Способ получения бензофеноналкилкарбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

{i116455St

Союз Советских

Социелистических

Республик

%ha%5 т е (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.01.75 (21) 2099696/23-04 (23) Приоритет — (32) 24.01.74 (31) 7402386 (33) Франция (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (51) М. Кл.е

С 07С 65/20

С 07С 51/00

Гесудерстееиный комитет (53) УДК 547.631,6.07 (088,8) пе делом иеебретеиий и еткрытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андре Алла, Франсуа Клеманс, Роже Дерае (Франция) и Андре Мейе (Швейцария) Иностранная фирма

«Руссель — Юклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

БЕНЗОФЕНОНАЛКИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ где Z, Хь Х>, Хз, Х4 имеют указанные значения, конденсируют с соединением формулы(С Н ) P СН (СН2)в СООТГ П где R — водород, этил; р=0 — 11, 15 в среде органического растворителя сначала при охлаждении, а затем при температуре окружающей среды, образовавшийся при этом продукт формулы где Z — алифатический углеводородный остаток — (СН2) „;

n — целое число от 5 до 11;

Хь Хе, Хв, Х4 — водород, хлор или метил, которые обладают более высокой физиологической активностью, например, по сравнению с 4- (3-и-хлорбензоил) -2-метил- Х фенил) -бутановой кислотой (2).

Предложенный способ получения бензофеноналкилкарбоновых кислот формулы 1

24 24 (CHa)n = H (1,)р COOR

0 з XR

Изобретение относится к способу получения новых бензофеноналкилкарбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Применение известной реакции Виттига и гидрирования ненасыщенных бензофеноналкилкарбоновых кислот (11 позволяет получить не описанные в литературе бензофенонкарбоновые кислоты фопмулы

Х . 1 1 з с - I z -cooH

XR состоит в том, что карбонильное соединение формулы где Хь Х, Хз, Х4, и, р, R имеют указанные значения, 645551

15

à — х -- "00H гидрируют в присутствии катализатора, если R — водород, или сначала омыляют, а затем гидрируют, если R — этил.

В качестве среды в процессе конденсации могут быть использованы такие растворители, как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, а в качестве растворителя при гидрировании, осуществляемом обычно на катализаторе — никеле Ренея либо окиси платины, используют метанол или этанол.

Предпочтительно конденсацию, а также н последующий процесс гидрирования ведут в безводной смеси тетрагидрофурана и диметилсульфоксида.

Наиболее предпочтительными согласно данному изобретению являются соединения формулы где Z имеет значения, указанные выше.

Пример 1. 6- (3) -и-Хлорбензоил (-2-метилфенил) -гекс-5-еновая кислота А. К 3,52 г

60 -ной масляной суспензии гидрида натрия в 20 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном (1: 1), охлажденной до — 2 С, прибавляют в течение 33 мин, при перемешивании 10,34 г 2-метил-3-и-хлорбензоилбензальдегида и 18,6 г бромида о-карбоксибутилтрифенилфосфония, растворенного в 100 мл диметилсульфоксида, после чего прибавляют 100 мл тетрагидрофурана и перемешивают сначала в течение 2 ч при температуре от О до — 3 С, а затем в течение 15 ч при комнатной температуре удаляют растворитель, прибавляют воду и спустя 0,5 ч удаляют путем фильтрования образовавшуюся окись трифенилфосфония, прибавляют активированный уголь, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой, эфиром экстр агируют осадившиеся масло, эфирный слой промывают подкисленной водой, сушат эфирный слой в присутствии активированного угля, фильтруют и доводят досуха, маслянистый осадок хроматографируют на двуокиси кремния сначала в системе растворителя хлористый метилен-метанол (95:5), а затем в системе растворителя циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты — уксусная кислота (1: 1: 0,1).

Получают 8,7 г аморфной 6-(3-и-хлорбензоил)-2-метилфенил-гекс-5-еновой кислоты:

Ry=0,39 в последней системе растворителя.

Мол. вес = 258,70.

Вычислено, /р. С 70,07; Н 5,59; С! 10,34.

СюН19С10з

Найдено, /о. С 70,1; Н 5,7; Cl 10,6.

Б. 6- (3) -n-хлорбензоил — (2-метилфенил)гексановая кислота.

Получают, гидрогенизируя, 5,425 г 6-(3)и-хлорбензоил- (2-метилфенил) -гекс-5 — еновой кислоты в растворе в 100 мл этанола и в присутствии 110 мг окиси платины. Катализатор отделяют фильтрацией, отгоняют растворитель, очищают остаток в эфире в присутствии активированного угля, снова фильтруют осадок, отгоняют эфир, перекристаллизовывают в смеси изопропилового эфира с петролейным эфиром 1: 1 и собирают 4,34 r б- (3)-и-хлорбензолил- (2-метилфенил)-гексановой кислоты; т. пл. 82 С.

