Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина
ОП ИСАН И Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
11Ц 5783Î4
Союз Советских
Социалистических
Республик ь (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 13.04.73 (21) 1714257/1908722/
23-04 (23) Приоритет 12.1!.71 (32) 13.11.70
Государственный комитет
Совета Министров СССР (31) ЪЧР С07с/151236 (33) ГДР (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень ЛЪ 40 (45) Дата опубликования опнсани-r !6.11.77 (53) УДК 547.435:27
547.495. 6 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс, Клаус Феммер (ГДР) Иностранное предприятие
«ФЕБ Арцнаймиттелльверк Дрезден» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
УРЕИДОФЕНОКСИАЛ КАНОЛАМИНА
Z имеет указанные значения; Х вЂ” эпоксигруппа, с амином общей формулы МН вЂ” Кэ, где Кэ имеет указанные значения; плн соединение общей формулы Z — СН (ОН) СНг —, Нс, где Z имеет указанные значения, алкнлнруют .путем взаимодействия с ацетоном прн одновременном восстановлении водородом; нлн гндролнзуют соединение общей формулы
Z — CH (ОН) — СН вЂ” NH — Rэ.или где Z — алкоксирадикал, например алкнл — 15
0 — (СНг) — 0 — или алкил — Π— (СНг) „—
0 (CH2) 0 пит — 1 — 3;
Кэ — линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, путем взаимодействия соединения общей формулы
2 — Х
Z — НС СН
1 l
0 .Ë Вз
С
ll
0 получая производные феноксиалканоламнна.
25 Целью изобретения является получение новых ранее неописанных соединений общей формулы
Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина, ооладающих биологической активностью, которые могут найти применение в фармаколо гии и медицине.
Известен способ получения производных феноксиалканоламина общей формулы
Z O-сНг СН(ОН)-СН вЂ” 1чЯ вЂ” 1т
l где Z = Z y 0 — СНг (51) М. Кл С 07С 93/06
578304 в; н-со-ми i X
О-CH — CH(OH)-СН - щ — q
65 где Ri — неразветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3 — 8 атомами углерода, например изопропил, изобутил, трет-бутил, изоамил, трет-амил или кротил, или,циклоалкил с 3 — 7 атомами у глерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;
Rz — водород, неразветвленный алкил с 1—
6 атомами углерода, разветвленный алкил с
3 — 8 атомами углерода, например изопропил, изобутил, трет-бутил, изоамил, трет-амил или изо1гексил, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода, например циклопропич, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, или алкенил с 3 — 6 атомами углерода, например аллил, металлил или кротил, причем мочевинный и алканоламинный радикал могут находиться,по отношению друг к другу в орто-, мета- или пара-положении, а также их солей физиологически совместимых кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, дихлоруксусной, пропноновой, бензиловой, салициловой, щавелевой, малоновой, адипиновой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной или аскорбиновой, причем соединениям общей формулы (1) соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смеси.
Предложенный способ получения соединения общей формулы (I) заключается в том, что производное уреидофенила общей формулы
R -È-С0 М ! — 0 — СК вЂ” СН вЂ” СН2 — И Н вЂ” л1
З В 2 2
0 — 2 где R2 имеет указанные значения;
А1 и А2 — водород или гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как алифатическая ацил группа, например ацетил|груп.па, ароматическая ацил группа, например бензоил группа, алкоксикарбонилгруппа, например трет-бутокси-, этоксикарбонилтруппа, или циклоалкоксикарбонил1группа, например цикло пентил-, циклогексилоксикарбонил группа, или аралкилоксикарбонил группа, например бензилоксикарбонилгруппа, или,гидро генолитически расщепляемая защитная группа, такая как а-аралкилгруппа, например бензи труппа, или алкоксикарбонилгру ппа, например третоутоксикарбонилгруппа, или циклоалкоксикар10
З0
40 бонил груп1па, например циклопентилоксикарбонил группа, или а-аралкилоксикарбонилгруппа, например бензилоксикарбонилгруппа; или
А1 и А2 вместе — гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как карбонил-, оксалил-, алкилиден- или циклоалкилиденгруппа;
В| и В2 — водород или,гидролитически расщепляемая защитная труппа, например алифатическая или ароматическая ацилгруппа, или В и В2 вместе — гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как оксалилгруппа; подвер гают взаимодействию с алкилирующим агентом об щей формулы
R Х (I I I), где R< имеет указанные значения;
Х вЂ” галоген, остаток алкилсульфата или остаток сульфокислоты, например бензолсульфонил или толуолсульфîHèë, и известным способом отщепляют имеющиеся защитные группы.
Если А1 — ацил, то соединения общей формулы (11) можно использовать в виде щелочных солей.
В процессе используют нейтрализаторы кислоты, например карбонаты щелочных металлов. Реакцию .проводят в присутствии инертного разбавителя или растворителя, например этанола, ускоряют или завершают .подводом тепла извне или повьвшением давления.
