценными преимуществами в практическом плане. Так можно применять реагенты, которые являются коммерчески широко доступными или относительно легко получаемыми и часто относительно недорогими, например галоидпроизводные общей формулы III и реактив М, вводящий атом щелочного металла.

Кроме того, способ нет необходимости проводить при очень низких температурах, а также не требуется использования таких опасных растворителей, как простые эфиры.

Пример 1. Этиловый эфир а- (3-тиенил)а-циклогексилуксусной кислоты.

Смесь 250 мм диметилформамида, 8 r (0,33 моль) гидрида натрия охлаждают до — 15 С, затем в атмосфере азота прибавляют

51 r (0,3 моль) этилового эфира (3-тиенил)уксусной кислоты и 53 г (0,33 моль) циклогексилбромида, после чего реакционную мас. су перемешивают в течение 3 ч при 20 С и через 2 — 4 ч гидролизуют холодной водой, Водный раствор экстрагируют 500 мл эфира и эфирную вытяжку промывают водой, сушат, концентрируют в вакууме и остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 64 r (80 /о) этилового эфира а-(3-тиенил) -а-циклогексилуксусной кислоты с т. кип. 140 С (3 мм рт. ст.).

Аналогично пз соответствующих исходных продуктов получают метиловый эфир а- (3-тиенил) -а-циклогексилуксусной кислоты с т. кип.

130 С (1 мм рт. ст.) . .Выход 83О/о.

П р и м с р 2. Этиловый эфир а- (3-тиенил)а-этилуксусной кислоты.

Смесь 2,4 г (0,2 моль) гидрида натрия и

53

6

70 м 1 диметилформ амида охлаждают до — 20 С. Затем в течение 2 ч при температуре не выше — 10 С прибавляют 17 г (0,1 моль) этилового эфира (3-тиенил) -уксусной кислоты и 10 г (0,99 моль) бромистого этила. Реакционную массу выдерживают в течение 2 ч при 100 С, после чего перемешивают в течение 12 ч прп комнатной температуре, гидролизуют холодной водой и водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой, сушат, концентрируют и остаток перегоняют прп пониженном давлении.

Получают 12 г (65О/о ) этилового эфира а - (3- тиенил) — а - этил - уксусной кислоты с т. кип. 96 С (3 мм рт. ст.) ..

Пример 3. Этиловый эфир а- (3-тиенил)а-бензил-уксусной кислоты.

Аналогично приведенному выше примеру к

2,4 г гидрида натрия и 70 мл диметилформамида при минус 15 C B течение 30 мин прибавляют 8 г этилового эфира (3-тпенил)-уксусной кислоты и 6,3 r хлористого бензпла, после чего выдерживают при — 10 С в течение

1 ч и еще 12 ч прп комнатной температуре.

Затем по каплям прибавляют 70 мл воды, смесь экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой, сушат и перегоняют.

Получают 4 г (15 /О) этилового эфира а-(3тиенил)-а-бензилуксусной кислоты с т. кип.

140 С (2 мм рт. ст.) ..

Пример 4. Этиловый эфир а- (3-тиенил)а,а-дибензплуксусной кислоты.

Аналогично примеру 2 из 9,6 г гидрида натрия в 130 мл диметилформамида, 16 г этилового эфира (3-тиенил)-уксусной кислоты и

26 г хлористого бснзила получают 13,5 r (40 О/о ) этилового эфира а- (3-тиенил) -а,а-дибензилуксусной кислоты, с т. кип. 195 С (2 мм рт. ст.).

Аналогичным образом из соответствующих исходных продуктов получают: этиловый эфир а- (3-тиенил) -а,а-диэтилуксусной кислоты, т. кип. 92 С (4 мм рт. ст.) и метиловый эфир а- (3-тиенил) -а,а-дибензилукClJ CHOII I IIC10TbI (выход 70 /о) C T. Il . 74 С.

Пример 5. Метиловый эфир а- (3-тпен!lл) -R - метпл-а - циклоге! сил-укс! спой кислоты.

