Способ получения производных прегнан21-овой кислоты
ОП ИСАЙКЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К AAYEHT3f (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 20.12.74 (21) 2090103/23-04
Союз Советскнк Социалистймесютк 1теслублин (5!) М. Кл. 2 (23) Приоритет - (32) 21.12.73 С 07 Х 5/ОО //А 61 К 31/19 Гееударетвеекый кеиктет СССР ке делам кзебретеккй к еткрыткй (31) P 2365102,7 (33) ФРГ Опубликовано 05.02.79. Бюллетень ¹5 (53) УДК 547.689..6.07 (088.8) Д,ата опубликования описания 12.02 79 Иностранды Генри Лаурент и Рудольф Вихерт (ФРГ) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Шеринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАН«21-ОВОЙ КИСЛОТЫ СООВ2 С=О ок! т г ра; Изобретение относится к способу по- . лучения новых производных прегнан-21овой кислоты обшей формулы где R — атом водорода; 1 алки% — атом водорода, фтора или метильная группа; (— атом водсрода, фтора или хло2 — метиленовая, 5- гидроксиметиленовая группа или в случае, когда т — атом хлора, может быть также Р -фторметиленовой или хлорметиленовой группой; Ч вЂ” метиленовая, зтиленовая или винилиденовая группа, обладающих биологической активностью. В патентной и технической литературе известны способы получения различных производных прегнана, например, путем окисления 9 -метил-19-нор— Ь -прегнатриенона-20 50%ной НСВО, в атмосфере азота в растворе хлороформа (1j Однако отсутствуют какие-либо сведения о способе получения соединений оошей формулы Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью, и получение соединений об/щей формулы 3 . 64691 Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение обшей формулы CM СО <а1 Х, g, y, 7 / имеют вышеука» н:е значэизщ, или гиараты кли гемн» О ацеэки соединения общей формулы o«iciriea1 «ислородом воздуха или оки- . сью марганца (FLY ) в присутствии цканида калки, уксусной кислоты к спирта при pHð равном 4 7е Целевые продукты выделяют из реакционной смеси известным способом. Ь «ачЖтве сйкртов -йредпочтительно применяют первичны»е aai"вторичные апн25 ты С -Ъ каиркмер метаноле .Этаколв 4 -ч2 itpoaaaoa ге«санок, цкклогексакол, иэопроикловый спирт, бутнловый спирт, бутен-2-ол, пентанол, бенэиловый или ок-" :ткловйй спирт. ЗЮ Предпочтительно применяют 0,0110, 1чаще 0,1-1,0 моль цканща калия ка 1 моль соединения общей формулы 3 Реакцию проводят таим образом, что к реакционкой смеси прибавляют дойолнительное количество кислоты, кроме то- . о кмкчества, которое необходимо для нейтрааизацкя цканида, В качестве «icao ис иоиьэуют, например, мкнерапьйые кислоты, например серную, фосфорную или соляную, 44е сульфокислоты; например ц-толуолсульфо- кислоту, или карбоновые кислоты, например муравьиную илй уксусную. Реакцию проводят предпочтительно в црисутствнк биполярных анротонных раст- верителей, таких, кек диметилформамкд, H -метипацетамид, диметинацетамкд, f4 - метилпкрролкдок, диметнлсульфоксид, сульфолан, дкметклсульток, гексаметилтркамид фосфорной кислоты или ацетонит- ркл. В качестве растворителя предпочтительно используют 2-200 мл (на 1 r ,соединения общей формулы;, I) смеси 5-50% низшего спирта и 50-96%. бицоляриогю апрОтокнОГО растворителя у Реакцию предпочтительно осуществляют в интервале температур от 0 до5д С. .Продолжительность ее определяется тем пературой реакции и составом реагентов: 6 при использовании кислорода воздуха5-120 мнн, а активной окиси марганца (ф ) 1 30 мнн. Пример 1.28г11Р,17д(,-дигнд рокси-3,20- -диоксо-1,4-прегнад и= ен-21-аля растворяют в 90 мл метиленхлорида и 50 мл метанола и обрабатывают 3 мл концентрированной уксусной кислоты н 700 an цианнда калия. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, а затем разбавляют метилекхлорцпом и промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографнруют на скликагеле, перекрнсталлнзовывают из смеси ацетонгексан и получают 433 мг метняового эфира 11 Р, Х 7о(, -днгкдроксн-3,20-диоксо- 1,4-прегнапиен-21-овой кислоты, т.пл. 215,5 С. Пример 2. 2,5 г 9сС-фтор-11р 1 7d. -дкгкдроксн-3,20-диоксо-16-метил-1,4-црегнадиен-21-аля растворяют в 100 мл метанола, раствор обрабатывают 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты и 400 мг цйанида келия н перемешивают 25 мнн при комнатной темйературе при цропусканнн воздуха через реакционную смесь. Затем реакционную массу разбаьпяют меткленхлорндом, промывают водой, высушнфают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт пропускают через хроматографкческую колонку, заполненную силикагелем, и перекристаллнзовывают нз смеси ацетон-гексан, получая 719 мг метилового эфира 9d. ôòoð-Ъ1 Р, 1 7сС -aaraapoaca-3,20-диоксо-16-метил-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, т.пл. 191,6 С. Пример 3.2,5 r 9 С-фтор-1.1 Pi, 1 7 -днгндроксн-3,20-дноксо-16 4. -метил-1,4-прегнаднен-2 1-апя растворяют в 100 мл бутанола, раствор обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты н 400 мг цканкда калия и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Раствор разбавляют метиленхлоридом промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Неочищенный продукт пропускают через хроматографнческую колонку, заполненную силикагелем, и после перекристаплизацкн,из смеси ацетон-гексан получают 67 мг бутклового афнра 9аС-фтор-1 1 jb,17d. -дигндрокси-3,20-дноксо -16 -метил-1,4-прегнаднен-21-овой кислоты, т.пл. 172,8 С. 646916 5 6 Пример 4. 5,0 r 11 Р,17с,- вого эфира 11$,17cÑ-дигидрокси-3,20: дигидро кси-3, 20-дно ксо-4-прегнен-2 1- -диоксо-6 d.— метил-1,4-прегнадиен-21о - аля обрабатывают в условиях примера 2. -овой кислоты т.пл. 152,4 С. Неочищенный продукт пропускают через Пример 9. 1,3 г 11 $,17сС-дихроматографнческую колонку, перекристал- 5 гидрокси-3,20-диоксо-бо». -метил-1,4инзовывают из смеси ацетон-гексан и по- -прегнадиен-21-аля в 25 мл сульфолапучают 825 мг метилового эфира 11р, на подвергают взаимодействию с 8 мл. 17с -дигидроксн-3,20-диоксо-4-прегнен- пропилового спирта, 1,6 мл уксусной -21-овой кислоты, т.пл. 216,6 С.. кислоты, 2г окиси марганца (lV) н 350 г Пример 5. В условиях приме- 0 цианида калия в условиях примера 7. ра 1 обрабатывают 750 мг 111 17< После перекристаллизации из смеси эфир2 I-тригидроксн-lб-метилеи-1,4-прегна- -ацетон получают 225 мг пропилового диен-3,20-диона и получают после пере- эфира 11 $,17oL -дигидрокси-3,20-диоккристаллизации из смеси эфир-диизопр - .со-6К -метил-1,4-прегнадиен-2 1-оной пиловый эфир 210 мг метнло »ого Ф Р кислоты, т.пл. 200,0 С. 15 о 11 р 17о(-дигидрокси-3120 "дион 16 ме Пример 10 1 0 г 11 3 17с(.тилен-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, -дягидрокси-3,20-,циоксо-бс .-метил-1,4т.пл. 179 С. -прегнадиен-21-аля в 25 мл и -меП Р»» м е Р 6. B Условиих пРимеРа тилпирролидона обрабатывают 8 мл бута1 из 5,0 г Bd- Фтор-lip э1 Ы 21 три . иола, .l мл уксусной кислоты, 2 г окиси 20 гидрокси-4-прегнен-3,20-диона полу »a»oT марганца (IV) и 350 мг цианида калия после перекристаллизацни из смеси а» е в условиях примера 7. После перекристал тон-гексан 688 мг метилового -эфира . лизации из смеси эфир-гексан получают 9дС-фтор 11 f5,17à(--днгидрокси-3,20- 487 мг бутилового эфира 11 $,17 -ди- -диоксо-4-прегнен-21-оной кислоты гидрокси-3,20-диоксо-8d- -метил-1,425 т.пл. 228,3 С. -прегнадиеи-21-оной кислоты, т.пл. Пример 7. 