Гидрогенолиз защитных групп осу2цествляют путем каталитического тидрирования, например, в присутствии платины,,палладия или никеля Ренея, в инертном разбавителе или растворителе, при годном для выбранного катализатора, на пример в спирте, в водном растворе спирта, диоксане или ледяной уксусной кислоте. Гидро генолиз ускоряют или проводят более полно введением сокагализатора, например соляной или щавелевой кислоты, если при гидрировании используют катализаторы на основе благородных металлов.
Гидроли з защитных групп проводят известным способом в кислой или щелочной среде.
В зависимости от заместителей соединений реакционной смеси, изменяются температура и растворитель.
Полученные соединения общей формулы (1) путем взаимодействия с указанными кислотами можно перевести в их соли.
Полученные соли соединения общей формулы (I) с помощью неорганических оснований можно перевести в свободные соединения.
151 †1 олучают следующие
T. пл., С
i41,5 — 142,5
207 (разл.) 154 †1
122 †1
157 †1
140 †1
143 †1
146 — 149
154 — 156
145 †1
141,5 — 143
124 †1
140,5 — 143,5
157,5 — 160
145 †1
Полученные рацемические соединения общей |формулы (1) могут быть разделены на оптические изомеры известными способами.
Оптически активные соединения общей формулы (1) можно получать также, используя в реакции оптически активные исходные соединения.
Пример 1. 1,8 r хлоргидрата 1-(4-(3-цикло гексилуреидо) -фенокси)-2-окси - 3 - аминопропана, 72 мл изопропанола, 5,4 .г изопропилбромида, 3,6 г карбоната калия и 0,4 ir йодида калия перемешивают 16 ч при 70 С. Затем добавляют.50 .мл воды и 5 мл 1 н. натровой,щелочи, от гоняют спирт и избыточный изопропилбромид и отфильтровывают целевой продукт, т. пл. 156 †1 С (изопропанол).
Аналогично 1примеру 1 п соединения.
Соединение
1- (4-уреидофенокси) -2окси-3-изопропиламинопролан
Хло ргидр ат 1- (4-ур еидоф енокси) -2-окси- 3-третбутиламинопропана
1- (4- (3-метилуреидо)фенокси) -2-окси-3-изопропиламинопропан
1- (4- (3-этилуреидо) -.фенокси) -2-окси-3-трет-бутиламинопропан
1- (4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2-окси-3изопропиламинопропан
1- (4- (3-метилуреидо) -фенокси) -2-окси-3-трет-бутиламинопропан
1- (4 - (3-циклогексилуреидо) -фенокси)- 2 — окси — 3трет-бутиламинопропан
1- (4- (3 - перв- гексилуреидо) -фенокси)-2-окси-3-изопропиламинопропан
1- (4- (3-изопропилуреидо)фенокси) -2-окси-3-изопропила минопропан
1- (4- (3-аллилуреидо) -фенокси) -2-окси-3-изопропиламинопропан
1- (4- (3 - втор - бутилуреидо) -фенокси) — 2 - окси - 3изопропиламинопро,пан
1- (4 — (3 - изоамилуреидо)фенокси) -2-окси-3-изопропиламинопропан
1 - (4 — (3 - кротилуреидо)— фенокси) -2-окси-3-изопропиламинопропан
1- (4- (3-циклопентилуреидо) -фенокси) - 2-окси — 3изопропиламинопропан
1- (4- (3-циклогептилуреидо) - фенокси) -2 - окси - 3изопропиламинопропан
4G
1- (4- (3-циклопропилуреидо)-фенокси) - 2-окси -3изопропиламинопропан 141 —,143,5
1-(4 (3-тексен-2-илуреидо) -фенокси) -2-окси-3-пзопропиламинопропан 157,5 — 159,5
1- (2- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2 - окси - 3трет-бутпламинопропан 188,5 †1,5
1-(3-(3-циклогексилуреидо) - фенокси)-2 - окси - 3трет-оутиламинопропан
1- (4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси)-2- окси - 3перв-гексиламинопропан 160 — 163
1- (4 - (3-циклогексилуреидо) -фенокси)-2-окси-3-,метиламинопропан 170 — 172
1- (4- (3-циклогексилуреидо)-фенокси) -2- окси -3перв-бутиламинопропан 160 †1
1-) 4- (3 - цикло|гексилуреидо) -фенокси) -2-окси-3-цикло1гексиламинопропан 156 †1
1- (4 - (3-циклокексилуреидо) -фенокси)-2- окси - 3втор-бутиламинопропан 127 — 130
1- (4- (3-циклогексилуреидо) -|фенокси) -2-окси-3-изоамиламинопропан 157 — 159
1- (4- (3-цикло гексилуреидо) -фенокси) -2 - окси — 3кротиламинопропан 155 — 157
1- (4- (3-циклогексилуре;до) -фенокси) - 2 - окси - 3циклопентиламинопропан 142,5 †1,5
1-(4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси) - 2 - окси-3циклогептиламинопропан 131 †1,5
1-(4-(3-циклогексилуреидо) - фенокси) -2 - окси — 3(1,1,3,3-тетраметилбутил)аминопропан 131 — 133,5
1- (4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2-окси-3 гексен-2-иламинопропан 156 — 159
1- (4 — (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2 - окси - 3циклопропиламинопропан 154 — 156,5
1- (4- (3-этилуреидо) -фенокси)-2-окси-3 - алкплампнопропан 120 †1
Пример 2. Смесь 1 г 1- (4- (3-циклотексилуреидо) -фенокси) - 2-окси-3-трет-бутиламино,пропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл метанола на гревают до кипения, причем образуется светлый раствор. При охлаждении осаждают бензоат 1- (4- (3-цикло гексилуреидо) -фенокси)-2-окси-З-трет-бутпламинопропана, т. пл.
