Способ получения производных пиразола

 

с.::д;.i m a

О П

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сова Советских

СОциаяи@тиц9ским

Республик ()))582758 (61) Дополнительный к патенту (5ц . Кл.> (22) ЗаявлЕно 12(о9,75 (21) 2048452/

/2171154/04 (23) Приоритет 290774 (32) 02 ° 08. 73

С 07 0 231/14, //A 61 К 31/413

Гацднрствннный ннинтнт

Ьннта Мнннн1рнн NN

Ао аннни нннбра1@ннЙ н нтнрьпий (3)) 385135 (N) (43) Опубликовано 30,11,77. Б1оллетеиь № 44 (45) Дата опубликования описания 26.1277 (53) УДК 547.772.1.07 (088.8) (72) Авторы

Иностранцы

Джон Помфрет Вердж, Хартии Чарльз Невилль {Великобритания) и Генри Фридман (США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США}

Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА

Предлагаемый способ получения сое. динений формулы Х основанный на из. вестной в органической химии реакции цЗ), заключаетря в том, что соединение формулы,И

Изобретение относится к способу получения новых производных пиразола формулы 1

СМ1 м ми, l0

25 где R î-начает алкил с 1-3 атомами углерода;

9< означа т атом водорода, карбоксильную группу или карбоксамидную группу, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известны производные пиразола и имидазола, которые обладают биологически активными свойствами, например 5-амино-4-циано-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил)-пиразол (1)и 2-(1,,3,4-тиадиазол-2-ил) -4(5) -нитроимидазол (2() .

Новые производные пиразола формулы iI обладают биологически активныки свойствами н могут найти применение в медицине. где и имеет вышеуказанное значение, подвергают гидролизу, и выделяют целевой продукт.

При получении соединений формулы где R означает атом водорода, в качестве гидролизуннцего агента используют серную кислоту и воду, и процесс проводят при температуре ки«. пения реакционной смеси.

При получении соединений формулы где Q, означает карбоксильную группу, в качестве гидролизуюцего агента используют моногидрат яп -толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид и процесс проводят при температуре кипения реакционной смеси, 582758

l0 бу, снабженную механической мешалкой, 30 обратным холодильником и капельнай воронкой, загружают 705 г (5 моль) абсолютнага этанала. Растворение осуществляют при перемешивании. В полу- З@ (6,5 моль) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор из 150г натрия и 2,5 г метанола, причем при" ливают при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивают, нагревая при 70 С, в течение 90 мин.

При температуре 40 С окраска меняется на темно-коричневую. Па окончании

90 мин, реакционной смеси дают охладиться н течение 90 мин, погружая реактор в баню с ледяной водой. Образуется осадок. Бурую смесь отфильтровывают. Кристаллический продукт четырежды промывают смесью воды, льда и этанала в соотношении 1:1:1, 60 используя 1 л этой смеси. Кристаллический продукт сушат на воздухе при

100 С. Получают 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазол; т .пл . 191-192 С.

Вес 582 г. 55

В трехгарлай кругладаннай 5-литровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой для подачи газа, приготовляют раствор 454 г (2 моль) 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазала в сме- 60 сн 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхларида и 200 мл воды. В колбе паддер>кивают комнатную температуру при помощи водяной бани. Через раствор пропускают смесь озона и кислорода (37, ОЭ, са скарас ью 1,1 л/мин), При получении соединений формулы где К означает карбоксамидную группу, в качестве гидролизующего агента используют концентрированную серную кислоту в абсолютном этаноле при температуре паровой бани.

Пример 1. Получение 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида.

В раствор 5 г (0,0394 моль) 2-ме-, тил-5-нитроимидазола в 100 мл бенэо ла при температуре кипения с обратным холодильником приливают по каплям раствор 5 r (0,0394 моль) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать при температуре кипения до утра. Затем охлаждают и по каплям приливают раствор б г поташа в б мл воды. Смесь перемешивают н течение 1 часа и фильтруют. Разделяют органический и водный слой Фильтрата, водный слой дважды промывают по 50 мл бензала.

Обьединяют бензальные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводным сульфатом магния. Отфильтровывают от осушителя. Фильтрат упаривают пад вакуумом, получают 4 г

1,2-диметнл-5-нитранмидазала; т.пл

135-138 С.

