Способ получения производных 3-амино-2-оксипропана или их солей

 

свив свввввввв (О П И С А Н И Е, 944Я

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТЕНТУ

Социалистических

Республик! т

t в

4 вв (61) Дополнительный к патенту— 22) Заявлено 18.10.76 (21) 241340! 23-04 (23) Приоритет — (32) 23.10.75 (31) P 2547524.5 (33) ФPГ (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень ¹ 47 (45) Дата опубликования оппсаш1я 25.01.79 51) !1 К.!.-- С 07 С 93 06

6А 61 К 31/13

Государстоенный комитет ло делам изобретений и открытий

153) УДК 547Л35.07 (0SS.S) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Хильтманн, Аренд Хайзе, Станислав Казда и Фридрих Хоффмайстер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-АМИНО-2-ОКСИ ПРОПАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R2 — дпфенплметпл плп флуоренил, пли их солей, заключается в том, что соединение общей формулы

Ю тт

" ">- о - с . - - си — си g — 7

1 ! т 121

R — i %, (3) 20 л

"г П1 1г

K1

Предлагается способ получения новых производных 3-амино-2-окси пропана или,их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение,в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано получение различных производных оксиаминов, например взаимодейст вием галогензамещенных с аминами (1) или эпоксисоединений с аминам,и (2). Процессы 1проводят, как правило, в инертном растззорителе и ири нагревании.

Целью изобретения является разработка способа получения .новых производных аминоксипропана, которые бы обладали высокой биологичвской BKTHBHOlcTbIo.

Предлагавмый основанный на известных ,реакциях способ 1получения производных

3-амино-2-1оксипропана общей формулы где R и R! — алкил с I — 3 атомами углерода, пропенил, алкоксил с 1 — 2 атомами углерода, карбалкоксил с 2 — 3 атомами углерода или хлор; где R и R! имеют указанные значения; — оксигруппа;

Z — реакцпонноспособная, этерпфпцированная в сложный эфир гпдроксильная группа плп 1 и Z вместе образуют эпок15 сигрчппу, подвергают .взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет указанные значения, в среде,инертного органического растворителя при 60 — 130 С с последующим выделейпем целевого продукта в свободном ви25 де плп в виде соли.

Предпочтительно B случае взаимодействия соединения общей формулы 2, где Y— оксигруппа п Z — реакционноспособная этерифпцированная в сложный эфир гидроЗО ксильная группа, с соединением общей фор639443 мулы 3 процесс проводить в,присутств:lii основания, например гидроокиси натрия и",n калия, карбоната щелочного металла .1ли алкоголяга щелочного металла.

В качестве инертного органического растворителя преимугцественно используют простые эфиры, диоксан, спирты.

-Процесс можно проводить как при норма".üêîì давлеипи, так и при повышенном, Целевой продукт можно выделять в виде 10 .соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, бромистоводо -.одная, се" иая, фосфорная, уксусная, молочная, малеиновая, фумаровая, яблочная или винная.

Пример 1. 117 г (2-этокси-5-транс-про- 15 пенилфеноксиметил) оксирана растворяют в

400 лл изопропанола. После добавки 91,5 г дифенилметпламина смесь нагревают з течение 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор сгу- 0 шают в,вакууме приблизительно на полови,ну и эфирнои соляной кислотой делают его кисль1м по конго. После дальнейшей добавки сухого эфира,выкристаллизовывают 166 г

1-(2 - этоксп-5 - транс — пропенилфенокси)-2окси - 3 -дифенилметиламинопрснпан — гидрохлорида (73% теоретического) в виде бесцBcfkrrlx кристаллов, которые после, повторНОГО РаотВОРЕНИЯ rB СМЕСИ МЕтаНОЛа С,ВОДОЙ плавятся при 145 — 146 С.

Получаемое при этом ic водным аммиаком кристаллическое основанце после повторного растворения в пейтролейиом эфире ,пл а в ится и р и 75 — 76 С.

Используемый в качестве исходного поодукта 2-этокси-5-транс-пропепилфеноксиметилоксиран (т. пл. 68 — 69 С) (получают путем взаимодействия 4-пропенилгуэтола с эпихлоргидрином IB водном растворе едкого калия. 40

Если проводят рсакци1о в среде простого дпэтилового эфира при 60 С в течение

8 ч, то .целевой продукт получают с выходом 68% от теоретического, а если,проводят 45 реакцию в среде диоксана при 100 С,в течение 4 ч, то целевой продукт получают с выходом 76% от теоретического. Апалогичlio примеру 1 получают и другие соединения.

