Способ получения диалкилфосфонатов

 

г:*

МТЕНТЦ6 -,,- .;: rr .-,:;.

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистииесних

Республик (1!) 584791

К ПАТЕИТУ (6!) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 F 9/40 (22) ЗаЯвлЕно 090975 (21) 1948945/

/2170659/04 (23) ПриоритЕт 12.077 (32) 13.07.72

Гоаударотивинвй комитет

Соавтв Иикиотроа СССР оо деком изобретении и открмтий (33) СШЛ (31) 271 220 (43) Опубликовано151237, Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описания11.0178 (53) УДК 661.?18.1..07(088.8) Иностранцы

Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шааф (CUlA) Ганс-Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) и Джанет Сингх Биндра (Индия) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма Пфайзер ИНК (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛФОСФОНАТОВ

4tk — С -си -алкнл;

n — целое число от 0 до 5, причем если лт -фенил, замещенный

Фенил нли нафтил, то и 0 или 1.

Простагландины, получаемые на основе диалкилфосфонатов общей формулы 1, обладают лучшими свойствами по сравнению с известными простагландинами.

Способ заключается в тбм, что диалкилметилфосфонат общей формулы )T

О Mlx сн,— . и)

ОА1x где Afk имеет указанное значение конденсируют со сложным эфиром общей .формулы Щ .

16 где М3с М и л имеют указанные значения, в среде инертного органического раСтворителя в присутствии основания при температуре от -80 до

-65 С в атмосфере инертного газа.

Изобретение относится к способу получения новых Р-кетофосфонатов, которые могут найти применение в фармацевтической промааленностн в качест» ве промежуточных веществ для получе» ния новых аналогов природных простагландинов.

Известен общий способ получения .Ь -кетофосфонатов конденсацией фосфоната со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, например s-бутиллития, при охлаждении в атмосфере инертного газа (jj .

Предлагают способ получения диалкилфосфонатов общей формулы I

9 0 .. ОА1к

Л -(алые)„- С-СН,-Г (з)

ОА1)(гдето» 4 -или 8! -Фурил, А. -или

„ф -тиенил, К -или р;-нафтнл, Фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-трнметоксифенил, монозамещенный феннл, где заместителем является галоид, трифторметил, фенил, СЕ -С4 -алкил илн

С -С4 -алкокснл;

I

Аà — (СН и) „— к; — ОА1к (Ш) 584791

В качестве растворителя н процессе, нреимущестненно используют тетрагидрофуран, а в качестве основания н-бутиллитий.

Hp и и е р 1. Днметил-2-оксо-3-фенилпропилфосфонат.

Раствор 6,2 г (50 ммоль) диметилметилфосфоната н 125 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78 C н атмосфере сухого азота. К перемешинаемому раствору фосфоната добавляют 21мя 2,370 раствора н-бутиллития в гексане по каплям н течение 18 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не а превышала -65 С. После перемешинания н течение еще 5 мин при -78 С по каплям добавляют 7,5 г (50 ммоль) метил-d.-фенилацетата c:òàêoé скоростью, чтобы температура реакции была ниже

-70 С (н течение 20 мин).. После ны20 держивания н течение 3,5 ч при -98 С смесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуют добавлением 6 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют порциями по 100 мл хлороформа (трижды), соединенные органические экстракты снова промывают 50 мл воды, высушивают З0 сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе и перегоняют.

Получают 3,5 г (29 Ъ) диметил-2-оксо-3-фенилпропилфосфонатас т.кип. 134135 С (0,1 мм рт ст) . 35

Указанным способом получают диметил-2-оксо-3-(п-хлорфенил)-пропилфосфонат, диметил-2-оксо-3-(м-фенилфенил)-пропилфосфонат и диметил-2-оксо"3-(о-трифторметилфенил)-пропилфос- 49 фонат (из замещенных метилфенилацетатон).

Пример 2. Диметил-2-оксо-3†(п-метилфенил)-пропилфосфонат.

Раствор 74,5 r (0,6 моль) диметил- .уф метилфосфсната в 700 мл сухого тетрагидропирина . охлаждают до -78 С н атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют

1 86 мл 1,6 М раствора н-бутиллития Ш в гексане по каплям н, течение 18 мин с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -65 .С. После перемешивания в течейие 5 мин при

-78 С добавляют,.по каплям 49,1 г

d (О, 3 моль) ме тил.-п-.метилфенилацетата с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси. была ниже

-70 С (20 мин).. После выдерживания в течение 3,5 ч при -78 С реакционную смесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуют

30 мл уксусной кислоты и концентрируют в роторном испарителе до образованин белого геля. Гелеподобную мас-, су обрабатывают, 75мл воды, нодную фазу; + экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа, соединенные органические экстракты промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом магния, концентрируют н роторном испарителе и перегоняют.