В десятилитровую круглодонную кал1,2-диметил-5-нитраимидазала и 3,75л ченный раствор быстро приливают 685

Образование озонида контролируют время от времени газожидкостной хроматографией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТСХ). Озонолиз длится 25 час, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску.

Раствор 594 r йодистого натра в

2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной 10-литровой колбе, достаточно бйстро нливая раствор, полученный при озонализе, поддерживая температуру ниже

40 С при помощи бани с ледяной водой. а

После 10-минутного перемешинания сме5 си приливают водный раствор метабисульфита натрия (192 г в 2 л воды) для удаления свободного йода и изменения окраски до желтого цвета.

Смесь перемешивают еще час. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы

29 отбрасывают, Фильтрат упаринают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбаната натрия при перемешннании до рН 6,5. На это требуется 300 г бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют 4х700 мл — порциями этилацетата.

Объединенные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатам магния в течение получаса. Отфильтровывают от асушителя и фильтрат упаривают пад вакуумом до получения твердого остатка, затем обрабатывают

2,5 л н -гексана и смесь нагревают

15 мин при температуре кипения с обратным холодильникам. Бурый осадок удаляют фильтрованием. При ахла>кдении иэ фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают и сушат пад вакуумом при 40 С. Фил1.трат несколько раз используют для экстрагиронания вышеупомянутого бурого осадка путем кипячения с обратным холодильником, как эта описано вьые, вплоть до осуществления четырех подобных экстракций. Получают всего

146 г 1-метил-5-нитраимидазол-2-карб оксальдегида; т.пл. 81-83 С.

П р и и е р 2. Получение 5-а>ина-1-метил-3-(1-метил-5-нитра-2-имидазолил) -пиразал-4-карбанитрила.

Смесь 23,5 r (0,152 моль) 1-метил-5-нитраимидазал-2-карбаксальдегида и 7 г (0,152 моль) метилгидразина в 300 мл хлороФорма кипятят . 2 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаринают досуха, получают светло-желтое твердое вещества, весом 25,5 г. Затем перекристаллизонывают из этанала и получают метилгидразан 1-метил-5-нитраимидазол-2-карбаксальдегида т.пл.

175 С.

В перемешинаемый раствор 23,5 г (0,128 моль) метилгидразана 1-метил-5-ннтраимндазала-2-карбаксальдегида в 200 мл хлороФорма медленно добавляют при комнатной" температуре 72,9г

582758 (0,128 моль) 4% -бромсукцинимида.

Реакция слабо экзотермична, внутреннюю температуру поддерживают киже

30 С наружным охлаждением. После двухчасового перемешивания, хлороформ удаляют под вакуумом, а остаток экстрагируют 5х100 мл — порциями горячего четыреххлористого углерода

Нерастворимый остаток отбрасывают, а объединенные экстракты упаривают, получают светло-желтый остаток метилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида. Выход 31,0 г.

Это соединение неустойчиво. Его используют немедленно„ на последующей стадии.

31 r (0,118 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 250 мл абсолютного метанола и вносят 7,80г (0,118 моль) повторно перегнанного малононитрила. В смесь приливают по каплям раствор 12 r (0,118 моль) триэтиламина в 25 мп метанола, поддерживая температуру реакционной смеси примерно при 10-20 С. Реакция слабо экзотермическая.

Желтую суспензию растворяют и заменяют другой суспензией в течение

1-2 час. По окончании указанного срока реакционную смесь отфильтровывают, собирают твердое вещество. Его промывают метанолом, затем водой и сушат. Получают 23 г 5-амино-1-метил-3-(2-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила; т.пл . более

300 Ñ

Пример . Получение "-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-ими дазолил)-пиразол-4-карбоксамида.

В смесь из 3 мл концентрированной серной кислоты и 2 мл абсолютного этанола добавляют 1,0 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила. Смесь нагревают около 1 час на паровой бане, затем приливают 10 мл воды и реакционную смесь оставляют до утра при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получают твердое вещество; т.пл. 255-256 С.

По данным элементного анализа и

ЯМР-спектра оно соответствует 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбоксамиду.

Пример 4. Получение 5-амино.1- метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразола.