Пример 2. Из 39,7 г (2-метил-3- лор- 50 феноксиметил)оксирана (т. кип. 120—

123 С/0,45 лая рт. ст.) и 36,6 г дифенилмегиламина получают 66,1 г 1-(2-метил-3-хлорфенокси) -2-окси-3 - дифенилметиламинолропан-гидрохлорида (79% от теоретического), 55 бесцветные кристаллы с т. пл. 207 — 210 С (из метанола).

Пр имер 3. Из 13,3 г (2-метокси-4-и.пропилфе11окси метил) оксирана (т. пл. 41—

43 С) и .11 г дифенил метиламина .получают 50

21,9 г 1- (2-метокси-4-н-.прспилфенокси) -2окси-3 - дифенилмстиламинопропан-гидрохлорида (82% от теоретического), бесцвегrbre кристаллы с т,,пл. 108 — 110 С (из уксусного эфира/пейтролейного эфира).

Пример 4. Из 33,0 г (2-метокси-4-аллплфеноксиметил) оксирана (т. пл. 37—

38,5 С) и 27,4 г дифенилметиламина получают 53,2 г 1-(2-метокси-4-гллилфенокси)2-окси-3-дифенилметиламинопропан — гидрохлорида (80,6,, от теоретического), бесциегныс кристаллы с т. пл. 143 С (из метапо-! л ". в од hr 1 .

"I р и и е р 5. Из 16 г (2-этокси-4-карбоэтоксифеноксиметил) оксирана (т. пл. 59—

61 С) и 11 г дифенилметиламина получают

21 г 1- (2-это <си-4-карбоэтокспфенокси) -2окси-3 - дифецилметиламинопропан - гидрохлорида (72% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 148 — 150 С (из изолропанола) .

П р» м е р 6. Из 26,4 г (2-метокси-4-кар.боэтоксифеноксиметил) оксирана (т, пл. 79—

81 С) и 19,2 г дифенилметиламина получают 37,3 г 1- (2-метокси-4-карбометоксифенокси) — 2 - окси - 3-дифенилмстиламинопропа r-гидрохлорида (75,2% от теоретпческого), бесцветные кристаллы с т. nл. 1-13—

146 С (из этанола воды), Пример 7. Из 20 г (2-метокси-4-аиспр опенилфеноксиметил) оксирана (T. кип.

148 — 152 С/0,5 мл рт. ст.) и 16,7 г дифенилметиламина |получают 35 г 1-(2-метокси-4цис — пропенилфенокси) - 2-оксп-3 - дифенилметиламинопропан-гидрохлори ra (87,4% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 133 — 136 С.

Пример 8. Из 30 г (2-метокси-4-транспропенилфеноксиметил) оксирана (т. пл.

55 — 58 С) и 24,9 г дифенилметиламина получают 46,7 г 1-(2-метокси -4-транс-пропенилфенокси) -2-окси-3 - дифенилметиламинопропан-гидрохлорида (78 jp от теоретичесского) бесцветные кристаллы с т. пл. 129—

132 С (из изопронанола/эфира).

Пример 9. Из 26,5 г (2-карбоэтокси-4метоксифеноксиметил) оксирана (т. кип.

169 — 170 C/0,05 ля рт. ст.) и 19,2 г дифенилметиламина получают 44,2 г 1-(2-карбоэтокси-4-Mcfoêcèôåíoêcrr) -2-окси - 3 — дифенилметиламинопропан-гидрохлорида (89% от теоретического), бесцветные кристаллы с т, пл. 120 — 124 С, П р и мер 10. Из 14,6 г (2-карбоэтокси4-этоксифеноксиметил) оксирана (т. кип.

184 — 188 С, 0,7 ля рт. ст.) и 10 г дифенилметиламина получают 16,4 г 1-(2-карбоэтокси-4-этоксифенокси) -2 — окси — 3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида (61,4% от теор етичского), бесцветные кристаллы с т. пл. 182 — 184 С.

П,р и м е р 11. Из 21,9 г (2,4-дихлорфеноксиметил) оксирана (т. кип. 140 — 145 С/

/0,1,ил рт. ст.) и 18,3 г дифенил метиламина получают 29,4 г 1-(2,4-дихлорфенокси)-2окси - 3-дифенилметиламинопропан - гидрохлорида (73,1% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 226 — 228 С.

