Способ получения производных циклопропанола

 

"- 1

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (i{) 60847{) ИЗОБРЕТтийия (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл. (22) Заявлено 0ВО676 (21) 2369252/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 09. 06. 75

С 07 С 91/14

С 07 С 89/00

Гввтдииитивиима ивввтвт

Ьвити Вииивтивв 84Р ив иииив итв!рвтвии6 и втииитий (3l) .7506546-6 (33) швеция (53) УЙК 547 233.07 (088. 8) (43) Онубликовамо 250578. Бюллетень № 19 (4Ь) Дата опубликования описания 261)478

Иностранцы

Пер Арвид Эмиль Карлссон, Пер Леннарт Линдберг и Берье Вильхель Викберг (тттвеция) (72) Автори изобретения

Иностранная фирма Астра Лэкемедель AS (швеция1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПРОПАНОЛА

М ОМ

Предлагается способ получения новых производных циклопропанола общей формулы 1 оа, итт-ling где ттт представляет собой, атом водорода, метильную или этильную группу;

, - группа (, H< CO-, . Cs H 0CO-, CH (СН ) СО- которые могут быть йспольэованы в качестве фармакологически активных соединений.

Известны различные способы получения окси- и аминопроизводных циклопропана, обладающих фармакологической активностью, например транс-2-ацетоксициклопропилтриметиламмониййодид получают из 2-винилокситетрагидропираиа (1), а ряд эамещенных Н -алкилированных, Н -арилированных или ацилированных производных 1-бенэилциклопропиламинов получают из 1-бенэилциклопропанкарбоновых эфиров (2).

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о способах получения соединений общей формулы 1 и о свойствах этих соединений.

Целью изобретения являются расиаи-рение ассортимента Фармакологических ,средств и синтез новых производных циклопроцанола общей формулы 1, обладающих ценными фармакологическттми свойствами.

Предлагаемый способ получения производных циклопропанола заключается в том, что соединение общей формулы 2

10 ж1

llHg где ттт имеет .укаэанные значения, (6 подвергают взаимодействию с функ, циональным производным соединения общей формулы 3

ЯО где И2имеет укаэанные значения, при 0-100 С .в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как тризтиламин, с последующим выделением целевого продукта.

Амин общей формулы 2, подвергаеюаюй ацилированию, можно непосредственно получить или выделить, применяя в ука. эанной реакции соль, йапример его ги608470 дрохлорид. Функциональное производное ЯМР (С i)CB q ): ц 0,87-1,38 (мульсоединения R g -ОН должно быть способ" типлет, 4Н), 4,7 (широкий синглет, 1Н), но ацилировать первичную аминогруппу. 7,3-7 9 (мультиплет, 6Н, включая и Н).

Подобные функционалЬные эквиваленты Пример 2. Н вЂ (1-Метоксицивключают х) Ьрангидриды кислоты,-бром- я клопропил)бензамид. ангидриды кислоты, активированные 3,1 r (30,5 ммоль) триэтиламина по сложные эфиры, ангидриды кислоты, в каплям добавляют в течение 30 ьян при частности смешанные ангидриды, полу- 0 С к раствору 1,5 г (12,2 ммоль) бенчениые из сильных органических кисло, зоилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана, например низшие алифатические моно- g содержащему 1,82 г (13 ммоль) суспен1 эфиры карбоновой,кислоты и смешанные .дированного хлорида 1-метоксициклоангидриды, полученные из неорганиче- пропиламмония. Затем смесь в течение ских кислот, например дихлорфосфорной 30 мин перемешивают при комнатной темкислоты. Кроме того, взаимодействию пературе. Осадок отфильтровывают и с аминоциклопропаном можно подвергать тщательно промывают тетрагидрофураном. активированный гетероциклический амид, Фильтрат упаривают в вакууме и полунапример имидазолид, или свободную . чают кристаллический остаток. Перекислоту как таковую в присутствии кар- кристаллизацией из метанола получают бодиимидного реагента или других сое- чистый М -.(1-метоксициклопропил)бенз0 динений, например М -этил-5-фенил-, амид, т,пл. .190-191 С (1,2 г, 55%) . изоксазолий-3-сульфоната, которые мо- ЯМР (60 мгц, COCA> ): Р 1,00-1,30