Смесь 30 мл диметплформамида, 0,4 г (0,25 моль) гидрпда натрия в виде суспензип в масле и 5 г (0,021 моль) метилового эфира с.- (3-тпенпл) -а — циклогексилуксусной кислоты нагревают до 70"С и перемешивают в течение 2 ч прп этой температуре. Затем смесь охлаждают до 30 С и при температуре нс выше 40 С прибавляют по каплям 13,2 г (0,1 моль) йодистого метила, растворенного в

10 мл диметилформамида, после чего в течение 6 ч нагревают при 80 С, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную массу гидролизуют 50 мл холодной воды, водный раствор экстрагируют эфиром и эфирную вытяжку промывают водой, сушат, концентрируют в

528876

КвХ

Составитель В. Полетаев

Техред 3. Тараиеико

Корректор А. Лзесова

Редактор Л. Новожилова

Заказ 2303, 133 Изд.. 1в 1702 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственно:о ко;..итета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушскаи вао., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, и вакууме и образовавшийся остаток перегоняют.

Получают 3,2 г (60%) метилового эфира

o.- (3 - тиенил) - ц-метил-а - циклогексилуксусной кислоты с т. кип. 145 С (2 мм рт. ст.).

Пример б. Этиловый эфир а- (3-тиенил)а-этил-а-аллилуксусной кислоты.

Смесь 1,2 г (0,05 моль) гидрида натрия и

50 мл диметилформамида охлаждают до — 20 С и при этой температуре в течение 1 ч прибавляют 8 г (0,05 моль) этилового эфира а- (3-тиенил) -а-этилуксусной кислоты, 3,5 г (0,054 моль) хлористого аллила и 40 мл диметилформамида. Затем выдерживают при комнатной температуре до окончания выделения газообразного водорода, после чего перемешивают еще в течение 12 ч. Из реакционной смеси после обработки, как указано в примере 5, получают 7 г (65%) этилового эфира с.-(3тиенил) -а - этил - а - аллилуксусной кислоты с т. кип. 122 С (3 мм рт. ст.).

Пример 7. Метиловый эфир а- (3-тиенил) -а,а-циклотетраметиленуксусной кислоты.

Смесь 300 мл диметилформамида и 9,8 г (0,41 моль) гидрида натрия охлаждают до — 10 С, затем в атмосфере азота приливают в течение 2 ч раствор 31,2 г (0,2 моль) метилового эфира (3-тиенил)-уксусной кислоты и

64,8 г (0,3 моль) 1,4-дибромбутана в 60 мл диметилформамида при энергичном перемешнвании, поддерживая температуру в течение первых 90 мин в интервале от — 10 до — 5 С.

После чего реакционную смесь выливают в

500 мл воды со льдом и дважды экстрагируют

200 мл этилового эфира. Эфирные вытяжки объединяют, промывают водой, сушат и упаривают под вакуумом, а полученный неочищенный продукт перегоняют под вакуумом, собирая фракцию, перегоняющуюся при 100 (0,3 мм рт. ст.) в количестве 32 r. После перекристаллизации из пентана получают 30 г (70 /а ) метилового эфира я- (3-тиенил) -ос,ациклотетраметиленуксусной кислоты с т. пл.

49 С.

Аналогично примеру 7, исходя из соответствующих соединений, получают я- (3-тиенил) -n,n-циклопентаметилен с т. кип. 120 С (0,5 мм рт. ст.) ..

Формула изобретения

Способ получения производных тиофена оощей формулы где R< — алкил, циклоалкил, алкенил, или аралкил;

R> — водород, алкил, циклоалкил, алкенил или аралкил;

10 Rt и R2 взятые вместе образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, циклополиметиленовый радикал;

R> — алкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса, 1о соединение общей формулы где 1з — имеет указанные выше значения;

R4 — щелочной металл, алкил, циклоалкил, алкенил, или аралкил;

Rs — водород или щелочной металл, при условии, что когда Rs — водород, R4 — щелочной металл, подвергают взаимодействию с галоидпроизводным общей формулы где Х вЂ” фтор, хлор, бром или йод;

Кв — алкил, циклоалкил, алкенил, аралкил или — СН (СН2) — Х, в котором и целое чис35 ло, большее или равное 1, Х имеет указанные выше значения, в среде органического растворителя, например диметилсульфоксида или гексаметилфосфортриамида, при (— 20)— (+80 С) .

40 2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс проводят при (— 20) — (+30 С).

3. Способ по п. 1, о тл и ч а ю щи и ся тем, что в качестве щелочного металла используют натрий.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии ¹ 518275, С 07d

63/12, 1972.

50 2. Патент СШЛ ¹ 2685589, кл. 260 — 332.2 (прототип).