Смесь 1,0 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 10 мл воды и

10 мл концентрированной серной кислоты нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником.

Реакционную смесь охлаждают и прили вают 50 мл эфира, рН смеси доводят концентрированной гидроокисью аммония до 8. Отделяют эфирный слой и фильтруют, получают твердое вещество золотистого цвета. его хроматографируют в колонке с силикагелем, исполь зуя в качестве растворителя ацетон.

Элюируют сначала подвижные примеси (т.пл. выше 3604). Затем выделяют желтое твердое вещество; т.пл. 221226оС

По данным ИК- и ЯМР-спектров оно соответствует 5-амино"1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразолу.

Пример 5. Получение этилового эфира М вЂ )4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-ил -формимидовой кислоты.

Смесь из 1 мл уксусного ангидрида, 12 мл триэтилортоформиата и 1 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила нагревают 5 час при температуре ки» пения с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляют затем на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 147-149 С (при разложении).

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектра.

1 и - (4-цнано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пираэол-5-ил1-форми мидов ой ки слоты .

Пример 6. Получение,й — 14-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-ил) -диацетамида.

Смесь из 25 мл уксусного ангидрида и 1 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила нагревают до утра при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола. Получают коричневые (бурые) иглы; т.пл . 178-180 С.

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектра как NN — t,4-циано-l-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-ил) -диацетамид.

Пример 7, Получение метилового эфира t,N †(4-циано-1-метил-3†(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-ил) -формимидовой кислоты.

Смесь из 1 г;5-амино-1-метил-3†(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 12 мл триметилортоформиата и 1 мл уксусного аНгидрида нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают, Твердое вещество перекрис582758 таллизовывают из абсолютного этаноуа и получают вещество; т.пл. 184-185 С

Это вещество по данным элементного анализа и ЯМР-спектра соответству ет метиловому эфиру .g -f4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазо лил) -пиразол-5-ил -формимидовой кис лоты.

Пример 8. Получение бутилового эфира Я: — f4-циано- "метил3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)—

-пиразол-5-ил -форьымидовой кислоты.

Смесь из 5-амино-1-метил-3-(l-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 12 мл три- ян -бутилортофорьяата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при теьатературе кипения с обратным холодиль,ником, затем охлаждают и отфильтровывают, Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 120-)21 С.

По данным элементного анализа и

ЯИР-спектра — это ьутиловый эфир

М - 4-циапо-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолнл)-пиразол-5-и+

"формимидовой кислоты.

П р и и е р 9. Получение И -44-циано--1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-нл- ацетамида .

Приготовляют смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(l-метил-5-нитро-2-иьидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 8 мп диметилформамида и 8 мл сухого пиридина. В эту смесь при комнатной температуре очень медленно прибавляют 0,8 г ацетилхлорида. По окончании приливания реакционную смесь нагревают 2 rue при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и приливают 25 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают. Era перекристаллизовывают из продажного абсолютно о этанола и получают вещество, т.нл, 241-242 С (разл.) .

По данным элементногс анализа -" это M — (4-циано-1-метил-3-(1-метил.-5-нитро-2- |мидазолил)-пиразол-5-илJ-ацетамид.

Пример 10. Получение 5- (диметиламино) -метиленаьплно — 1-метил-3-(метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбонитрила.

Поступают описанным в примере 9 способом, используя те же количества реагентов, но добавление ацетилхлорида осуществляют значительно медленнее во избежание ранее наблюдаемой экзотермической реакции. Реакционную смесь нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем в смесь приливают воду. Выпавший осадок отфильтровывают. Подкисление маточника не дает дополнительного осадка.

Твердое вещество подвергают тонкослойной хроматографии, при которой обнаружены два пятна: с меньшим К и с большим фф . Пятно с меньшим К соответствует Ьписанному в примере Э. моноацетильному производному. Пятно, соответствующее большему ;фу, подвергают дробной перекриоталлизации из абсолютного этанола и получают

10 вещество;, т.пл. 231-233 С.

Это вещество по данным элементного анализа представляет 5- (диметиламино) -метиленамино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил -пиразол-4-карбонитрил.

Пример 11. Получение 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбоновой кисло" ты и М4 — f4-(ацетокарбамоил) -1"метил.

29

-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пнразол- 5-ил -диацетамида.