Получают 36,5 г (47,7 %) диметил-2-оксо-3-(и-метилфеннл)-пропилфосфоната с т.кип. 145-147 С (0,2 мм рт.ст.)

Пример 3. Диметил-2-оксо-2-фенилэтилфосфонат.

Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметилметилфосфоната н 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешинаемому растнору фосфоната добавляют

265 мл 2,34 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение 30 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала. -65 С. После перемешинания a течение 5 мин при о

-78 С по каплям добавляют 41 r (300 ммоль) метилбензоата с такой скоростью, чтобы температура реакции не пренышала -70 С {10 мин): После выдерживания н течение 1 ч при -78 С реакционную смесь доводят до комнатной температуры, нейтрализуют 35 мл уксусной кислоты и упаривают и роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподоб.<ую массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциял " по 300 мл эфира

У соединенные органические экстракты снова промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом магния, концентрируют н роторном испарителе и перегоняют.

Получают 35 г (293,) диметил-2-оксо-2-фенилэтилфосфоната с т.кип. 130135 С (0,04 I- .d рт, ст. ) °

Пример 4. Диметил-2-оксо-3-(п-метоксифенил)-пропилфосфонат.

Раствор 74,5 г (600 ммоль) диметилметилфосфоната н 700 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С н атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют

3В5 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексапе по каплям и течение более

10 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 С. ,После перемешивания н течение 5 мин при -78 С добавляют по каплям 54 r (300 ммоль) метил-и-метоксифенилацетатарс такой скоростью, чтобы темпера,тура реакции не превышала -70 С (20 мин). После ныдержинания при -78 С в течение 3,5,ч реакционную смесь постепенно доводят ддо температуры окру- жающей среды, нейтрализуют 53 мл уксусной кислоты и упаринают в роторном испарителе до образования белого геля.

Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экc:ãpàãèðóþò хлороформом (Зх300-мл), соединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают сульфатом магния, концентрируют в роторном испарителе

584791 .1 перегоняют. Получают 39, 6 г (49, 4%) диметил-2-оксо-3- (и-метоксифе н ил ) - пропил фа с фон а та с т . к ип .

167-195 С (0,2-0,3 мм рт.ст.) .

Пример 5. Диметил-2-оксо-3-(Jb -нафтил)-пропилфосфонат.

Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметилметилфосфоната в 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору Фосфоната добавляют

265 мл 2,34 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение более

40 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 С.

После дополнительного перемешивания в течение 5 мин при -78 С добавляют по каплям 60 г (0,3 моль) метил-2†(ф -нафтил)-ацетата с такой скоростью, чтобы темперarypa реакционной смеси не превышала -70 С (10 мин).

После выдерживания в течение 3,5 ч при -78 С реакционную смесь нейтрализуют 35 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобнув массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (Зх200 мл), соединенные эфирные экстракты снова прогневают водой (50 мл), высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют. Получают диметил-2-оксо-3-(ф -нафтил)-пропилфос-,, фонат с т.кип. 195-200 С (0,,1 мм рт.ст.).

Диметил-2-оксо-(P --нафтил) -пропилфосфонат получают по методике, опи-. санной выше, при заг ене метил-2- (А—

-нафтил) -ацетата на метил-2- (J3 -нафтил) -ацетат.

Некоторые другие соединение общей формулы

)!

Pg (6X,1„-(,- С.Н,-I — (1)(" Н,), Температура кипения (мм рт.ст.)

0-Толил 155-163 (0,05) ф -Нафтил 195-200 (1)

П р и м e p 6. Диметил-2-оксо-3†(2-тиенил)-пропнлфосфонат.

Раствор .37,2 г (0,3 моль) диметилметилфосфоната в 400 мл сухого тетрагидрофурана ох>Йждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 194 мл

11,6 гл раствора н-бу)иллитип в гексане по каплям в течение более 18 мин таким образам, чтобы температура реакО ции не превышала -65 С. После перемеЬ шивания в течение "5 мин при -78 С до-. бавляют по каплям 23,4-г (0,15 моль) метил-2-(2-тиенил). †.ацетата.по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции была -70 С (20 мин). После выдерживания в -течение 3,5 ч при

-78 С реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды, нейтра,,пизуют 6 мл уксусной кислоты и упари:вают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют хлороформом (3x100 мл), соединенные органические экстракты снова промывают водой (500 мл), высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют (т.кип. 150-152 С, 0,5 мм рт.ст.), получают 4,8 r диметил-2-оксо-3-(2тиенил)-пропилфосфоната с т.кип, 150 152 С (0,5 мм рт,ст.)..

Аналогично получают соответствующее, з -тиенильное соединение.

Пример 7. Диметил-2-оксо-4-(2-тиенил) -бутилфосфонат.