1,0 r lip,17îÑ-ди- 189 1 гидрокси-3,20-диоксо-бсС-метил-1,4- П р»» м е p I 1 iC pacg»»opy 1 0 г -пРегнадиен-21-али РаствоРЯют в 25 мл . 11 Pi,17о(,-,д гидрокси 3,20-диоксо-lббезводного ацетонитрила в атмосфере -метилен-l,4-прегнадиен-21-аля в 25 мл азота. Раствор обрабатывают 8 мл абсо".. ацетонитрила и 8 мл бутанола прибавлялютного этанола, 1,6 мл концентрирован- ют 1,6 мл концентрированной уксусной ной уксусной кислоты, 2 г активно" оки- кислоты, 2 r активной окиси марганца си марганца (lV) и 350 мг цнанида ка- (1Ч) и 350 мг цианида калия и переме t$ лия. Смесь перемешивают 4 мин пр" ++<< " шивают при комнатной температуре5 мин. натной температуре и затем отфнльтровы Затем отфильтровывают двуокись марганвают двуокись марганца. Ф«ьтрат Раз- ца, фильтрат Разбавляют хлороформом и бавляют хлороформом, промывают водойе промывают водой. Органический слой вы- !. высушивают над сульфатом натрия и ко". сушивают сульфатом натрия и отгоняют 40 центрируют в вакууме. Остаток хРома- растворитель. Остаток (1,05 г) хроматографируют на силикагеле и после пере- тографируют на. силнкагеле, вымывают кристаллизации из смеси эфир-гексан по- 45 50%-ным раствором уксусноэтиловолучают 490 мг этилового эфира 11 р. го эфира в гексане. После перекристалли17 . -дигидрокси-3,20-диоксо-бои-метил- зации из смеси эфир-динзопропиловый -1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т пл- . эфир получают бутиловый эфир 11$, 17сЕ—.дигидрокси-3,20-диоксо-l б-метил енЭ Пример 8. 1,5 r Il P,17 - -1,4-прегнадиен-21-овой кислоты,т.пл. -дигидрокси-3,20-диоксо-б d,— метил-1,4 178,7 С. -нрегнадиен-21-аля в атмосфере азота Пример 12. В условиях приме50 растворяют в 10 мл безводного метано- ра 10, за исключением того, что вместо ла и 35 мл диметилформамида, к pac -. бутанола применяют пропанол, из 1.,0г вору прибавляют 2,5 мл. концентрирован- 11)Ь,17а(, -дигидрокси-3,20-диоксо-lбной уксусной кислоты, 3 r активной оки- -метилен-1,4-ирегнадиен-21-аля полуси марганпа (lV) и 530 мг цианида ка- чают 286 мг пропилового эфира lip, лия. Смесь перемешивают 4 мин при 17с(,-дигидрокси-3,20-диоксо-lб-метикомнатной температуре. Действую»Юю об- лен-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, работку и хроматографирование проводят т.пл. 166,4 C: (из смеси эфир-диизо« йо примеру 7. Получают 415 мг метило- пропиловый эфир). 646916 Пример 13. К раствору 1,0 r 1 1 5, 1 7сЕ -дигидрокси-3,20-диоксо-16-метилен-1,4-прегнадиен-2 1-ansi .в 8 мл этанола и 25 мл гексаметилфосфортриамида, прибавляют 1,6. мл концентрированной уксусной кислоты, 2 г окиси марганца ()V) и 350 мг цианида калия,перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Продукт вьщеляют по примеру 10 и очищают хроматографически с последующей перекристаллизапией из смеси ацетон-гексан. Получают 400 мг этилового эфира 11 J3,17сС -дигидрокси-3, 20-д иоксо-1 6-метил ен-1,4-прегн ад иен-21«овой кислоты, т.пл. 156,7 С. Пример 14. К раствору 1,7 г 1 1, 1 7d -дигидрокси-3,20-диоксо-1 6метилен-1,4-apermagmem-21-аля в 12 мл метанола и 35 мл днметилсульфоксида прибавляют 2,4 мл уксусной кислоты, 4,5 г окиси марганца (!Ч) и 530 мг цианида калия и перемешивают 3 мин при комнаткой температуре. Продукт реакции выделяют согласно примеру 10,, очищают хроматографически и перекрис, таллизацией из смеси эфир-диизопропиловый эфир получают 490 мг метилового эфира 11 f3,17сб-дигидрокси-3,20-диоксо-16-метилен-1,4-прегнадиен-21-оной кислоты, т.пл. 181,4 С. Пример 15. Аналогично примеру 7, но применяя метанол вместо этанола, получают метиловый эфир 6аС-фтор-1 1 P 1 7d. -дигидрокси-3,20-диоксо. -16 .-метил-1,4-прегнадиен-2 1-ossoN кислоты т.