Сме сь из 1 г 5-амин о-1-метил- 3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пира-, зол-4-карбонитрила, О, 4 г моногидрата М -толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают под вакуумом и частично кристаллйческий остаток перекристал80 лизовывают из продажного абсолютного этанола, получают два продукта Л и В.

Вещество А, нерастворимое в абсолютном этаноле, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают веЗ5 щество, т.пл. 250-251 С (при разл.).

Это вещество — по данным элемент" ного анализа и ИК- и ЯИР-спектров представляет 5-амино-1-метил-3- ({1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -Кира40 зол-4-карбоновую кислоту.

Вещество В вновь перекристаллизовывают из абсолютного этанола и полу-. чают вещество, т .пл . 200-202 С. Это вещество по данным элементного ана.—

45 лиза представляет И -44-(ацетилкарбамоил) -1-метил-3 †(l-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-илj -диацетюмид .

Пример 12. Получение 5-(этилИ) амино) -1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразола и 5-(диэтиламино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразола.

Смесь из 10 г 5-амино-1-метил-355, †(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 30 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл абcoëþòíoão этанола нагревают 1 час при температуре кипения с обратным холодильником. В полученную реакционную смесь вливают 100 мл воды и потемневшую смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и отфильтровывают для выделения темного ocaztca. 1 в

5&2758 ство хроматографируют на силикагеле. используя этилацетат в качестве раст. ворителя и элюента и получают два соединения A u B.

Соединение и имеет т.пл. 154-157 Ñ оно соответствует - по данныи элементного анализа,5-(этиламино) 1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) ниразолу .со

Соединение В имеет т.пл. 81-Зь: С и по данным ЯМР- и ИК-спектров представляет 5-(диэтиламино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол.

Пример 13. Получение ацетамидо-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбоновой. кислоты.

Смесь из 1 r 5--амико-1-метил-3†(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-1-карбокитрила, 0,4 г Лп -толуолсульфокислоты и 30 ил уксусного ангидрида нагревают 8 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и вылинают в смесь воды со льдом.

Отфильтровывают выпавший белый осадок и керекристаллизонывают из диметилфармамида, получают вещество; т .пл . 270-271 С.

Это вещество ЯМР- и ИК спектров представляет 5-ацетамидо-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбононую кислоту .

П р и и е р 14. Получение этилового эфира /Ю вЂ” f4-циано-1-метил-3-(1-метил -5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-ил)-ацетимидоной кислоты.

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-китро-2-имидазолил)-пираэол-4-карбонитрила, 12 мл триэтилортоацетата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 26 час при температуре кипения с обратным холодильником и затем оставляют до утра. Реакционную смесь Фильтруют и твердое вещество перекристаллизонынают из продажного абсолютного этанола, получают вещество, т.пл. 167-168 С.

Это вещество по данным элементного анализа и Я1"Р-спектра представляет

I этиловый эфир И вЂ”,14-циано — 1-метил.-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)—

-пиразол-5-ил(-ацетимидовой кислоты.

Вышеописанным способом примера 14 и, взяв соответствующие исходные вещества, получают следующие соединения:

A. йллиловый эфир @М -(4-циано-1-метил-3- (l. — Måòèë-5-нитро-2-имидазолил) -пиразолил-5-ил -формимидоной кислоты; т. пл. 131 — 133 C. Идентгфицирован по данным элементного анализа и ЯЯР-спектра.

В. 2-Хлорэтиловый э Фир:8 — (4—

-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2,-кмндазолил -пкразол-5-ил1 -Формимидоной кислоты, т.пл. 169-171 С. Идентифицирован по элементному анализу.

С. Изобутиловый эфир и†(4-циано-1-метил-3-(l-метил- 5-нитро-2-имида5 волил)-пиразол-5-ил -формимидовой кислоты, т.пл. 134-136 С. Идентифицирован по элементному анализу, Д. 2-Этилгексиловый эфйр 3f -(4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро30 -2-имидазолил) -пиразол-5-иЛ -форин мидовои кислоты, т.пл. 93-94 С. Идентифицирован по элементному анализу.

П р и и е р 15. Получение 5-амино-1-(2-оксиэтил}-3-(1 — ìåòèë-5-нитро15

-2-ииидазолил, -пиразол-4-карбонитриJfB .