Мол. вес 344,822.

Вычислено, /о. С 69,66; Н 6,14; Cl 10,28.

С2оНы С10з

Найдено, /о, С 69,7; Н 6,2; CI 10,1.

Пример 2. 7- (3) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил) -гептановая кислота.

А. 7- (3)-п-хлорбензоил- (2- метилфенил)гепт-6-еновая кислота.

К 0,885 г 60o -ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 10 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном 1: 1, охлажденной до 1 С, прибавляют при перемешивании и в течение 5 мин 2,585 г 2-метил-3-(и-хлорбензоил) - бензальдегида и

4,33 г хлорида о-карбоксипентилтрифенилфосфония, растворенного в 70 мл смеси диметилсульфоксидтетрагидрофуран (1: 1), перемешивают в течение двух часов при

0 С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Отгоняют растворитель, обрабатываемый остаток разбавленным раствором едкого патра, экстрагируют эфиром, содержащим 20 /о хлористого метилена, промывают эфирные экстракты 0,5 н. раствором едкого патра, соединяют щелочные водные слои и подкисляют их прибавкой концентрированной соляной кислоты, затем экстрагируют эфиром, сушат в присутствии активированного угля, фильтруют и доводят досуха.

Получают 3,35 г аморфного продукта;

Ry=0,7 (хлористый метилен — этанол 8: 2).

Б. 7- (3) -n-Хлорбензоил- (2-метилфенил)гептановая кислота, Гидрогенизируют 3,35 г 7-(3)-п-хлорбензоил- (2-метилфенил) -гепт-6-еновой кислоты в растворе в 25 мл метанола и в присутствии 67 мг окиси платины. Фильтруют, выпаривают досуха, растворяют полученный продукт в 2 н. растворе едкого натра, промывают эфиром, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют фильтрат прибавкой концентрированной соляной кислоты, затем экстрагируют эфиром осадившееся масло, удаляют эфир, очищают остаток хлорматографически на двуокиси кремния; элюируя смесью хлористый метилен-метанол (9: 1), а затем кристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 1,35 r 7- (3) -и-хлорбензоил- (2-метилфенил)-гептановой кислоты; т, пл, 84 g, 645551

Мол. вес. 358,8.

Вычислено, о/о. С 70,28; Н 6,46; СI 9,88.

Сз1НазС 1Оз

Найдено, о/о. С 70,4; Н 6,6; CI 9,8, Хлорид о-карбоксипентилтрифенилфосфония получают следующим способом.

Нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч смесь, состоящую из 16 г

7-хлоргексановой кислоты, 27,8 г трифенилфосфина и 80 мл ксилола, отгоняют ксилол, обрабатывают остаток хлористым метиленом, прибавляют эфир при перемешивании, отделяют и сушат осадок.

Получают 24,6 г целевого продукта с т. пл. 165 С.

Пример 3. 8-(2)-п-Хлорбензоил-(2-метилфенил)-октановая кислота.

А. 8- (3) -и-Хлорбензоил- (2 - метилфенил)окт-7-еновая кислота.

К 520 мг 60 /о-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 15 мл смеси тетрагидрофуран-диметилсульфоксид 1: 1, охлажденной до 2 С, при перемешивании в течение 3 мин прибавляют 2,585 г 2-метил3- (n-хлорбензоил) -бензальдегида и 5,49 г бромида оз-карбэтоксигексилтрифенилфосфония, растворенных в 25 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном (1:1). При повышении температуры перемешивают в течение 16 ч при 24 С, охлаждают до 5 С, прибавляют 2 мл уксусной кислоты, отгоняют растворитель, остаток превращают в тесто в изопропиловом эфире и отфильтровывают нерастворимую окись трифенилфосфина, отгоняют растворитель. омыляют остаток в смеси 50 мл метанола и 15 мл 2 н. раствора едкого натра при нагревании в 80 С в течение 1 ч, отгоняют метанол, прибавляют воду, экстрагируют эфиром, водный слой обрабатывают активированным углем, фильтруют подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадившийся маслянистый осадок экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат на сернокислом магнии, фильтруют, отгоняют эфир и получают 2,98 r 8(3-(n-хлорбензоил) -2-метилфенил) - окт-7-еновой кислоты;

Rf=0,35 (хлористый метилен — ацетон 8: 2).

Б. 8-(3-(и-Хлорбензоил)-2-метилфенил)октановая кислота.

