Способ получения производных пиразола

 

О П И С А Н И Е ии 565630

ИЗОБРЕТЕНИЯ

-Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.09.75 (21) 2048452/2170651/

/04 (23) Приоритет 29.07.74 (32) 02.08.73 (51) М. Кл. - С 07D 231/14/!

А 61К 31/41

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (31) 385136 (33) США

Опубликовано 15.07.77. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 24.08.77 (53) УДК 547.772.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Помфрет Вердж, Мартин Чарльз Невилль (Великобритания) и Генри Фридман (США) Иностранная фирма

«Элли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПИРАЗОЛА

01, 1т- мН, 0 т N — — Ы г.

N (,Н

0 1 1 — р — С ы 11т р

Изобретение относится к способу получения новых производных пиразола формулы 1

С,Н

Ы где R — талоидалкил с 1 — 3 атомами углерода, которые обладают биоло|гически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

В литературе известны различные производные пиразола и имидазола, обладающие биологически активными свойствами, как на пример, 5-амино-4-циано-1 — метил-3- (5- нитро-2фурил) - пиразол (1), замещенные 2- (1,3,4-тиадиазол-2-ил) -4- (5) -нитроимидазола (2).

Новые производные пиразола формулы 1 также обладают биологически активными свойствами и мо гут найти, применение в медицине.

Предлатаемый опособ получения производных фор мулы I, основанный на известной в органической химии реакции (3), заключается в том, что соединение формулы II

|где R — оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом в инертном растворителе.

10 В качестве галоидирующего агента используют, например треххлористый, трехбромистый или трехфтористый фосфор или тионилхлорид.

В случае использования в качестве .галоиди15 рующего атента тионилхлорида процесс .проводят в присутствии инертного растворителя — бензола с добавлением небольшого количества диметилформамида.

Соединения формулы II получают взаимо20 действием соединения формулы III

25 где Х вЂ” атом брома, и R имеет указанные зна 165630

65 чения, с малононитрилом в присутствии ак. цептара ортанической кйслоты, как метил. амин, этиламин, триэтиламин.

У заместителей в формуле 1 алкил с 1 — 8 атомами у глерода представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной илп разветгленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-амил, изоамил, втор-амил, трет-амил, н-гексил, изогексил, втор-гексил, н-гептил, изогептил, и-октил или изооктил и т. п.

Алкенилы с 2 — 5 атомами у глерода представляют собой ненасыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например винил, аллил, кротил, металлил, 1-пентенил, 1-метилбутенил, 2-,пентенил и т. п.

Галоидалкил с 1 — 3 атомами углерода представляет собой,галогенированный насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, например галоидметил, 2-галоидэтил, З-галоидпропил, 2-галоидпропил, и т. п., тде галоид означает бром, хлор, йод или фтор.

Оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода представляет собой оксимстил, f3-оксиэтил и 1-оксипропил.

Пример 1. Получение 1-метил-5- итропмидазол-2-карбоксальдегида.

В раствор 5 ir (0,0394 моля) 2-метил-5-нитроимидазола в 100 мл бензола при кипении с обратным холодильником приливают по каплям раствор 5 г (0,0394 моля) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения до утра, Затем охлаждают и ло каплям приливают раствор б г поташа в б мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Разделяют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды промывают 2 мл бензола.

Объединяют бензольные экстракты с начальным ортаническим слоем, сушат над безводным сульфатом магния. Отфильтровывают от осушителя. Фильтрат упаривают под вакуумом, получают 4 г 1,2-диметил-5-нитроимидазола с т. пл. 135 — 138 С.

В десятилитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 705 ir (5 молей) 1,2-диметил-5-нитроимидазола и 3,75 л абсолютного этанола. Растворение осуществляют при перемешивании.

В полученный раствор быстро приливают

685 г (6,5 моля) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор 150 ir натрия в

2,5 л метанола, причем:приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, .нагревая при 70 С в течение

90 мин. При температуре 40 С окраска меняется на темно-коричневую. По истечении

90 мин реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин, погружая реактор в баню с ледяной водой. Образуется осадок. Бурую смесь отфильтровывают. Кристаллический продукт четырежды промывают смесью воды, льда и этанола в соотношении 1:1:1, используя 1 л

50 этой смесй. Кристаллический продукт сушат на воздухе при 100 С и получают 1-метил-5нитро-2-стирилимидазол. Т. пл. 191 †1 С;

Вес 582 т.

В трехторлой круглодонной пятилитровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой для подачи газа, приготовляют раствор 154 г (2,моля) 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазола

B смеси 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды, При помощи водяной бани в колбе поддерживают комнатную температуру. Через раствор пропускают смесь озона и кислорода (3 /о Оз) со скоростью 1,1 л/мин.

Образование озонида контролируют время от времени газояидкостной хроматогра фией (Г5КХ) и тонкослойной хроматографией (ТОХ). Озонолиз длится 25 ч, к концу раствор приобретает палево-яелтую окраску.