Смесь из 5, 5 г (О, 1 моль) 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида, 7, б г (0, 1 моль) 2-оксизтилгидразина в 300 мл хлороформа нагревают

2 час прп температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 2 1, 3 г вещества, т .пл .

122-129 С. После перекристаллизации из воды незначительного количества образца т.пл. 136-140 С.

В перемешиваемый раствор 21, 3 г (0,1 моль) вышеполученного 2-оксиэтилгидразока 1-метил-5-нитро-2-имиЗ0 дазолкарбоксальдегида в 200 мл хлороформа добавляют небольшими порциями, поддерживая температуру ниже

30 С, 17,8 г (0,1 моль) М -бромсукцинимида. Реакционную смесь переме35 шинают 3 час при 25 С. Реакционную смесь упаринают под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз 500 мл-порциямн горячего четыреххлористого углерода. Объединенные экстракты

40 упаринают под вакуумом, получают светложелтое вещество, идентифицированное как 2-оксизтилгидразон-1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида.

Вещество имеет т.пл. 85-94 С вес

20,7 г.

Полученный бромгидразок 20,7 r (0,071 моль) суспендируют н 150 мл безнодного метанола и прибанляют

4,7 г (0,071 моль) малоконитрила.

50 В смесь приливают по каплям раствор

7,3 r триэтиламина в 15 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру реакции около 10-20 С при помощи бани с ледяной водой.

Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через час) и промывают небольшим количеством продажного абсолютного этанола, т.пл . вещества 242-243 С. По данным элементного анализа и ЯМР-спектра — зто

5-амино-1-(2)оксиэтил-3-(1-метил-5-китро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил.

Пример 16. Получение 5- мико-1-(2-хлорэтил)-3-()-ìåòèë-5-китро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила.

582758

)5 б, 3 г (0,0228 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 75 мл абсол. метанола и порциями вносят

1,5 г (0,0228 моль) малононитрила.

Температуру поддерживают около 1020 С при помощи бани с ледяной водсй. ПЬ окончании загрузки реакционную смесь продолжают перемешивать еще час при комнатной температуре.

Отфильтровывают. Твер о -. вещество перекристаллизовывают из диметилфорСмесь иэ 1 r 5-аькно-1-(2-оксиэтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил).-пиразол-4-карбонитрила, 25 мл тионилхларида, 2 капель диметилформамида и 5 мп бензола нагревают 24 час 5 при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь, упаривают под. вакуумом, получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с продажным абсолютным этанолом и получают 0,7 г желтого твердого вещества, т.пл. 226-228 С, По данным элементного анализа и ЯМРспектра — это 5-амино-1-(2-хлорэтил)—

-3-(1-метил-5-нитро-2-имидаэолил)—

-пиразол-4-карбонитрил.

Пример 17. Получение 5-амино-1-этил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидаэолил)-пиразол-4-карбонитрила.

Смесь из 5 г (0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальде- @ гида, 3,4 г (0,0322 моль) оксалата этилгидразина и 3,3 г (0,0322 моль) триэтиламина в 100 мл хлороформа нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, взбалтывают с 25 мл воды и смесь отфильтровывают от желтого осадка. При тонкослойной хроматографии образца желтого твердого вещества, используя систему 30 этилацетат-бенэол в соотношении 1:1, получают желтое пятно плюс два более подвижных " следы примесей. Вещество, этилгидразон 1-метил-5-.нитроимидазол-2-карбоксальдегида, используют без 35 дополнительной очистки.

В перемешинаемую смесь б,8 r (0,0322 моль) этилгндразона 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 100 мл хлороформа добавляют порциями 5,8 г (0,0322 моль) ф -бромсукцинимида, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30 С ° После б

3-часового перемешивания прн комнатной температуре, реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток 3 раза зкстрагируют 250 мп порциями горячего четыреххлористого углерода. ON единенные экстракты упаривают под вакуумом, поскучают 6 3 r желтого 59 твердого вещества. Это этилгидразон

1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида, его используют без дополнительной очистки на следующей стадии. мамида и получают 2,3 r желтого твердого вещества, т.пл. 284-285 С.