194 — 198 С.
Аналогичным способом, используя 0,2 г янтарной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты, получают нейтральный сукцинат 1-(4-(3цикло1гексилуреидо) -фенокси) -2-окси - 3-третбутиламинопропана, т. пл. 202 — 204 С; а при
578304
Формула изобретения
R.,-WH — СΠ— 1ЧН о — сн,— сн(он)-сн,-нн — н, R — Х, где R имеет указанные значения;
Составитель П. Сидякин
Редактор В. Мирзаджанова Техрсд И. Михайлова Корректор Л. Денискина
Подписное
Заказ 2925/6 Изд. с"со 917 Тираж 563
НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 использовании 0,3 т винной кислоты вместо
0,4 ir бензойной кислоты получают нейтральный тартрат 1- (4- (3-цикло гексилуреидо) -фенокси)2-окси-З-трет-бутиламинопропана, т. пл.
213 †2 С.
П риме:р 3. Смесь 1 r 1-(4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2-окси-3-трет - бутиламинопропана, 0,2 мл ледяной уксусной кислоты и
5 мл изопрапанола на гревают быстро до кипения. При охлаждении осаждают ацетат 1- (4- (3циклогексилуреидо) - фенокси) -2-окси-3-третбутиламинопропана, сг. пл. 162 вЂ,165,5 С (изопропанол).
Аналогичным слособом, используя 0,4 г салициловой кислоты вместо 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, получают салицилат 1- (4- (3цикло гексилуреидо) - фенокси) -2-окси-3-третбутиламиьо пропана, т. пл. 133 135 С (изопропанол) . Аналогично с муравьиной кислотой получают соответствующий формиат с т. пл.
171 — 174 С.
Пример 4. 7,2 г 1- (4- (3-циклсогексилуреидо)-фенокси)-2-окси-3 - трет - бутиламинопропана, 36 мл воды и 10 мл 2 н. азотной кислогде Ri — неразветвленный алкил с 1 — 6 а томами углерода, разветвленный алкил с 3 — 8 атомами у глерода, алкенил с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода;
К2 — водород, неразветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3—
8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода или алкенил с 3 — 6 атомами у глерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находиться по отношению друг к другу в орто-, мета- или,пара-положении, а также их солей, отличающийся тем, что производное уреидофенила общей формулы П
R - N-C0 — N
0 — СН вЂ” СН-СНо - NH-A1
1 2
0 — 2 ты на гревают до 80 С, раствор фильтруют и охлаждают. Осаждают нитрат 1-(4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси)-2-окси-3 - трет-бутиламинопропана, т. пл. 172 †1 С (изопропа5 нол-вода; 98:2) .
Применяя 2 мл концентрированной соляной кислоты в место 10 мл 2 н. азотной кислоты, получают хлоргидрат 1-(4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2-окси-3 - трет - бутиламинопро10 пана, т. пл. 208 — 212,5 С (изопропанол-вода;
98: 2).
Пример 5. К раствору 10 т 1 (4-(3-цикло гексилуреидо) -фенокси) -2-окси - 3-трет- бутиламинопропана в 50 мл метанола прибавляют
15 13,8 ммоля 85%-ной фосфорной кислоты. После небольшо|го промежутка времени выпадает осадок вторично го фосфата указанного основания, т. пл. 210 — 212,5 С (метанол-вода;
5: 1).
1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы 1
А1 и Ао — водород или отщепляемая путем гидролиза или гидрогенолиза защитная группа
35 или А1 и A>,âìåñòå — отщепляемая путем:гидролиза защитная группа;
В и Вз — водород или опщепляемая путем гидролиза защитная группа или В и Вз вместе — отщвпляемая путем гидролиза защитная
40 груп па, подвертают взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы III
45 где R имеет указанные значения;
Х вЂ” галоген, остаток алкилсульфата или остаток сульфокислоты, например бензолсульфонил или толуолсульфонил, и известным спо50 собом отщепляют имеющиеся защитные |группы.
2. Способ,по п. 1, отличающийся тем, что гидрэгенолиз за щитных .групп осуществля55 ют путем каталитического гидрирования, например, в присутствии платины, палладия или никеля Ренея.