П р и м е,р 12. Из 33 г (2-аллил-4-метоксифеноксиметил) оксирана (т. кип. 117—

639443

:из лигроина) и 11 г дифенилметиламина получают 23,5 г 1-(2-метокси-5-карбоэтоксифеноксн) -2-окси-3 -,дифенилметиламинопро,пан-гидрохлорида (83% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 175 — 177 С 40 (из этанола) .

П р им е.р 17. Из 26,6 г (2-этокси-5-кар боэтокси фен окси метил) оксира на (т. кип.

185 — 188 С/О,б лл,рт. ст., т. Пл. 40 — 43 С) и 18,3 г дифенилметиламина получают 36,3 г 45

1- (2-этокои-5-кар боэтоксифенокси) — 2-окси3 - дифенилметиламинопропан — гидрохлорида (74,7% от теоретического), бесцветные кристаллы с т.,пл. 185 — 187 С (из этанола).

П р и:м е р 18. Из 24 г (2-карбоэтокси-5метокснфеноксиметил) оксирана (т. кип.

165 — 172 C/0 1 лл рт. ст.) и 17,4 г дифенилметиламина лолучают 31,2 г 1-(2-карбоэтокси-5-метоксифенокси) -2-окси - 3-дифенилметиламинопропан-гидр охлорида (69,6% от

:теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 167 — 171 С (из изопропанола).

Пример 19. Из 15,2 г (2,5-дихлорфеноксиметил) оксирана (т. кип. 133—

139 С/0,1 лл рт. ст., т. пл. 65 — 66 С из метанола) и 12,7 г дифенилметиламина пол чают 21,5 г 1- (2,5-дихлорфенокси) -2-окси-3дифенилметиламин опропан - гидрохлорида (76,9% от теоретического), бесцветные

122 C.0.5 лл рт. ст.) и 27,5 г дифенилметиламина получают 55,1 г 1-(2-аллил-4-метоксифенокси) -2-окси-3 - дифенилмстнламинопропан-гидрохлорида (83,5 / от теоретического), бесцветныс кристаллы с т. пл. 157—

159 С.

Пример 13. Из 33,7 г (2-аллил-4-хлорфеноксиметлл) оксирана (т. кнп. 122—

124 C/0,07 лл рт. IcT.) и 27,5 г дифенилмстиламина получают 44,7 г 1- (2-аллил-4хлорфенокси) — 2-окси-3 - дифенилметилами .нопропан-гидрохлорида (67% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 157—

158 С (из метанола/воды).

П р и м ер 14. Из 14,2 г (2-э..окси-5-нпропилфеноксиметил) оксирана (т. кип.

148 — 154 С/О,б лл рт. ст., т. пл. 48 — 52 С) и 11 г дифенилметиламина получают 18,8 г

1- (2-этокси-5-н-пропилфенокси) - 2 — окси-3дифенилметиламинопр опан — гидрохлорида (68,7% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 111 — 113 С (из изопропанола/воды) .

П,р и м е р 15. Из 22 г (2-метокси-5транс - пропенилфеноксиметил) о к с и р а н а (т. кип. 146 — 151 С/0,3 лл рт. ст., т. пл.

58 — 59 С) и 18,3 г дифенилметиламина получа1от 37,9 г 1- (2-метокси-5-транс-пропенилфенокси) -2-окон-3 - дифенилметиламиноаропан-гидрохлорида (86% от теоретического), бесцветные кристаллы,с т. пл. 163—

165 С (из этанола).

Пример 16. Из 15,1 г (2-метокси-5кар боэтоксифвноксиьметил) оксирана (т. кип.

160 — 167 С/0,2 лл рт. ст., т. пл. 61 — 63 С

Зо

35 кристаллы с т, пл. 74 — 76„=,= С (нз i:=-а":i1ола). .П р и м е "„14,3 г (2,5-диэтоксифенок .(31 "тн ч) окснрана (т. кнп. 145-—

150 С/0,04 лл рт, ст., т. лл. 32 — 34 С) и

11 г дифен:ьлметиламнна получают 23 г

1-(2,5-днэтоксифенокси) - 2-окси-3-днфсн глметиламинопропан-гндрохлорида (83,7% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 131 — 133 С.

Пример 21. Из 33,0 г (2-метокси-6аллилфеноксиметил) оксирана (т. кпп. 114—

121 C!0,05 лл рт. ст.) и 27,4 г дифенилмстиламина получают 48,6 г 1- (2-мс-.окси-6р. глнлфеноксн) -2-оксн-3-дпфенилметиламинопропан-гпдрохлорида (73,6ор от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл.