пл. 182,6 С. о Пример 16. Так же, как в примере 7, получают этиловый эфир - 6 с<в фтор-1 1 (Ь, 1 7 о4-дигидрокси-3,20-диоксо-16 Ф-метил-1,4-прегнадиен-2 1-оной е О кислоты с т.an. 140,5 С. (Пример 17. Аналогично примеру 7, применяя пропанол вместо этанола, получают пропиловый эфир 6 . фтор-1 1 Р, 1 7d. -дигидрокси-3,20-диоксо-16 oL-метил-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, т.пл. 134,4 С. Пример 18. Аналогично примеру 7, но используя бутанол вместо этанола, получают "бутиловый эфир бс(.-фтор -1 1 3, 1 7 а .-дигидpокcи-3,20-диоксо-16 с -метил-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, т.пл. 169,6оС. Пример 19.Также,каквпримере 7, получают этиловый эфир 6,— -Фтор-1 Ц5, 1 7сС -днгндрокси-3,20-диок- 1 со-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты, т.пл. 238,5 С. 5 Пример 20. Аналогично приме ру 7, применяя бутанол вместо этанола, получают бутиловый эфир бсср-фтор-11, 1 7с4.-днгидрокси-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 193,1 С. 16 П р н м е р 21. Аналогично примеру 7 получают этиловый эфир 9сК--фтор-11 ф,17ф.-дигидрокси-3,20-диоксоИ -16 < .-метил-1,4-прегнадиен-1-овой кислоты, т,пл. 184,2 С. Пример 22. Согласно примеру 7>используя изопропиловый спирт вмес20 то этанола, получают изопропиловый эфир 9 с(.-фтор-11 Р 17+-дnигндрокси-3,20-дноксо-16 ©(=метил-1,4-поегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 174,7 С. Пример 23, Аналогично примеру 7, применяя амиловый спирт вместо этанола, получают амиловый эфир 90 -фтор-1 1 Р, 1 7аС-дигидрокси-3,20-диоксо-16 (. -метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 165,5 С. Пример 24. Согласно примеру 7 получают этиловый эфир 11,17Û -дигндрокси-3,20-диоксо-1,4-прегнадиенЭ% -21 овой кислоты, т.пл. 225,9 С. Пример 25. 1,0 г 11,— гидрокси-1 7в(. -бутирилокси-3,20-д иексо40 -4-прегнен-21-аля растворяют в 5 мл абсолютного метанола и 30 мл ацетонитрила в атмосфере азота. К раствору прибавляют 1,6 мл концвентрированной уксусной кислоты, 2 r марганца (V ) и 4 350 мг цианистого калия и выдерживают реакционную смесь 8 мнн при комнатной температуре. Отфильтровывают двуокись марганца, фнльтрат разбавляют хлороформом, промывают водой и высу5 шивают над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 1,25 r масла, которое хроматографируют на силикагеле. Вымывают 40-45/-ным раствором уксусной кислоты и перекристалли5S зовывают из смеси эфир - петролейный эфир. Получают 360 мг метнлового эфира 11 ф -гидрокси-17 -бутирилокси-3,20-дноксо-4-прегнен-21-свой кислоты, т.пл. 197,7 С. е / 646916 10 (HO 6=0 ОВ СЮЮЯ С-0 9Ri Составитель H. Анисимов Редактор 3. Бородкина-Техред Н. Бабурка Корректор A. Власенко Заказ 174/51 Тираж 512 подписное . ЫНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., n. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Формула изобретения Способ получения производных прегнан-21-овой кислоты общей формулы где gj - атом водорода: % - алкищ Х - атом водорода, фтора или ме тильная группа; У - атом водорода, фтора или хлора 2 - метиленовая, Р-гидроксимети э леновая группа или в случае, когда Уатом хлора, может быть также 3 - фторметиленовой или хлорметипеиовой группой,: Ч - метиленовая, этиленовая или винилнденовая группа, о т л и ч а ю - 25 ш и и с я тем, что соединение общей формулы где R, Х, У, 7., Ч имеют вы1 щеуказанные значения, или гидраты или гемиацетали соединения общей формулы, 11 .- окисляют кислородом воздуха йли окисью марганца (1Ч ) в присутствии цианида калия, уксус ной кислоты и спирта при рН, равном 4-7. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США ¹ 3541067, кл. 260-397.45, 17.11;70, 