По данным элементного анализа и

ЯМР-спектра это 5-амино-1-этил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пираэол-, -4-карбонитрил.

Пример 18. /5 - )) 1-Метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-4†(пропионилкарбамоил)-пиразол-5-ил)—

-дипропионамида и 1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-5-пропионамидо- /g -пропионилпиразол-4-карбоксамида.

Смесь иэ 1 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пнразол-4-карбонитрила, 5 мл пропионового ангидрида и 10 капель концентрированной серной кислоты нагревают

15 мин при температуре кипения и затем реакциойную смесь выливают на лед и подщелачивают концентрированной гндроокисью аммония. Водную смесь фильтруют, получают в осаде твердое вещество, которое приобретает при стоянии оранжевую окраску. Его подвергают дробной кристаллизации из продажного абсолютного этанола, получают два вещества A и В.

Вещество A имеет т.пл. 211-212 С в и по данным ЯМР- и ИК-спектров соответствует / /И -jl-метил.-3-(l-метил-5-нитро-2-имидазолил)-4 †(пропионилкарбамоил) -пиразол-5-ил» -дипропионамиду .

Вещество В плавится при 184-185 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров представляет 1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -5-пропионамино- ф-пропионилпиразол-4-карбоксамид.

П р и и е р 19. Получение 5Э (2-6утенилиден амино) -1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имндазолил) -пир аэол-4 карбонитрила.

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбонитрила, 12 мл трикротилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют.

Твердое вещество дважды перекристал-. лизовывают из продажного абсолютного этанола и получают веществоу т.пл. 187-190 С. По данным элемент8 ного анализа и ЯМР-спектра - это

5- (2-бутенилиденамино) -1-метил-3— (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пираэол-4.-карбонитрил.

Пример 20. Получение 5-(2-фурфурилиденамино) -1-метил-3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбонитрила, Смесь из 2 r 5-амико-1-метил-3†(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбонитрила, 2 мл уксусного ангидрида и 25 мл фурфурола нагревают до утра при температуре кипения

582758

i4 с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают и отфильт" ровывают выпавший осадок. его перекристаллизовывают из диметилформамида и промывают холодным продажным абсол. этанолом. Кристаллическое вещество, т.пл. 238-242 С, по данным элементного анализа и ЯМР-спектра представляет 5- (2-фурфурилиденамино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имида" .золил)-пиразол-4-карбонитрил.

Описанным способом примера 20, используя соответствующие исходные вещества, получают следующие соединения1

A. 5-(3-пиридилиденамино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)—

-пиразол-4-карбонитрил, т .пл . 257262 С. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра °

В. 5-(бензилиденамино) -1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пи разол-4-карбонитрил т.пл. 236-241 С.

Идентифицирован по данным элементного анализа и RNP-спектра.

С. 5- (Цианамилиденамино) -1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)—

-пиразол-4-карбонитрил, т . пл . 2 34241 С. Идентифицирован по данным элементного анализа и ЯМР-спектра.

П. 5- (2,2,2-Трихлорэтилиден)-амино1-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2- 30

-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 184-187 С. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра.

Пример 21. Получение Я - 41

-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-имидазол-2-ил) -пиразол-2-ил (— 1Ч М

-диметилсульфамида.

Смесь из 1 r 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 0,9 г гидрида натрия и 30 мл тетрагидрофурана перемешивают полчаса при комнатной температуре. В смесь при комнатной температуре добавляют О, 6 r диметилсульфамоилхлорида и продолжают перемешивать еще 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают под вакуумом для удаления растворителей. Осторожно приливают воду, затем 2 н. водную соляную кислоту до тех пор, пока рН смеси не достигнет 4. Смесь фильтруют.

Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из продажного абсол. этанола и получают темные кристаллы, т.пл. 246-249 С. Их вновь перекристаллизовывают, используя (в качестве растворителя) смесь диметилформамида с водой и получают вещество, т.пл. 250-251 С (разл.). По данным элементного анализа это fR— 14-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро имида з ол-2-ил) - пира з ол-2-ил )- Щ,Я !

-диметилсульфамид.

Пример 22 .. Получение 2-Иетилгидразида 7М вЂ” (4-циано-1-метил3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)—

-пиразол-5-ил) -формимидовой кислоты.