Гидрогенизируют 2,98 г 8-(3-(n-хлорбензоил)-2-метилфенил)-окт-7-еновой кислоты в растворе в 40 мл метанола и в присутствии 3 г никеля Ренея. Фильтруют, выпаривают растворитель, снова растворяют аморфный продукт, полученный выше, в

5О/о -ном растворе углекислого натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают кристаллы, которые очищают в гексане.

Собирают 2,275 r 8- (3- (п-хлорбензоил) -2метилфенил)-октановой кислоты; т, пл.70 С, Мол. вес. 372,874, 6

Вычислено, о/о. С 70,86; Н 6,76; С1 9,51.

СззНззС10з

Найдено, о/о. С 71,2; Н 6,8; С! 9,3.

Употребленный в качестве исходного продукта бромид (0-карбэтоксигексилтрифенилфосфония приготовляют, смешивая и выдерживая при 37 С в течение 7 дней 10,21 г этилового эфира со-бромгептановой кисло10 ты, 11,3 трифенилфосфина и 10 мл безводного эфира.

После фильтрации и промывки эфиром сушат в вакууме и получают 21,8 r аморфного бромида а-карбоэтоксигексилтрифс15 нилфосфония.

Мол. вес 499,48.

Вычислено, /о.. С 64,92; Н 6,46; Вг 16,00;

P 6,21.

СзуНззВгОзР

Найдено, /о . .С 65,3; Н 6,5 Вг 15,7; P 6,3.

Пример 4. 10- (3) -n-Хлорбензоил- (2-метилфенил)-декановая кислота, А. 10-(3)-п-Хлорбензоил-(2-метилфенил)дек-9-еновая кислота.

К 0,960 г 60О/о-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 20 мл смеси диметилсульфоксид-тетрагидрофуран (1; 1), охлажденной до 0 С, при перемешивании прибавляют в течение 10 мин 16,44 и йодида о - карбэтоксиоктилтрифенилфосфония и

5,17 r 2-метил-3-и-хлорбензоилбензальдегида, растворенных в 150 мл смеси, состоящей из диметилсульфоксида и тетрагидрофурана 1: 1, перемешивают в течение трех часов при 0 С, а затем дают температуре подняться до 23 С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток кипящим изопропиловым эфиром, охлаждают до 0 С и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Фильтрат выпаривают досуха и омыляют в смеси 30 мл 2 н. раствора едкого патра и 100 мл метанола при 75 С и при перемешивании в течение 1,5 ч отгоняют растворитель, прибавляют воду, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкнсляют фильтрат концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром, обрабатывают активированным углем эфирный слой, фильтруют, доводят досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты — уксусная кислота (1: 1: 0,1) и получают 6,9 r маслянистого продукта.

Б. 10-(3-(n-Хлорбензонл)-2-метилфеннл)декановая кислота.

Гидрогснизируют 6,89 г 10- (3-(n-хлорбензоил)-2-метилфенил)-дек-9-еновой кислоты в растворе в 100 мл этанола в присутствии

140 мг окиси платины в течение 45 мин, после фильтрации отгоняют растворитель, очищают остаток в эфире в присутствии активйрованного угля, а затем перекристаллизовывают из смеси эфир и петролейный эфир (1: 1).

645551

Получают 5,56 r 10- (3- (n-хлорбензоил) -2метилфенил) -декановой кислоты; т. пл. 74 С.

Мол. вес. 400,93.

Вычислено, /о. С 71,89; Н 7,29; Cl 8,84.

С24Н2 С10з

Найдено, /о. С 71,8; Н 7,2; Cl 8,6.

Взятый в качестве исходного продукта йодид в-карбэтоксиоктилтрифенилфосфония приготовляют следующим образом.

К 34,85 г этилового эфира а-йоднонано вой кислоты прибавляют 35,34 г трифенилфосфина и 120 мл безводного бензола; нагревают в течение 21 ч 30 мин с обратным холодильником, отгоняют бензол, промывают остаток эфиром, сушат в вакууме, собирают 63 г йодида со-карбэтоксиоктилтрифенилфосфония.

Пример 5. 12-(3-(и-Хлорбензоил)-2-метилфенил) -додекановая кислота.

А. 12-(3-(n-Хлорбензоил)-2-метилфенил)додек-11-еновая кислота.

К 1,07 r 60О/О-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 10 мл смеси диметилсульфоксид-тетрагидрофуран (1: 1), охлажденной до 0 С, прибавляют перемешивая в течение 5 мин 6,17 r бромида а-карбоксидедцилтрифенилфосфония и 3,12 г 2-метил-3-ихлорбензоилбензальдегида в растворе в

68 мл смеси диметилсульфоксида-тетрагидрофуран (1: 1).

Перемешивают в течение 2 ч при 0 С, а затем при повышении температуры до комнатной перемешивают в течение 16 ч доводят досуха, обрабатывают остаток водой, промывают эфиром, подкисляют водный слой концентрированной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат досуха, после очистки путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен-ацетон (85:15), а затем перекристаллизации в пентане.

