Комплексная соль гексаметилентетраминсалицилата, обладающая антимикробной активностью

 

О П И С А Н И -Е (и) 548605

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЗТНИаСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свпд-ву (22) Заявлено 11.03.74 (21) 2003212/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень М 8

Дата опубликования описания 29.03.77 (51) М. Кл г С 07D 257/08

А 61К 31/ 33

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.288.15 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. Акбаев, В. М. Серов и В. А, Волкова

Институт органической химии АН Киргизской CCP (71) Заявитель (54) КОМПЛЕКСНАЯ СОЛЬ ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИНСАЛИЦИЛАТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому, не описанному в литературе соединению — комплексной соли гексаметилентетраминсалицилата общей формулы (СНг) вК4. СвН4 (ОН) СООН, которая обладает антимикробной активностью и может поэтому найти применение в сельском хозяйстве.

Известен ряд комплексных соединений солей металлов с аминами, обладающих бактерицидными свойствами.

В частности, известна комплексная соль, полученная путем взаимодействия хлористого цинка с гексаметилентетрамином в среде спирта (1).

Описана также близкая по структуре к новому соединению комплексная соль формулы

C6НдМ,.С6НвСН(ОН) СООН, которую получают взаимодействием гексаметилентетрамина с миндальной кислотой и проявляющая бактерицидную активность (2).

Однако дороговизна получения миндальной кислоты в целом удорожает процесс ее использования.

Целью предлагаемого изобретения является синтез комплексной соли гексаметилентетраминсалицилата, которая могла бы быть использована как антимикробный препарат против инфекционных и инвазионных болезней сельскохозяйственных животных.

Комплексную соль гексаметилентетраминсалицилата получают взаимодействием насыщенного раствора салициловой кислоты с гексаметилентетрамином при рН среды 4 — 6.

Пример. 110 г салициловой кислоты растворяют в 50 мл воды при 30 С. К насыщенному раствору добавляют 110 r гексаметилентетрамина. Приготовленную смесь помещают в термостат и перемешивают в течение 3 — 4 час при температуре 30 С, рН среды 4 — 6.

10 При взаимодействии исходных компонентов образуется комплексная соль в виде мелких однородных кристаллов бледно-желтого цвета. Конец реакции устанавливают по постоянству концентрации салициловой кислоты в

15 растворе и по однородности кристаллов комплексной соли под микроскопом. Выпавший осадок фильтруют под вакуумом, сушат при

50 — 60 С. Выход целевого продукта 83 /о. При анализе соли найдено: гексаметилентетрамин

20 47,50о/о, салициловаЯ кислота 52,50 /о, что близко к теоретическим расчетам: гексаметилентетрамин 50,37о/о, салициловая кислота

49 63 о/о

Новая соль соответствует формуле

25 (CH )(;N4 С6Н4(ОН)СООН. Препарат без запаха, бледно-желтого цвета, приятного вкуса, растворим в воде, растворяется в серной кислоте. Соль хорошо растворима в едких щелочах и в этиловом спирте. Молекулярный вес

30 комплексной соли равен 278,32. Плотность

548605

А+В

Число животных

Всего погибло

Вес, r/êã

Примечание

Смертность

А + Б (т — n) 0,5

0,75

1,05

1,6

2,3

3,4

0

66

83

100

2,65

3,9

5,7

+66

+17

+13

174,9

66,3

74,1

Смерть через

15 мин

Формула изобретения

Составитель Т. Власова

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Гладкова Корректор И. Позияковская

Заказ 536/12 Изд. М 236 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нзобретсннй а открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2,316 г/см . Плавится при температуре 87—

89 С. Показатели преломления Ng=1,600;

Ng= 1,573.

Испытание гексаметилентетраминсалицилата проводилось на рост Streptococcus haemolyticus, выделенного из крови коровы в агональной стадии. На вскрытии у животного выявлен общий сепсис с поражением трехстворчатого и митрального клапанов. Полученная культура Streptococcus haemolyticus вносилась на питательную среду с 5%-ной кровью крупного рогатого скота с содержанием гексаметилентетраминсалицилата в концентрации (от 1: 1 000 до 1: 1 000000).

Исследования показали, что гексаметилентетраминсалицилат, внесенный в среду с концентрацией 1: 1 000 полностью задерживал рост стрептококка и не образовал просветленной зоны гемолиза. В концентрации 1: 10000 колонии мелкие и появляются спустя 5—

6 дней, зона гемолиза выражена слабо.

С уменьшением концентрации препарата ускорялся рост возбудителя и увеличивалась зона гемолиза, но даже в концентрации

1: 500000 была меньше таковой в контроле.

С целью экспериментальной проверки эффективности препарата в предотвращении стрептококковой септицемии, препарат ввоЛДво по Першину 1,57 г/кг.

Первые видимые клинические признаки отравления, проявляющиеся в виде легкого угнетания, появляются на 30 — 40 мин от

0,75 г/кг длительностью 20 — 30 мин, после чего животные не отличались от контрольных.

Таким образом, экспериментальные данные позволяют судить о высоких терапевтических свойствах гексаметилентетраминсалицилата при стрептококковых инфекциях, что наряду с отсутствием у него раздражающих свойств позволяет считать препарат высокоэффективным средством. дился кроликам совместно и после заражения при соответствующем контроле (без лечения).

Трем кроликам внутривенно введена смесь, 0,2 мл смыва с культуры и 5 мл 1%-ного раствора гексаметилентетраминсалицилата— животные остались живы.

Второй группе из шести кроликов вводили

0,2 мл смыва культуры, а спустя 1 час трем животным внутривенно вводили гексаметилентетраминсалицилат в дозе 50 мг/кг в виде

5%-ного раствора, инъекция повторялась в течение 7 дней. Кролики этой группы все остались живы.

Три кролика, не получившие препарат, по15 гибли в течение 3 — 6 дней.

Гексамстилентетраминсалицилат легко рас творяется в воде, 10% ее концентрация имеет рН 5, сладкосоленого вкуса, не вызывает раздражения слизистых оболочек и подкожной

20 клетчатки в местах инъекций, как сразу же после введения, так и спустя 30 дней наблюдения.

Токсичность испытывалась на белых мышах весом 20 — 23 г при подкожном и перо25 ральном введениях в виде 10%-ного водного раствора. Токсичность гексаметилентетраминсалицилата для белых мышей при подкожном введении (по Першину) приведена в таблице.

Комплексная соль гексаметилентетраминсалицилата общей формулы (CHg) gN4 С,Н4(ОН) СООН, обладающая антимикробной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. «Gazzetta Cheimia Staliarla», 64, 743, 40 1934.

2. Патент США Лгв 2124321., кл. 260-248.5, 1938 (прототип) .