Способ получения 2,6-ди(метилзамещенного)-4,4- диалкил(спироциклоалкан)-3,5 -дициан-1,4-дигидропиридина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (11 568641

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 01.12.75 (21) 2321752/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 01.11,77 (51) М. Кл. С 07 D 211/00

С 07D 211/08

С 07D 211/18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822,1 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. В. Кастрон, А. М. Кац, Г. Я. Дубур и Г. О. Силениеце (71) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени инстит органического синтеза АН Латвийской CCP,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИ-(МЕТИЛЗАМЕ1ЦЕННОГО)4,4-ДИАЛ КИЛ-(СП ИРОЦИКЛОАЛ КАН)-3,5-ДИЦИАН-1,4ДИГИДРОПИРИДИНА

Изобретение относится к новому способу получения новых 2,6-ди- (метилзамещенных)4,4-диалкил - (спироциклоалкан) - 3,5-дициан1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен общий способ получения 2,3,4,5,6замещенных - 1,4-дигидропиридинов. Способ заключается в том, что Р-кетоэфир конденсируют с альдегидом и амином в среде инертного органического растворителя при нагревании (метод Ганча) (1) 1

R- С-B

NH- H! т 11

10 н — 5-ХН

Н

Однако использование известных способов

15 не дает возможности широкой вариации заместителей в 2,6-положениях 1,4-дигидропиридина: из-за трудной доступности исходных соединений, а также из-за возможных побочных реакций при циклизации в среде, содержащей

20 аммиак и другие нуклеофильные реагенты,получают 1,4-дигидропиридины, замещенные в

2,6-положениях в основном низшими алкильными (1), метилоксиалкильными (4), метилкарбоксиалкильными (5), замещенными или

25 незамещенными фенильными группами (3).

Согласно изобретению предложен новый способ получения 2,6-ди- (метилзамещенного)600R

С„, Н00 0002

Со Н Н !

СНЗ Н

3001 ,Сн, ЮО

Нз

Применение в синтезе Ганча циануксусного и малонового эфиров, нитрила р-аминокротоновой кислоты и различных дикетонов дало возможность получать труднодоступные производные 1,4-дигидропиридина (2).

Реакция «динитрилов» с кетонами представляет собой другой очень эффективный метод получения дигидропиридинов. Мейер получил большое число 2,6-дизамещенных-4,4-диалкил3,5-дициан — 1,4-дигидропиридинов с хорошим выходом по следующей схеме (3)

568641 (о

С5Н>1 С(Сбнз) г гО

»>г

NC CN

N Мп3>>>>

Et 5 (I V)

R,Ìå (ПI) К,Н где R4 имеет указанное значение, Ме — l< или !Ча, в среде инертного органического растворителя при 15 — 100 С.

1ipz этом взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы 111 целесообразно осуществлять в бензоле при 15 — 25 С, с нуклеофильным реагентом общей формулы 1V— в ацетоне при температуре кипения растворителя.

Выход целевого продукта 35 — 70%. !!редложенный способ дает практически неограниченные возможности получения самых разнообразных производных 1,4-дигидро>пиридинов, имеющих в 2,б-положениях различные функциональные группы.

Пример 1. 2,6-Ди-(азидометил) -4,4-диметил-3,5-дициандигидропиридин (I, К1 — — К2 ——

=i! 13 КЗ=К5=Н» К4 1ЧЗ) °

1(раствору 2 r (0,006 моль) 2,б-ди-(бромметил) -4,4-ди метил — 3,5-дициан-1,4-дигидропир идина (II, К1=К2=СНЗ, Кз=КЗ=Н) в ацетоне приливают раствор 0,8 г (0,015 моль) азида натрия в воде. Нагревают на водяной бане

1 ч и выливают на лед. Осадок кристаллизуют из смеси этанол — вода (1: 1). Получают желтые кристаллы 2,б-ди- (азидометил) -4,455

4,4-диалкил - (спироциклоалкан) -3,5 - дициан1,4-дигидропиридина общей формулы 1

I г

NC ...""" CN

11 1113НС Х С11Н ЗН4

115 где Ri и R2 — алкил, спироциклоалкан, R3 — водород, бром, R4 ОСНз> Л> SCN N3

1ч(С2Н5)2, морфолино- или пиперидиногруппа;

К5 — водород или алкил.