167 — 170 С (из ьметанола Iвoды).

Пример 22.,Из 35,1 г (2-этокси-6-аллилфе»оксиметил) оксирана (т. кнп. 120—

127 С 0,08 лл рт. ст.) и 27,5 г дифенилметиламина получают 44,8 г 1-(2-этоксн-6-аллилфенокси) -2-окси-3 — дифенилметила минолропан-п дрохлорида (65,8,р от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 136—

138 С (из изопропанола/эфира).

Пример 23. Из 26,7 г (2,6-диметнлфеноксиметил) оксирана (т. кип. 90 — 94 С/

/0,07 лл рт. ст) и 27,5 г дифенилметиламина получают 43,5 г 1- (2,6-диметилфенокси)—

2-окси-3-дифенплметиламннопропан - гидрохлорида (72,9о р от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 161 — 164 С (из ,изо пропанола) .

Пример 24. Из 17,1 г (2-метил-6-хлорфенокснметил)оксираHB (т. кип. 104—

113 С/0,5 1L1L рт. ст.) и 15,8 г дифеннлмети1 амина лолучают 30 г 1-(2-метил-6-хлорфенокси) -2 — окон-3 - дифенплметиламинопропан-гидрохлорнда (82,8 о от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 170—

172 С (из метанола/воды) .

Пример 25. Из 21,9 г (2,б-дихлорфен0I401tl1eTHI) oI

/0,1 лл рт. ст.) и 18,3 г дифенилметиламина получают 30,1 г 1-(2,б-дпхлорфенокси)-2окси-3 - дифеннлметиламинопропан - гидрохлорида (68,7% от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 185 — 188 С (пз метанола/воды) .

Пример 26. Из 24,1 г (3,4-дихлорфеноксиметил)оксирана (т. кил. 145 †1 С/

/0,1 лл рт. ст.), т. лл. 42 — 43 С из метаноча) и 20,1 г дифенилметиламнна получа1от

38.1 г 1- (3,4-дихлорфенокси) -2-окси - 3-днфечилметиламинопропана, который прп упаривании реакционного раствора выкрпсталлнзовььвается как свободное основание (86,1 % от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 114 — 15 С (из метано la).

П р и м е;? 27. Из 38,4 г (3- лстил-5-этилфеноксимет; л) окспра»а (т. кнп. 115—

120" С/0,1 лл рт, ст.) н 36,6 г дифенплметиламина получают 70,5 г 1-(3-метил-5-этилфенокси) -2-окси-3 - ди фенилметиламинопро639443 рый выкристаллизовывается пз реакционного раствора на холоду. Получаемые .при этом бесцветные кристаллы с т. пл. 119—

121 С идентичны описанному в .примере 28 продукту.

Пример 35. Из 16,4 г эвгеиола, 200 л.г эпихлоргидрина, 0,5 г пиперидина и 18,3 г дифенилметиламина получают 10,9 г 1-(2метокси-4 - аллилфенокси) — 2-окси-3 - дифеО нилметиламинопрспан.гидрохлорида 24,8 /о

24 ао!

or теоретического). Полученные при этом бесцветные кристаллы с т. пл. 143 С идентичны описанному в примере 4,продукту.

Пример 37. Из 16,3 г 3,4-дихлорфенола, 200 л.г эпихлоргидрина, 0,5 г пиперидина и 18,3 г дифенилметиламина получают

10,5 г 1- (3,4-дихлорфенокси) -2-окси-3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 180 — 184 С зо (26,1% от теоретического). Получаемое прп этом свободное основание с т. пл. 114—

115 С идентично продукту, описанному в примере 26. г де R и R — алкил с 1 — 3 атомами углеро "a, пропенил, алкоксил с 1 — 2 атомами углерода, карбалкоксил с 2 — 3 атомами углерода или хлор;

R2 — дифенилметил или флуоренил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы д

111 о- Снг- сн-Сн -z

Т Л1

55 где R и К, имеют указан:-гые значения;

Y — оксигруппа;

7 — реакционноспособная этириЙп и: 2 .ванная в сложный эфир гидрокбо сильная группа или ги Z вме т" образуют эп о кс и.".р уп,п у, подвергBIOT взапмсдействию с соединеи ем обшей формулы

R2 - 112 (3) пан-гидрохлорида (85,6% от теоретического), бесцветные кристаллы,с т. пл. 142,5—

145,5 С (из метанола/воды).