/ 20 гут способствовать образованию амида (мультиплет, 4Н), 3,40 (синглет, ЗН); при добавке к смеси из кислоты и ами- 7,0 (широкий синглет, 1H), 7,35-7,95 на. (мультиплет, 5Н) .

В качестве основания можно приме- Пример 3. Я вЂ (1-Этоксициклонять диметиламины, метилморфолин, тре- пропил)бензамид. тичный алкиламин, такой как триэтил- 2,5 г (25 .ммоль) триэтиламина при амин, триметиламин, преимущественно 0 С по каплям добавляют к раствору б триэтиламин. 1 25 г (9,15 ммоль) хлорида.1-этоксиВ качестве органического раствори= циклопропиламмония и 1,4 г (10 ммоль) теля используют тетрагидрофуран, ди- 30 бензоилхлорида в 20 мл сухого тетраоксан, трихлорэтилен, метиленхлорид, гидрофурана. Температура реакции равпреимущественно тетрагидрофуран. на 0 С. Осадок отфильтровывают и фильтКак показали фармакологические ис- рат упаривают в вакууме, получая криспытания, соединения общей формулы 1 таллйчесхий остаток. После сублимации обладают той же.продолжительностью дей-35 и перекристаллизации из циклогексана ствия что и известный препарат ди- . получают N †(1-этоксициклопропил)

I а сульфирам, но имеют меньше побочных бензамид, т.пл. 108-109 С (0,95 r, эффектов. Соединения общей формулы 1 51%). могут быть использованы в виде свобод- ЯМР (60 мгц, СЭС(; ): 8 0,90-1,38 ных оснований или в виде их солей с 40 (мультиплет, 4Й), 1,16 (триплет,Л 7гцнетоксичными кислотами. ЗН), 3, 77 (квадриплет, 3 77 ггцц, 2Н), Проведены опыты на крысах относи- 7,0-8,0 (1 мультиплет и 1 широкий синтельно действия предлагаемых соедине- глет, всего 6Н). ний на обмен этанола, причем дыхательные пробы от крыс показывают, что эти 45 Пример 4. Амид М (1-этоксисоединения, согласно данным газовой : циклопропил)капроновой кислоты. хроматографии, увеличивают отношение 622 r (22 ммоль) триэтиламина при ацетальдегида к этанолу, что объясня- сильном размешивании по каплям в теется ингибированием дегидрогеназы чение 15 мин при О С добавляют к раствору 1,37 г (10 ммоль) хлорида 1-эток50

Пример 1. М вЂ (1-Оксициклопро- сициклопропиламмония и 1,34 г (10ммоль) пил)бензамид. хлорида капроновой кислоты в 30 мл

42 (30 л ) бензоилхлорида до- сухого тетрагидрофурана и смесь в тебавляют к суспензии 2,67 г (24,5ммоль) чение 1 час перемешивают при ко г ммоль комнатхлорида 1-оксициклопропиламмония в су- ной температуре. Осадок отфильтровыхом тетрагидрофуране. Смесь размеши- 56 вают и фильтрат упаривают в вакууме.вают, по каплям добавляют 6,5 r Кристаллический остаток (1,85 r) раст(65 ммоль) триэтиламина, охлаждая воряют в 20 мл петролейного эфира и льдом (1 час). Температура реакции раствор фильтруют через короткую сиравна О С. Осадок отфильтровывают и ликагельную колонну (2

2см х 10 см). Пос" промывают тетрагидрофураном. Получен- 60 ле упаривания остаток (1,30 г) переный фильтрат упаривают в вакууме. Крис- кристаллизовывают из петролейного эфиталлический остаток перекристаллизо- f ра при низкой температуре и получают вывают из хлороформа, получая N --(1- амид N †(1-этоксициклопропил)капро -оксициклопропил)бензамид, т.пл, 153-, новой кислоты, т.пл. 47-48, (.155 С (3.,0 r 69%). 65 50%) .