Раствор 11,6 г (94 моль) диметилметилфосфоната в 130 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в ат20 мосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют

43:лп 2,26 М раствор и-бутиллития в гексане по каплям в течение более

18 мин с такой скоростью, чтобы тем25 пература реакционной смеси не превыA шала -65 С. После перемешивания в течение 5 мин при -78 С добавляют 8,0 г (47 гоголь) метил-3-(2-тиенил)-пропионата ио каплям с такой скоростью, что80 бы температура реакционной смеси не превышала -70" C (20 MHH). После выpepÿèâ.=..íèÿ реакционной смеси при

--i8 C .†:: течение 3 5 ч реакционную смесь доводят до температуры окружаю«@ щей среды,- нейтрализуют 5 мл уксусной кислоты ч упаривают Б poTQpHQM HcIIa» рителе до образования белого геля.

Гелеподобнув массу обрабатывают 75 мл воды,. водную фазу экстрагнруют хлоро41 Формом (Зх100 мл), соединенные органические экстракты промывают 50 мл воды„ высушивают сульфатом магния, концентГирувт и перегоняют. Получают

9,7 г диметил-2-оксо-4-(2-тненил)— @ бутипфосфоната с т.кип. 156 С (0,2 мм рт,ст,).

Аналогично получают 2-оксо-4-(3-тненил)-бутилфосфонат из метил-3(З-тиенил)-пропионата, 6Э

Пример 8 Диметил-2-оксо-4†(2-фурил)-бутилфосфонат.

Раcrâep 35 :.- (0„.21 моль) диметилметилфосфоната в 300 мл сухого тетраО гидрофурана охлаждают до -78 С в атмссфере сухого азота. К перемешивае« мому раствору фосфоната добавляют

89 мл 2,67 М раствора н-бутиллития в гексане пс, каплям в течение более

18 мин с такой спорностью, чтобы температура реакц. 1 не превышала -65 С.

@ ПосJ:е перемешиваиия B течение 5 MHH

Я при -78 С r o ".a: лям добавляют 1 6, 0 (0,-104 коль) метил 3-(2-Фурил) -провис«ната с та <ой скоростью, чтобы тем пература реакции не превыгяапа -70 С

O мин ) После выдер;;(иваг- q в тече

584791

Формула изобретения

Составитель Н. Садовникоэа

Редактдр B ° Иовожилова Техред М.Левицкая Корректор Л. Иебола

Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, Ул. Проектная, 4 ние 3,5 ч при -78 С реакционную смесь; доводят до температуры окружающей среды, смесь нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испа рителе до белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют хлороформом (Зх100 мп), соединенные органические экстракты снова промывают водой (50 мл), высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют. Получают

3 4 г диметил-2-оксо-4-(2-фурил)-буI

O тилфосфоиат с т.кип. 148-150 С (0,5 мм рт.ст.).

Аналогично получают диметил-2-оксо-4-(3-фурил)-бутилфосфонат иэ метил-3-(3-фурил) -пропионата, диметил"2-оксо-2-с5. тиенилэтилфосфонат и

2-оксо-3-(-фурил)-пропилфосфоиат, диметил-2-оксо-5-(aL-фурил)-пентилфосфонат, диметил-2-оксо-6-(ф -CIypna)-гексилфосфонат и диметил-2-оксо-7-(oC.-фурил)-гептилфосфонат.

Способ .получения. диалкилфосфонатов общей формулы 1.

Я ОАЭИ

Ай -(СНà)„- 6 — СНе-Р (I)

ОА!к где ir -а . -или Jh -фурил,а или ,р -тиенил, с -или,Ь -нафтил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, моноэамещенный фенил, где заместителем является галоид, трифторметил, фенил, С -С4-алкил или С -С

-алкоксил1

А И вЂ” С1 -С -алкил, б а — целое число от 0 до 51 причем„если Jtr -фенил, замещенный фенил или нафтил, то/) .0 или 1, о тл и ч а ю шийся тем, что диалкилметилфосфонат общей формулыф

О ОА1н н,-г (и)

ОА1к где ltd имеет указанное значение, конденсируют со сложным эфиром общей формулы Щ

О

А1- (СЫ,)„-, С вЂ” ОА1к (Ш) гдеММ,Авар имеют указанные значения>в среде инертного органическо.го растворителя в присутствии основания при температуре от -80 до -60 C а" а. атмосфере инертного гаэа.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю 5 шийся тем, что в качестве основания в процессе используют гЬ-бу= тиллитий.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве раст30 ворителя в процессе используют тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Н. akahas)ti, К.Pujtwara a nd

М.ОЫа "Ott ОРе п б н1йеыэ wikb thos

phonate Са Ьамоиэ",ИэИ. Chere. Soc.

Зара п, 1962 г., т. 35, с. 1498.