Способ получения гидрохлорида 2,2 ангидро-1- - - арабинофуранозилцитозина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (»>610380 (б1) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено01.1275 (21) 2193580/23-04 (51)М. Кл.

С 07 Н 19/06 с присоединением заявки ¹

Государственный комитет

СССР по дмам изобретений и открытий (23) Приоритет—

Опубликовано250480. Бюллетень ¹15 (53) УДК 547.455..07(088.8) Дата опубликования описания 250480 (72) Авторы изобретения

Д.Я. Сникер, Э.Э. Гринштейн и Э.И. Станкевиц (71) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза AH CCP (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2, 2-AHI ИДРО-1- (— Х) -АРАБИНОФУРАНОЗИЛЦИТОЗИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидро- хлорида 2,2 -ангидро-1- P — 13 -арабинофуранозилцитоэина (циклоцитидин) — медицинского препарата, который обладает противовируеным и противоопухолевым действием, а также является промежуточным продуктом в синтезе препарата

1-P †. 2 -арабинофураноэилцитоэина.

1.0

Известен способ получения циклоцитидина путем взаимодействия цитидина со смесью хлорокиси.фосфора и

4, N-диметилформамида (реактив

Вильсмейера-Хаака) в диметилформамиде при соотношении между реагента- 15 ми 1:9,5 и температуре 10-50 С в те- чение 1-5 ч, с последующей обработкой реакционной смеси большими объемами воды. Соотношение между цитидином и водой. 1:142. Целевой продукт выде- 20 ляют ионообменной хроматографией.

Недостатком данного способа является сложность выделения целевого продукта.

С целью упрощения процесса пр дла-25 гается взаимодействие цитидина со смесью хлорокиси фосфора и й, Н »диметилформамида вести в среде диметил формамид - ацетонитрил (1:1) при .соотношении между цитидином и смесью ЗО хлорокиси Фосфора и N, N -диметилформамида, равном 1:5-6, обычно при

20-30 С в течение 5-6 ч, с последующей обработкой реакционной смеси эквивалентным количеством воды при 20-40 С в течение 1 ч и водой или спиртом при температуре кипения, обычно в течение 0,5 ч, что приводит к выпадению целевого продукта в осадок.

Все вышеперечисленные факторы: соотношение реагентов, выбор растворителя, температурный режим — влияют на процесс выделения целевогс продукта.

Целевой продукт — 2,2 -ангидро-1- — Э -арабинофураноэилцитоэин из-за плохой растворимости в ацетони. триле выпадает в осадок, Таким образом, трудоемкую, дорогостоящую и технологически трудноосуществимую йонообменную хроматографию заменяют простой Фильтрацией.

Следует отметить, что если при .разложении. комплекса цитидина с реактивом Вильсмейера-Хаака (последняя стадия процесса) добавить к реакционной смеси некоторое количество спир.та, например этанола или иэопропанола, выход целевого продукта увеличится., 610380

Формула изобретения п.1,отли тем, что взаимодей20-30 С в течение о

25. 2 ° "пособ по чающийся ствие ведут при

5-6 ч.

3. Способ по чающийс я стадию процесса чение .0,5 ч. п. 1, отлитем, что последнюю осуществляют в теСоставитель Г. Коннова

Редактор E. Месропова Техред О.Андрейко

Корректор Е.Папп

Заказ 1360/59 Тираж 495

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП " Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример. Суспендируют 50 г цитидина в смеси.390 мл диметилформамида и 390 мл ацетонитрила, охлаждают до 10 С и прибавляют 125 мл хлорокиси фосфора, поддерживая температуру 20-30 С.

При 26-30 С выдерживают реакционную смесь 5-6 ч, добавляют 103 мл воды, поддерживая температуру не выше 40 С, выдерживают 1 ч, подогревают до кипения и кипятят 20-30 мин.

Постепенно из реакционной массы э осадок выпадает 2,2 -ангидро-1D -арабинофуранозилцитозин.

Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают два раза этанолом. Получают 31,4 г (58%) белого кристаллического вещества, т. пл, 265 С;(с(.) = — 21,6 (с-2, вода). . Э

УФ-спектр: ) макс(рН 6) 231 нм (E 9500), 262 нм (Я 10700), ) „„243 нм (Я 6600) .

Найдено,Ъ: С 41,14; Н 4,49;)Ч 16,00;

С1 14,03.

СОЛНЦ И О, НС1.

Вычислено,Ъ: С 41,31; Н 4,62, N 16,06; С1 13,55.

К реакционной смеси, полученной, как указано выше, после добавления воды и выдержки в течение 1 ч при .температуре не выше 40 С приливают

500 мл спирта (например этанол или изопропанол) и кипятят 20-30 мин.

Раствор охлаждают, отфильтровывают

-2,2 -ангидро-1- Р- Р-арабинофуранозилцитозин. Осадок промывают два раза спиртом. Выход 35,5 г (65%).

1. Способ получения гидрохлорида

2,2 -ангидро-1- p - D -арабинофуранозилцитозина .взаимодействием цитидина со смесью:хлорокиси фосфора и

N N -диметилформамида, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, последний осу15 ществляют в среде диметилформамидацетонитрил (1:1) при соотношении между цитидином и смесью хлорокиси фосфора и N, М -диметилформамида 1:5-6 с последующей обработкой

2О реакционной смеси последовательно эквивалентным количеством воды при

20-40 С в течение 1 ч и водой или спиртом при температуре кипения.