Способ заключается в том, что 2,6-ди-(бромметил) -4,4 - диалкил - (спироциклоалкан) -3,5дициан-1,4-дигидропиридин общей формулы11 где Ri — Кз и К5 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нуклеофильным реагентом общей формулы III или IV

4 диметил-3,5-дициан-1,4-дигидроппридина. Выход 42%, т. пл. 98 — 99"С. Il(C, см †. 1623, 1662, 2110, 2200, 3140> 3248> 3330. УФС, Л,г>з> нм jig в/: 218 (4,8), 272 (4,8), 349 (4,3).

Вычислено, %: С 49,1; Н 4,1; N 46,8.

i111 11N 9.

Найдено, %: С 49,8; Н 4,3; N 46,4.

I l р и м е р 2. 2,6-Ди- (роданометил) -4,4-диметил-5,5-дициан — 1,4-дигидропири 1ин {!> К1 ———

К2 СНЗ> КЗ R5 — Н R4 SCN) ° !!олучают аналогично из роданида натрия и соединения 11 (К1 — — К2 — — снз, R3=85=H).

Выход 04%, i . цл. 181 — !й С, I 1Êi., см

1629, !670, 2159, 2212, 3428, 3225, 3270, 3294.

УФС> Л,13,> нм /Ig 5,): 222 (4,8), 270 (4>7), 358

{4,3) .

Спектр 1!МР, b м. д., GI"3CUOid: 1,38 (6Щ, 4,05 (4Н).

Вычислено, %. С 51,8; h 3,6; 1Ч 23,2.

С1з liiN5S2.

1-!айдено, %; С 51,0; Н 3,8; N 23,1.

l! р и и е р 3. 2,6-Ди- {метоксиметил) -4,4-диметил) -3,5-дициан - 1,4-дигидропириднн (i, 1> 1= R2= 1!3 К3= 5= !1> К4=ОС1!3) .

Получают аналогично из метилата натрия и соединения l! (К1=К2=с!13 Кз=К5=н)

Выход 70%, T. пл, 98 — 100 С.

И!4,С, см : 1630, 1660, 2200, 3200, 3295.

УФС> Лд д> > нм Jlg е/: 218 (4,9), 2/7 (4,5), 350 {4,4).

СпектР П191Р, b м. Д., С1- ЗСОО11; 1,52 (6Н), 3,57 {61-!), 4,46 (4Н).

Вычислено, %: С 63,2; Н 6,9; N 17,0.

1-131-! п1Ч 3 02.

Найдено, %. С 63,9; Н 6,8; N 16,9.

l i р и м е р 4. 2,6-Ди- (йодметил) -4,4-диметил3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, К1=К2= — СНЗ> КЗ К5 +» К4 1)

11олуча1от аналогично из иодида калия и соединения li (К! = К2= СНз, Кз= Кз= Н) . Выход 67%, т. пл. 1.63 — 164"С. !!! С, см : LOi6, !бо0,2203, Çii5, 32 3,3271

УФ, Лш,„-, нм71д5(: 210 {4,8); 250 {4,6); 370 (4>2) .

Вычислено, %: С 30,1; Н 2,5; N 9,7.

11! !111Ч 3> 2 °

Найдено, %: С 30,6; Н 2,7; N 9,4.

П р и м е,р 5. 2,6-Ди- (2 -фенилиндандион-1, 3 -ил-2 -метил) - 4,4-диметил-3,5-дициан-1,4-дигидропиридин (I, К1 —— К2 —— СНЗ, R3 — — R5 Н;

Г,0

К4 С, н4 C(<5H5) г

Получают аналогично из натриевой соли

2-фенилиндандиона - 1,3 и соединения II (Ri=К2=снз, Кз=R5 н), Выход 54, т. пл. 225 †2 С. ИКС, см- . 1670, 1705, 1740, 2203, 3250> 3275. УФС, Л а,> нм /lg вl: 208 (4,01), 230 (4,87), 257 (3,67), 370 (3,09) .