Смесь из 1 г метилового эфира

MV — (4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-ил -формимидовой кислоты, 1 мл метилгидразина и 10 мя этанола перемешивают около часа при комнатйой температуре. Реакционную смесь отфильтровывают. Выделенное твердое вещество перекристаллиэовывают иэ этанола и получают вещество в виде желтых игл

I т . пл . 2 32-234 С, Вещество, по данным элементного анализа и ЯМР-спектра, представляет 2-метилгидразид !М - (4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил) -пиразол-5-ил) -формимидовой кислоты.

Пример 23. Получение 5-Лмино-1-(а -пропил) -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, Смесь из 5 г (0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидаэол-2-карбоксальде— гида, 3,8 r (32,2 моль) оксалата пропилгидразина, 100 мл хлороформа и 3,3 r (32,2 моль) триэтиламина нагревают 3,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником. Ðåакционную смесь охлаждают и упаривают под вакуумом. Остаток трижды экстрагируют 250 мл порциями горячего хлороформа. Хлороформные экстракты объединяют и упаривают под вакуумом, получают 5,3 r неочищенного гидразона, который идентифицирован как ив

-пропилгидразон 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида, его используют без дополнительной очцстки.

В перемешиваемую суспензию 5,3 r (0,0251 моль) полученного выше гидраэона в 100 мя хлороформа добавляют

4,6 г (0,0251 моль) М -бромсукцинимида. Загружают малыми порциями, поддерживая температуру смеси ниже

30 при помощи бани с ледяной водой .

Реакционную смесь перемешивают затем еще 3 часа при комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают под вакуумом, для удаления растворителей остаток трижды экстрагируют 250 млпорциями горячего четыреххчористого углерода. Экстракты объединяют и упаривают под вакуумом, получают неочи;щенный бромгидразон, идентифицированный как >iН -пропилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида.

Его используют без дополнительной очистки.

Полученный бромгидразон суспендируют В 75 мл безводного метанола и порциями вносят 1,6 r (0,025 моль) твердого малононитрила. В смесь по каплям приливают 3,8 г триэтиламина, поддерживая температуру смеси окало

l0-?0 С при помощи бани со льдом. РеC

3 Ю

op Q

Формула изобретения алкил с 1- 3 атомами где К означает углерода, К1 означает атом водорода, карбСоставитель Т.Якунина

Редактор Л.Герасимова Техред М.Левицкая КорректорЛ.Небола

Заказ 3651/714 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва )Х-35 Раушская наб. д. 4,/5

Филиал ППП !атент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 акционную смесь перемешивают ev„e час при комнатной температуре. Отфильтровывают, твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество, т.пл. 215-216 С, По данным элементного анлиза и HMPспектра — это 5-амино-1-(н -пропил)-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)—

-пиразол-4-карбонитрил .

Пример 24. Получение 1-метил

-5- ((3,4-метилендиоксибензилилиден амино -3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-4-карбонитрила.

Смесь иэ 1 г 5-амино-1-метил-3†(1-метил-5-нитро-2-имидаэолил)-пиразол-4-карбонитрила, 0,7 г пипероналя и 1 мл уксусного ангидрида в

15 мл диметилформамида нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до утра. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из диметилформамида, получают вещество, т.пл. 173-175 С,По данным элементного анализа и ЯЕР-спектра — зто

1-метил-5- (3,4-метилендноксибензилиден) -амина) -3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил -пиразол-4-карбонитрил.

° 1. Способ получения производных пиразола формулы 1,!. оксильную группу или карбоксамидную группу, отличающийся тем,что соединение формулы Й е где ц, имеет вышеуказанное значение, (5 подвергают гидролизу, и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в случае, если к, означает атом водорода, то в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту н воду.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в случае, если

R, означает карбоксильную группу, то в качестве гидролиэующего агента используют моногидрат on -толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в случае, если

9< означает карбоксамидную группу, то в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту в абсолютном этаноле.

Источники информации, принятые во

35 внимание при экспертизе:

1. Патент Бельгии 9 751453, кл.

С 07 Й, 1970.

2. Патент СНА Р 3452034, кл.

260-302, 1969.

3. К.Бюлер, . Д.Пирсон. Органи4О ческие синтезы, М., Мир!,1973 с.228.