Раствор 594 к йодистого натра в 2 л воды и

400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной емкостью 10 л колбе, достаточно быстро вливая раствор, полученный при озонолизе, и поддерживая температуру ниже

40 С при аомощи бани с ледяной водой. После

10-минутного перемешивания смеси приливают водный раствор метабисульфита натрия (192 г в 2 л воды) для удаления свободного йода и изменения окраски раствора до желтого цвета. Смесь перемешивают еще 1 ч. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают. Фильтрат уларивают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия при перемешивании до рН 6,5. На это требуется

300 т бикарбонага натрия, Смесь экстра|гируют 4 раза (по 700 мл) этилацетатом. Oo,åäèненные этилацетатные экстракты суша . над безводным сульфатом магния в течение получаса. Отфильтровывают от осушителя и фильтрат упаривают под вакуумом до получения твердого остатка. Его обрабатывают 2,5 л н-,гексана и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Бурый осадок удаляют фильтрованием. При охлаждении из

|фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают и сушат под вакуумом при

40 С. Фильтрат несколько раз используют для экстрагирования бурого осадка путем кипячения с обратным холодильником, как это о писано выше, в плоть до осуществления четырех таких экстракций. Получают всего 146 г 1-метил -5 - нитроимидазол - 2- карбоксальдегида с т. пл. 81 — 83 С.

Пример 2, Получение 5-амина-1- (2-оксиэтил) -3- (1 - метил-5 - нитро — 2-имидазолил),пиразол-4-карбонитрила.

Смесь 15,5 г (0,1 моля) 1-метил-5-нитро-2имидазолкарбоксальдегида, 7,6 (0,1 моля)

2-оксиэтил гидразина в 300 мл хлороформа на гревают 2 ч при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества с т..пл. 122—

129 С. После перекристаллизации образца из воды он и|меет т. пл. 136 — 140 С, В,перем шйваемый раствор 21,3 г (0,1 моля) полученного выше 2-оксиэтил гидр азона

1-метил-5- нитро-2 - имидазолкарбоксальдеги. да в 200 мл хлороформа добавляют небольшими порциями, поддерживая тем1пературу ниже 30 С, 17,8 1г (0,1 моля) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при

25 С,,Затем ее упаривают под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз .горячим четыреххлористым углеродом (8 раз).

Объединенные экстракты упаривают под вакуумом, получают светло-желтый 2-оксиэтилтидразон 1-метил-5 - нитроимидазол -2-карбонилбро мида с т. лл. 85 — 94 С, вес 20,7 г.

Полученный бромгидразон (20,7 г, 0,071 моля) суспендируют в 150 мл безводно|го метанола и,вносят 4,7 т (0,071 моля) малононитрила. В смесь приливают по каплям раствор

7,3 г триэтиламина в 15 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру реакции около 10 — 20 С 1при помощи бани с ледяной водой.

Отфильтровывают выпадавший густой осадок (примерно через 1 ч) и промывают небольшим количеством абсолютного этанола. Т. пл. вещества 242 — 243 С. Получают 5-а мино-1- (2оксиэтил) -3- (1-метил-5 - нитро-2 - имидазолил) пиразол-4-карбонитрил.

П р и м ер 3. Получение 5-амина-1-(2-хлорэтил) -3- (1-метил-5 - нитро-2 - имидазолил) пиразол-4-карбонитрила.

Смесь 1 ir 5-амино-1- (2-оксиэтил) -3- (1-метил-5-нитро-2 - имидазолил) пиразол - 4-карбонитрила, 25 .мл тионилхлорида, 2 капель диметил1формамида и 5 мл бензола нагревают 24 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом и .получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с абсолютным этанолом и получают 0,6 г желтого твердого вещества с т. пл. 226 — 228 С.

М6Ж

Ь

Получают 5 - амино - 1 - (2 - хлорэтил) -3- (1-метил-5-нитро - 2-имидазолил) пиразол-4- карбонитрила.

5 Формула изобретения

1. Способ получения производных пиразола формулы I

10

15 где R — 1галоидалкил с 1 — 3 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение формулы I I

II1

С11з N 11Н г Т Г

25 где R означает оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, подвер гают взаимодействию с галоидирующим а1гентом в инертном растворителе и выделяют целевой:продукт.

2. Способ lIlo п. 1, отл ич а ющи йся тем, 30 что в качестве галоидирующего агента используют тионилхлорид и в качестве инертного растворителя используют смесь диметилфор мамида и бензола.

Источники информации, принятые во внима35 ние при экспертизе

1. Патент Бельтии № 751453, кл, С 07d, 1970.

2. Патент США № 3452034, кл. 260 — 302, 1969.

40 3. К. Бюлер, Д. Пирсон, «Органические синтезы», изд. «Мир», М., 1973, ч. 1, стр. 379.

Составитель Т. Лунина

Редактор Л. Емельянова Техред А. Камьинникова Корректор Е. Хмелева

Заказ 1661/17 Изд. М 596 Тираж 563 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Созетз Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугиская иаб., д. 4i5 ги погр а фи я, пр. С а пу и о в а, "..