608470

С 0,79-1,23 (триплет, 7гц, 7 гц, ЗН), 3,64

2Н), 5,85 (шиЯМР (60 мгц, СЭССЮ ) {мультиплет, 4Й), 1,13

ЗН), 1., 24 (триплет, 3 (квадриплет, .3 7 гц, 8 рокий синглет, 1Í).

Формула изобретения

Составитель С.Плужнов

Редакто O,Кузнецова Тех ед А.Алат ев Ко кто И,Гоксич

Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ЯМР (60 мгц, С1)Сс ): Б 0,7-1,9 (мультиплет, 16Н), 2,0-2,4-2,8 (2 мур(ьтиплета, всего 2Н), 3,57 и 3,63 (2 квадриплета, 3 7,2 гц, всего 2Н), 6,7 (широкий синглет, 1Н), (два рота-. мера).

Пример 5. М вЂ (1-Метоксициклопропил)этилкарбамат.

2,55 г (2,5 ммоль) .триэтиламина в

20 мл сухого тетрагидрофурана в течение 30 мин при 00С по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1,13 г (10,5 ммоль) хлорэтилформиата:в 30 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего

1,23 г (10 ммоль) суспендированного хлорида 1-метоксициклопропиламмония.

Затем смесь в течение 1 час перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток. перегоняют (колонна Вигре) и получают чистый )4- (1-метоксициклопропил)этилкарбамат. яМР (60 мгц, CDCtg ): () 0,79-1,23 (мультиплет, 4Н), 1,24 (триплет, 3 7гц

ЗН), 3,32 (синглет, ЗН), 4,13 {квадриплет, 3 77ггцц, . 22ЙЙ)), . 66,0 (широкий синглет, 1Н) .

Q p H M е р 6 М вЂ” (1-Этокснцикло» пропил) этилкарбамат.

2,5 ммоль триэтиламина s 20 мп суxoro тетрагидрофурана в течение 30мин и при 0 С по каплям добавляют к перео мешивеемому раствору 1,13 г (10,5ммоль) хлорэтилформиата в 30 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего 1,37 r

{10 ммоль) суспендированного хлорида

1-этоксициклопропиламмония. Смесь в течение 1 час перемешивают при комнатной температуре..Осадок отфильтровывают и фильтрат упарнвают в вакууме.

Остаток перегоняют (колонна Вигре) и получают М вЂ (1-этоксициклопропил)этилкарбамат, т.кип. 69 С/0,8 мм рт.ст. (1,5 г, 86%).

Способ получения производных цикло>0 пропанола общей формулы (И{1. НН-Ху где Р„ представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу

Р, — группа С И СО-, .

Н (Н )4С отличающийся тем, что

20 соединение общей формулы оа, 3Rg

25 где В„ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным соединения общей формулы

30 где Âs имеет Укаэанные эначениЯ, при 0-100 C, s среде органическогс( растворителя, такого как тетрагидроФуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизев

1.Самон 7.Я.,А теЬ ощ Р.D.SmaCC un

OnaCOgS Of аСЕФЙсйой(яЕ Sentheaia Ond аЬ-

) sotvte conf igo at onе о с сСор орапе деwivatives,3.Мед-Chem.,18,46,4ОЫ,f970 @

2.Kaiser С. et at. Ssnthesie and onorectic ас1ьчь 1ч of зот.е .4."5eniatcwctopeoрИам пеэ, т. Mea. Chem., Н, 45,82D, 4970