Спектр ПМР, 6 м. д., СРзСООН: 0,88 (6Н);

3,37 (4Н); 7,36 (10Н); 8,08 (8Н).

Вычислено, %: С 78,4; Н 4,6; N 6,7.

568641

Вр

ЫС Сх!

Н,В,НС 4 1imзн4

50

II1 В2

Ы С11! !

ВгН НС N 1 Н1>зВГ

1 где R1 — R3 и R5 имеют указанное значение, 65 подвергают взаимодействию с нуклеофильным

Ь

С41Н291Ч 304.

Наидено, "/9. С 78,2; Н 4,5; N 6,8.

li p и м ер b. 2,6-Ди-(морфолинометил)-4,4диметил - 3,5-дициан-1,4-дигидропиридин (I, К1 К2 — 113j Кз=К5=Н> К4=морфолино) °

К раствору 2 г (0,006 моль) 2,b-ди-(бромметил) -4,4 - диметил-3,5-дициан-1,4 - дигидропиридина (il) к1 — R2 —— (.нз> R3 К5= н) оензоле приоавляют при комнатной температуре 2 мл (0,U24 моль) морфолина. Оставляют на сутки при комнатной температуре, осадок оромистоводороднои соли морфолина отделя1от. iàñ3Hoðè3åëü отзоняют в вакууме, остаток

«рис1аллизуют из смеси этанол — вода (1: 2) и цолуча1от бесцветные кристаллы 2,б-ди(мор<ролинометил) - 4,4-диметил - 3,5-дицианi,4-дигидропиридина. Выход 43%, т. пл. 163—

161"C. Yio,C) см : 1625) 166О, 22Ul, 3l l9) 3234)

32Ыэ. У)1)) > л>дах> HM /1 е/; 2Uo (4>о) > 21 / (1>/) >

2/О (4>/), 350 14,2), 1.;пектр 11МР, 6 м. д., С1ус!3. i,42 (6Н); 2,52 (8Н); 3,41 (4Н); 3,76 фН) . йычислс1-1о, %: С 63,8; Н 7,6; 1Ч 19,7.

119 Л27!Ц 502. -!аидено, %. С 64,О; Н 8,0; N 19,5.

ii р и и е р /. 2,b-Ди- (пиперидинометил) -4,4диметил - S,5-дициан-l,4 - дигидропиридин (l, 1 1=К2=<-Нз, КЗ=КЗ=Н; К4 — пиперидино).

1 олучают аналогично примеру b из пиперидина и соединения il (К1=К2= Нз Кз=

=ic5 — ia). Выход 52%) 1. пл. 160 — ib2 (. 1КС) см " ; lbU6, 1660> 2195, 3270. УФС> л>дах) нм jig H/; 218 (4,6), 22l (4,о), 277 (4,2), Ыб (Ч,U) .

<. 11ектр li1111, о м. д. СОС13. 1,4i (6Н), 1,52 (42Щ; 2,4i (Ьг1); 3,2/ (4 ). вычислено, %. С /i, ; Н 8,8; N 19,8.

>21 311Ч 5 ° г аидено, %: С /1,5; Н 9,0; 1Ч 19,6.

ilример 8. 2,6-Ди - (диэтиламинометил)4,4-диметил-3,о - дициан-i, - дигидропиридин (4 @1=i(2=1-ii3j КЗ=ХЗ=Н; К4=1 (12ii5)2) °

11олучают аналогично примеру b из диэтиламина и соединения il (К1=К2=СНЗ, Кз=

=25=ii). выход 40%) т. пл. 90 — 92"С. ИК() см> . iб06, i660, 2l99, 3306.

УФС) 7 m<„Hvr /lg в/: 205 (4,91), 218 (4,67), 271 (4,0), 350 (4,1).

Спектр ПМР, б м. д., CDC13. 1,11 (12Н), 1,43 (6Н), 2,57 (8Н), 3,48 (4Н).

Вычислено, %: С 69,3; Н 9,4; N 21,2.

С г9Нз Л5.

Найдено, %: С 69,8; Н 9,3; N 21,4.