Пример 28. Из 76,2 г (2-этокси-5транс-пропенилфеноксиметил) окснрана и

59 г 9-аминофлуорвна получают 93,4 г 1-(2этокси-5-транс-про пенилфенокси) -2-окси - 3(9-флуорениламино) пропана, который при охлаждении реакционного раствора выкристаллизовывается .как свободное основание 1 (69,1 % от теоретического), бесцветные кристаллы с т. пл. 119 †1 С (из,изопр очанола).

Пример 29. Из 22,2 г (2-метокси-4-ипропилфеноксиметил) оксирана и 18,1 г 915 аминофлуорена получают 27,8 г 1-(2-метокси-4-и-пропилфенокси) 2-окси-3 - (9-флуорениламино) пропана (69% от теоретического), с т. пл. 85 — 88 С.

Пример 30. Из 22 г (2-,метокси-4-аллнлфеноксиметил) оксирана и 18,1 г 9-аминофлуорена получают 1-(2-метокси-4-аллилфенокси) — 2-окси - 3 - (9 - флуорениламино) пропана (75,48% от теоретического) с т. пл.

120 — 122 С.

Пример 31. Из 21,9 г (3,4-дихлорфеноксиметил)оксирана и 18,1 г 9-аминофлуорена,получают 35,4 г 1-(3,4-дихлорфенокси) -2-окси-3 - (9-флуорениламино) пропана (81,1% от теоретического) с т. пл. 156 —159 С.

Пример 32. Из 21,9 г (2,5-дихлорфеноксиметил) оксирана и 18,1 г 9-аминофлуорсна получают 34 г 1-(2,5-дихлорфенокси)-2окси-3- (9-флуоренпламино)пропана (77,9 "/, 35 от теоретического) с т. пл. 93 — 95 С.

Пример 33. К 17,8 г 4-транс-пропенилгуэтола добавляют 200 .ил эпихлоргидрина и 0,5 л, г пи перидина и нагревают смесь в течение 10 ч,до 100 С. После этого в вакууме 4о отгоняют избыточный эпихлоргидрин и растворяют остаток,в 50 мл изопро панола.

После добавки 18,3 г дифенилметиламина и 30 г карбоната калия, массу в течение

10 ч нагревают в автоклаве до 120 С. По окончании реакции отсасывают от неорганических солей .и полученный реакционный раствор кислотой в эфире делают кислым по конго. При этом выкристаллизовывается

1- (2 — этокси-5 - транс - пропенилфенокси) -2окси-3-дифениламинопролан - гидрохлорид, который после повторного растворения из смеси, метанола с водой плавится при 145-146 С и идентичен продукту, описанному в примере 1. Получают 16,3 г бесцветных кристалло в (35,9% от теоретического).

Если проводить реакцию при 100 пли

130 С, то целевой .продукт, получают с вь.ходом 28,5 нли 38% от теорет:. ского.

П р и м е ч 34. Из 17,8 г 4-транс-nponej ннлгуэтола, 200 .i:ë эпнхлоргидрича, О» г пиперидина и 18,1 г 9-амцнофлуорена получают 12,4 г 1- (2-этокси-5-гранс-проленилфенокси) - 2.окси-3 - (9 - флоурепиламино)in n и „„„ vnxn 65

Пример 36. Из 16,6 г 2-метокси-4-нпропилфенола, 200 лг,г эпихлоргидрина, 0,5 г пиперидина и 18,3 г дифенилметиламина получают 13,3 г 1-(2-метокси-4-и-пропилфеноксн - 3 - дифенилметиламинопропангидрохлорнда (30,1 % от теоретического). Получаемые при этом бесцветные кристаллы с т. пл. 108 — 110 С идентичны описанному в примере З,продукту.

Ф ор мул а изобретения

1. Способ получения производных 3-амино-2-оксипропана общей формулы й

0 qH — СН вЂ”

К1

0Н !11

639443

Составитель H. Власова

Текред С. Антигеико

1;оррсктор С. Фа .н

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1090/1516 Изд. ¹ 341 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по дела.;; нзоэ.:етсннй и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушскав наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» . где К имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя при 60 — 130 С ic последующим выделением,целевого продукта B свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы 2, где Y — оксигруппа и Z — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, с соед1гпением общси формулы 3 процесс проводят в присутствии основания.

Источники информации, принятые во випм; и1 е прп экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтсзь., М., «Мир», 1973, ч. 1, с. 504 — 507.

2. Бюлез К., Пирсон Д. Органические

10 синтезы, М., «Ч11р», 1973, ч. 1, с. 529 — 530.