Способ получения производных прегнановой кислоты

 

О П И С-А Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАеЕНТУ

Союз Советских

Социалмстимеских

Республик

2411 - 8к/, я - е

@ о ьмФ д41еф (61) Дополнительный к патенту

2 . Кл.

07,3 5/Cо

61 К 31/57 (22) Заявлено 12.04.74(21) 2018862/23-0

14. 04. 73 (23) Приоритет (32) 14.04.73

P 2319479.8 14 04.73 (31) P 2319478.7 (331 ФРГ

P 2319477..6 (43) Опубликовано30.08.78 Бюллетень № 3

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэооретеннй н,открытий

ДК 547.689.6.

G7 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.07.

Иностранцы

Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Клаус Менгель и Ханс Вендт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ аосооя

1 х () сн(он) соов, Х (и) где А-.В, Х, 1, 1 и Ц имеют указанные значения; !

= Х или оксиметилен, Я5 окисляют двуокисью марганца или хромоИзобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных прегнановой кислоты общей формулы где X — водороц или фтор; — водород или галоген; 15

Š— карбонильная, ацилоксиметиленгруппа или, когда т - водород, 4 -метилен;

R1 - водор оц или метил;

КР— водород, атом шелочного метал- gp ла или С1 - С -алкил;

А- — СН=СН или, когда Х, Y и R< одновременно не водороц, СН вЂ” CH> обладаюших фармакологической активностью.

Известен способ получения кетонов стерсидного ряца, заключаюшийся в том, что оксипроизводное окисляют действием двуокиси марганца или хромового ангид— рида 111

С .целью расширения ассортимента биологически активных производных прегнановой кислоты предлагается способ полу— чения соединений общей формулы j, основанный на известной реакции и заклю— чающийся в том, что соединение общей формулы

62241 1

6 при комнатной температуре, затем фильтруют, осветляя, и упаривают в вакууме.

Полученный остаток смешивают с 10%ным раствором гидрокиси аммония н экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат сернокислым натрием, после чего раствор упаривают в вакууме.

Полученный остаток хроматографируют на

1,3 кг силикагеля, элюируют хлористым

>o метиленом с 6-7% ацетона, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,4 r метилового эфира 6ф,-фтор-11 Р, 20 /3 -диокси-3-оксо1 6 а(.-метил1,4-прегнадиен-21-карбоно» вой кислоты, т.пл. 191-1 92 С, 5 Ъ 0 (хлороформ), . УФ-спектр:8 15700 (метанол).

10 дней при комнатной температуре, за тем фильтруют, осветляя раствор, упари вают в вакууме. Полученный остаток ра створяют в хлористом метилене„ промы вают 10%-ным раствором гидроокиси ам мония и водой, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации и смеси гексана с 5-6% ацетона получают

1,23 r бутилового эфира 6о -фтор-20

- окси-3, 1 1-ди оксо-16 сь -метил-1,4-пре гнадиено-21-ха боновой кислоты, т. пл.

154, 9 Cger)> +70 (хлороформ), ф. .спектр: Я 15900 (метанол).

После перекристаллизации из смеси r сана с 8-12% ацетона получают 2,59 г бутилового эфира бсср -фтор-20 Р -окси . 3, 11-диоксо-16 < -метил-1,4-прегнади он-21-карбоновой кислоты, т. пл..:

153,7 С )ф) + 82 (хлороформ), УФ-спектр Я 16000(метанол).

Б. 1 г йолученного в и. А 20 с4 изомера бутилового эфира растворяют в

20 мл хлористого метилена, затем раствор смешивают с 10 г активированйой окиси марганца (4+) и перемешивают 3ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают избыточное количество ояиси марганца, фильтрат упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси адетон-гексан. Получают 670 мг бутилового эфира баб -фтор-3,11,20-триоксо-16р метил-1,4-прегнадиен-2 1-карбоновой щс-лоты, т. пл. 106,3 С,(ф) + 190 (хло роформ), -УФ-спектр: Я 16500 (ме-, танол).

