Способ получения соединений ряда простагландинов

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») G38659

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту « (22) Заявлено 11.11.73 (21) 1971421/04 (23) Приоритет- (32) 08,1172 (31) 30481 5 (33) США (43) Опубликовано 05.12.76 Бюллетень №45 (45) Дата опубликования описания01.04.77 (51) М. Кл.

С 07 С 69/74

Государственный комитет

Совета Мииистров СССР по делам изобретений и открытий (ЬЗ) УДК547.514.48. .07 (088. 8 ) (72) Авторы Иностранцы изобретения Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шааф (США) и Джесит Сингх Биндра (Индия) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРОСТАГЛАНДИНОВ

cooai

В

R 0K

R Оав

Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда простагландинов замещенных в положении 15 Ж -пентанор простагландинов, обладающих биологической активностью, 5

Основанный на известной реакции этерификации карбоновых кислот в присутствии водоотнимающего средства, предлагаемый способ получения соединений ряда простагландинов общей формулы 10 где R — водород или низший алкил; R -тт т

-бифенил; R - группа общей формулы

АФ(СН ) — или — (CH ) OR; Р - 20 кетогрупйа, группа . или ЗН К и R образуют одинарную связь или R<водород, когда Rg - А. -гидроксил, причем

R, 1т „и Rg выбирают таким образом, чтобы была завершена структура простаглан-25 дина ряда А, Е или I:; W - одинарная или цис-двойная связь; Z. - одинарная или трано-двойная связь; А т - А. - или Р

-фурил, d — или 3 -гиенил, О или ф -нафтил, 3,4-димегоксифенил, 3,4-мегилендиоксифенил, 3,4,5-тримегоксифенил или фенил, монозамещенный на галоид, трифгорметил, фенил-низший алкил или низший алкоксил; n — 0-5, когда (— одинарная связь, или n - 1-5, когда 7 -транс-двойная связь; ю - 2 или 3; R - низший алкил, заключается в том, что соединение общей формулы гдеК,К,В.,Й... и 7 -как указано выше; R имеет ге же значения, что и R5 или О-тетрагидропиранил; R8 гидроксил или О-тетрагидропиранил, обраба538659 тывают фенилфенолом в присутствии водоотнимающего агента, преимущественно дициклогексилкарбодиимида (ДШ КД), с последующим удалением тетрагидропиранильного остатка, 5

Полученные соединения очищают методом хроматографии на нейтральной окиси алюминия или силикагеле, предпочтительно на силикагеле с размером частиц 60-200 меш, используя в качестве элюента эфир, этил- 10 ацетат, бензол, хлороформ, метиленхлорид, циклогексан и -гексан.

TI р и м е р 1. п-Бифенил-9-оксо-ll 6., 15 А -био-(тетрагидропиран-2илокси)-1 6-фенил-цио-5-транс- 40 -тетра 1> норпростадиеноат.

Раствор 9 оксо-11 ck, 15 4.-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-цис-5-транс-13 QQ -тетранорпростадиеновой кислоты (10а) (1 экв), и-фенилфенола (10 экв) и дициклогексилкарбодиимида (1,25 экв) в метиленхлориде перемешивают в течение нс чи, концентрируют в вакууме, хроматографируют и получают целевой продукт.

Пример 2, п-Бифенил-Bc@-окси25

-1 1 ck, 1 5 А.-био- (тетрагидропиран-2-илокси )-1 6-фенин-цио-5-транс-l 3 00 -тетранорпростадиеноата.

Из раствора п-бифенил-9А.-окси-11А, 1 5 о(-бис- (тетрагидропиран-2-илокси )-1 630

-фенил-цио-5-транс -1 3 ñÎ-тетранорпростадиеновой кислоты (9а) (1 экв), п-фенилфенола (10 экв) и дициклогексилкарбодиимида (1,25 экв) в метиленхлориде аналогично примеру 1 получают целевой продукт, Пример 3, п-Фенилфенольный сложный эфир 16-А-тиенил-Ю -тетранор-Р6Е .

Раствор 246 мг (0,65 моль) 160 -тиенил- ug-тетранор-Р(5Е, 680 мг (4 ммоль) п-фенилфенола и 412 мг (1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде и

15 мл метиленхлорида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кон-4 центрируют в вакууме, хроматографируют на силикагеле (фирма "Бейкер," 60-200 меш) и получают 60 мг целевого эфира, т.пл.

115-117 С (эфир-пентан), Аналогично получают п-фенилфенольный сложный эфир 16-,Р»тиенил- са -тетраноро чростагландина Е, т.пл. 126-128 С. Ф

Пример ы 4-20, Проводят опыт, как в примере 3, и получают и-фенилфенольные сложные эфиры соединений ряда прос тагландина, Условия опыта и свойства полученных эфиров приведены в таблице.

Во всех опытах, кроме специально огс воренных случаев, целевые продукты перекристаллизовывают из смеси эфир-пентан, Пример 21, и-Бифенильный сложный эфир 9-оксо-llА, 15Ch-диокси-16-фенил-цис-5-транс 13 Ю-тетранорпростат ла иди на.