Пример 9. 2,6-Ди- (мор фолинометил) -4,4диэтил - 3,5-дициан-1,4 - дигидропиридин (I, R1 — R2 Ñ2Í5 R3=R5=Н К4 морфолино).

Получают аналогично примеру б из морфолина и соединения II (К1=К2=сзнз, Кз=

=R5=H). Выход 41%, т. пл. 130 — 132 С.

УФС, )>д,ах) нм /lg е/: 205 (4>7) ) 218 (4,8), 260 (4,5), 340 (4,2).

Спектр ПМР, б м. д.: 0,94 (6Н), 1,53 (4Н), 2,49 (8Н), 3,41 (4Н), 3,75 (8Н) .

Вычислено, %: С 59,9; Н 6,3; N 16,3.

СЗЗН23Х502.

Найдено, %: С 60,1; Н 6,6; N 16,3.

Пример 10. 2,6-Ди- (морфолинометил) -1,4, 4,-триметил - 3 5-дициан-1,4 - дигидропиридин (1 R1=R2 — СН3 R3 — Н К4 — морфолино

5 R5 — — СНЗ), Получают аналогично примеру 6 из морфолина и соединения II (R1= R2= КЗ=СНз

Яз Н). Выход 38%, т, пл, 134 — 135 С. УФС, Хд>ах> HM /lg е/: 207 (4,55) > 221 (4,40), 238

10 (4,30), 347 (4 02)

Спектр ПМР 6, м. д.: 1,38 (6Н), 2,52 (8Н), 3,41 (4Н), 3,48 (ЗН), 3,81 (8Н).

Вычислено, %: С 59,9; Н 6,3; N 16,3.

С20Н23> ) 502.

Найдено, %: С 60,1; Н 6,6; N 16,3.

Пример 11. 2,6-Ди-(бромморфолинометил) - 4-спироциклогексан-3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, R1+R2 — — (СН2) 5) R3 — — Вг;

R5 — H; R4=морфолино) °

Получают аналогично примеру 6 из морфолина и соединения II (R1+R2 (снг)5, R3 ——

=Br; R5 — Н). Выход 51%, т. пл. 162 — 164 С.

УФС, Х>дах, нм /lg е/: 205 (4,7), 219 (4,7), 280 (4,5), 350 (4,07) .

Спектр ПМР, б м. д.: 1,79 (10Н), 2,52 (8Н), 3,76 (8Н), 6,68 (2Н).

Вычислено, %: С 47,6; Н 5,05; N 12,6.

С22Н231Ч502В г.

Найдено, %: С 47,3; Н 5,01, N 12,3.

Формула изобретения

1. Способ получения 2,6-ди-(метилзамещенного) -4,4-диалкил (спироциклоалкан) - 3,5-дициан - 1,4-дигидропиридина общей формулы 1 где R1 и R2 — алкил, спироциклоалкан, 45

R3 — водород, бром, R4 ОСНз) Я) >CN> 1ЯЗ)

Со

С,H,,Ñ(Ñ,Н-,), N(C,Н,)„

CO мор фолино- или пиперидиногруппа, R5 — водород, алкил, отличающийся тем, что 2,6-ди- (бромметил) -4,4-диалкил - (спироциклоалкан) -3,5-дициан-1,4-дигидропиридин общей формулы П

568641 (IV) (Ш) R4Me

R4H

Составитель Н, Садовникова

Техред М. Семенов

Корректор Н. Аук

Редактор E. Хорина

Подписное

Заказ 2411/5 Изд, № 866 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 реагентом общей формулы III или IV где R4 имеет указанное значение, Ме — К или Na, в среде инертного органического растворителя при 15 — 100 С.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы III осуществляют в бензоле при 15 — 25 С.

3. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, 8 что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы IV осуществляют в ацетоне при температуре кипения растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3441648, кл. С 07d 29/40, 1969.

2. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. М., Госхимиздат, 1962, с. 74 — 76.

3. Meyer Е, Zur Kenntnis der dImolekularen

Nitrile, J. Prakt. Chem., (2), 1915, 92, с. 174.

4. Патент ФРГ № 2335466, кл. С 07D 211/90, 1975.

5. Патент ФРГ № 2248150, кл. 12р 1/01, 15 1974.