Получают 2,68 г 12- (3- (n-хлорбензоил) -2метилфенил) — додек-11-еновой кислоты; т. пл. 49 С.

Мол. вес 426,98.

Вычислено, /о. С 73,18; Н 7,31; Cl 8,30.

С26НЗ С 1 Оз

Найдено, : С 73,3; Н 7,4; Cl 8,6.

Б, 12- (3-(и-хлорбензоил)-2-метилфенил)додекановая кислота.

Гидрогенизируют 2,07 r 12-(3-(n-хлорбензоил)-2-метилфенил)-додек-11-еновой кислоты в растворе в 60 мл метанола и в присутствии 3 г никеля Ренея в течение 2 ч.

Фильтруют, доводят досуха и перекристаллизуют в изопропиловом эфире.

Получают 1,328 г 12- (3-(и-хлорбензоил)2-метилфенил)-додекановой кислоты; т. пл.

79 С.

Мол. вес 429.

Вычислено, /р. С 72,79; Н 7,75; Cl 8,26.

Найдено, jg С 73,0; Н 7,9; Cl 8,2, Взятый в качестве исходного продукта бромид m-карбоксидецилтрифенилфосфония приготовляют следующим образом.

К 5,3 г 11-бромундекановой кислоты при5 бавляют 5,24 г трифенилфосфина, перемешивают смесь, нагревают в течение одного часа при 90 С, охлаждают и обрабатывают

10 мл смеси хлороформэтанол 20: 1 прибавляют 5 мл эфира, декантируют органи1п ческий слой и сушат остаток в вакууме до постоянного веса.

Получают 6,6 г целевого продукта, Мол. вес. 527,44.

Вычислено, о/о. С 66,03; Н 6,88; Br 15,15;

15 Р 587, C2gHggBr02P

Найдено, о/о. С 66,5; Н 7,1; Br 15,5; P 5,5.

Пример 6. (3- (и-хлорбензоил) -2-метилфснил) -геке-2-еновая кислота.

4,50 г 4- (3- (и-хлорбензоил) -2-метилфенил)-бутиральдегида и 5,48 г карбэтоксиметилснтрифенилфосфорана в 100 мл толуола перемешивают и нагревают с обратg5 ным холодильником в инертной атмосфере в течение 17 ч, отгоняют толуол и омыляют остаток в присутствии 30 мл 2н. раствора едкого патра и 50 мл метанола, нагревая до 75 — 80 С, отгоняют метанол, прибавляют

3О вод, промывают эфиром, содержащим 20 /о хлористого метилена, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, обрабатывают активированным углем, отгоняют эфир, хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью хлористый метиленметанол 95: 5, перскристаллизовывают в изопропиловом эфире и, наконец, собирают 2,015 г 6- (3- (n-хлор4О бензоил) -2-метилфенил) -геке-2-еновой кислоты; т. п. 115 С.

Мол. вес 342,802.

Вычислено, /о. С 70,07; Н 5,59; CI 10,34, С 20Н19С103

Найдено, о/о. С 69,9; Н 5,6; Cl 10,3.

Формула изобретения

Способ получения бензофеноналкилкарбоновых кислот общей формулы

55 бб где 7 — — алифатический углеводородный оста1OK — — (СН2) „;

n — — целое число от 5 до 11;

Хь Х2, Хз, Х4 — ВОдсрОд, ХЛОР ИЛИ МЕтил, отличающийся тем, что карбоб5 нильное соединение формулы

645551

10 с-я- (cE,),-си=си-(сн,1Р— co OR з Х

Составитель М. Меркулова

Редактор T. Никольская Техред Н. Строганова Корректор P. Беркович

Заказ 552/1 Изд. № 235 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2 где Z, Xi, Х, Хз, Х4 имеют указанные значения, где Х, Х2, Х3, Х4, и, р, R имеют указанные значения, который гидрируют в присутствии катализатора, если R — водород, или сначала омыляют, а затем гидрируют если

R — этил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в смеси безводного тетрагидрофурана и диметилсульфоксида.

3, Способ по п. 1, отличающийся тем, конденсируют с соединением формулы (C,H,), Р— СН вЂ” (CH,) — COOR И где R — водород, этил;

5 р=0 — 11, в среде органического растворителя сначала при охлаждении, а затем при температуре окружающей среды и получают при этом продукт формулы что процесс гидрирования ведут в присутствии катализатора — никеля Ренея или окиси платины.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Advances in organis Chemistry. Metods

and results, vi, N. V. 1960, р. 83.

2. Патент Франции № 2150б31, С 07С, опублик. 1972,