Раствор 200 мг (0,535 ммоль) 9-оксо

1 1 А, 15 А.-диокси-l б-фенил-цио-5-транс-13- cd -тетранорпростагландина (1 la), 900 мг (5,3 ммоль) п-фенилфенола, 7 мл

0,097 М раствора ДЦГКД в метиленхлориде и 20 мл метиленхлорида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, очищают на колонке, заполненной силикагелзм (фирмы "Бейкер", 60-200 меш), элюируя хлороформом, а затем этилацетатом, и получают целевое вещество, т,пл. 120-121 С (эфир-пентан).

Подобным образом получают и-бифениль ные сложные эфиры:

13, 14-Дигидро-16-фенил- cd гетранор-РЯЕ, т,пл, 108 С

16-Фенил- о1-тетранор-РЯЕо, т,пл. 96-100 С

17 -Фенил-сд»тетранор-РЯЕ, т.пл. 114,51 15,5оС

16 jL -Нафтил- cd -тетранор-РС Е,, т.пл, 79-М2 С

16 А-Тиенил- cd -тетранор»Р(Е, т.пл.

115-117 С

20-Окса д -гомо-РЯЕ, т,пл, 72-73 С

17-Ок -PQF>< т.пл 93-94*5ос

13, 14-Дигидрс 1 5-эпи-1 бфенил- Ctl -rex ранор-P4F т,пл. 111,5-113,5 С

13, 14-йигидро-16-фенил-иО -тетранор-PGF т,нл. 129-131 С

1 6-и-Бйфенил- cd -тетрано РЯЕ, т.пл.

107 109о<20-Окса- и3-гомо-РЯГ, т.пл. 104—

105оС

16 д -Тиенил-cd -тетранор-PRE<, т. пл.

120-121 С

1 6-Фенин- сй -тетраиор-PGF г. пл. о 2А

117-119 С

538659

Ф

Ф

C о сО о о

4 о (Q

Т о о

Я о о

Cg о (Q о

fQ о о

Ф о (О

С ) ж о о

Ю ж о о (ж

O O

O O (о о о о о о

tQ

t сО ( сО о сО

Cg

Щ

Ю

Ш а

3 о

CD тЧ

E о

Щ о о

fQ е ф

Я

Ж !

tQ о

О) о ( ( (Q (»

Ш

Ю а

Е

3 е

538659

Ж

)(С ф „,ж о х и щ

t= k о

CD

03 ф ф ф ф

Ж 1 сЯ .I о

Cg

»-1

tQ (0

Ю

Щ (Q

»-

Ж

Ж

Ж

Ж

fQ

\ 1

CD

Т-»

CD о (CD » о

».

Ь

4 й1 ж

Ю

<Ц и о и

Л

Д о

М о

Ц о а

Е о о

Я о

Я о о

Cg ж о (Ц (О о о (о о

CD о о с 3 о о

Cg а о

Й

CD о

o"

Я Ы

И."

Ю а

Е

3

Ч (Г

Ш

Р

Е !

Э

6 е

Ш

О а

Е

Э е (Е

Ж

1

- х

М .* (» Q

Ж

t-» 8

CO

Щ (М

lQ ж о Я о

Й а и х и

2 и

Ж

Л ж о й( и: о

2 а

° 2

g a

&» М и (Ц

Ц»Я

Й о а Л

CD 1 о о ж

Э а 5 а о

Ж Ж

Ж Ж

Й о 4

D о

R и !

5 »

2 ф

Ц

М

G4

Е( о

Ц

Ф о и

О о и о ъ

М

CL ъ и и

Ц о и

2 !

tg (К ф

°

Ю е4 о

Cs х .-3 с" а

tQ (9

&» и о а о о &

Ж 4

Ф ъ а и ж и

co ©.

° C4

Е»

6 х н3 с

t (UK

О, à

-Д

Ц а з I М!

Л

Щ

Ф а

6 и о и

Ê о

538659

GOOK

Составитель В, Пастухова

Редактор Т. Шарганова Техред М. якович Корректор В. Зорина

Заказ 5736/35 Тираж 554 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д, 4у5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул, Проектная, 4

Формула изобретения

1, Способ получения соединений ряда простагландинов общей формулы I я

ОИ 10 где В - водород или низший алкил; R и -бифенил; R> — группа общей формулы

Ат (СН ) - или «(СН ) ) OR R ке« б Ъ тогруппа, группа или NOH R

"ОН "-н и R образуют одинарную связь или R - 1б

4 водород, если R< - <-гидроксил, причем

R Р, и К выбирают таким образом, чтоЭ бы была завершена структура простагландина ряда А, E или F; W - одинарная или цио-двойная связь; Z - одинарная или транФ

-двойная связь; А r cl — или Р -фурил, А,или Р -тиенил, ф. - или Р -нафтил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3 4 5-триметоксифенил или фенил, моноэамеэ э

В щенный на галоид, трифторметил, фенил-ниэ10 ший алкил или низший алкоксил; n - 0-5, когда 7 - одинарная связь; или n — 1-5, когда Z. - транс«двойная связь; m - 2 или 3; R - низший алкил, о т л и ч а юд и и с я тем, что соединение общей формулы

4 Ъ

ОЕ6 где R>,R, К, R >, w и 7. имеют значения, укаэанные выше; R имеет те же значения, что и R< или О-тетрагидропиранил;

R< - гидроксил или О-тетрагидропиранил, подвергают взаимодействию с п-фенилфенолом в присутствии водоотнимающего средства с последующим удалением тетрагидропиранильной группы.

2, Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве водоогнимающего средства применяют дидиклогексил«кар бодиимид,