В. 500 ur полученного в ц. А 20 P—

-изомера бутилового эфира растворяют в о

20 мл ацетона, смешивают цри 0 С с

0,5 мл реагента жонса (26,72 г окиси хрома (6+) J, раота орают а 23 ма аоацентрированной серной аислоты и доводят водой до 100 мл. Через 25 мин смесь выливают при перемешивании в 250 мл насыщенного водного раствора хлорно ого натрия, выделившийся при этом продукт отделяют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан.. Получают 351 мг бутилового эфира 6ф, -фтор-3,11,20-триоксо- 16ф, -метил-1,4-прегнадиен-21о карбоновой кислоты, т. пл. 105,0 С, ).оЯ 187 (хлороформ).

Пример2.

А. Раствор, содержащий 11,3 r 6о фтор-1 1 Р, 21-пиокси-1 бои -метил=1,4-прегнапиен-3,20-пиона в 500 мл абсолютного метанола, смешивают с 3 г уксуснокислой меди (2+) в 500 мл абсолютного метанола, перемешивают170 ч

Используя хлористый метилен, содержащий 8-10% ацетона, получают после

29

2-кратной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан 2,9 г метилового эфира

6 Ф -фтор-1 1 /., 20 Э «дяокси-:3-оксо-16 ф -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 128-130 С о ° ° ° ьР + 22 (хлороформ), УФ-спектр:

Я<4I< 15200 (метанол) °

6. Раствор, содержащий 1 r полученного в п. А метилового эфира s 50 мл

36: ацетона, смешивают при 0 С с 1 мл реагента Джонса. Через 30 мин полученный продукт смешивают с насыщонныл раст. вором хлористого натрия, экстрагируют, хлористым метиленом, полученный экстракт уцаривают и образовавшийся оста3$ ток нерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 691 мг метилового эфира 6@ -фтор-3;11,20-триоксо-16., с4метил1,4-прегнадиен-2 1-карбоновойкислоты, т.пл. 193;4оС,ГЯ +191о (хлороформ), УФ-спектр, g " 16400 (метанол) .

ПримерЗ., . A. 2,1 r смеси, состоящей из мети45 лового эфира бсср -фтор-llj5, 2066 -диокси-3-оксо-16 Ф -метил-1,4-прегна-., диен-21-карбоновой кислоты и метнлового эфира 6 N -фтор-11 6, 20 6 -пиокси-3-оксо-16 оС -метил-1,4-прегнадиен50 21-карбоновой кислоты, растворяют в

20 MJl хлористого метилена, смешивают с 20 г активированной двуокиси марган- . ца (осажденная активная для синтеза фирмы "Мерк АГ ) и нагревают 6 ч при

Ы температуре кипения с обратным холодильником. Затем отфильтровывают окись марганца, фильтра т уп а ри BQ ют и и олученный остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Попучеют 450 мг метилового эфира 6в. -фтор-11 Р -оксн3,20-диоксо-16 Ф -метил-1,4-прегнвциен-21-карбоновой кпслоты, т, пл.

182-184 С,(р ) ) +144 (хлороформ), УФ-спектр: Я „17000 (метанол).

Б. 5 г полученного в и. A метнлового эфира растворяют в 300 мл абсолютного этанолв, полученный раствор смешиваап с 250 мг трет-бутилата калия и нагревают 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником и атмосфере аргона. Образоввиащйся продукт осаждают

1%-ным раствором уксусной кислоты и осадок отфильтровывают . Неочищенный кристаллический продукт растворяют в

100 мл хлористого метилена, промывают насыщенным раствором кислого утлекислого натрия и водой, сушат сернокислым натрием, ygsnaan растворитель в вакууме и перекристаллизовывают из смеси ацетон- ексан. Получают 2,3 г этилового эфиря 6аС -фтор-11 ф -оксв-3,20-диоксо-16 ц5 -метил-1,4-прегнадвеи- 21-карбановой кислоты, т, пл. 183 С,)а(,)

+ 143 (хлороформ).

В. Раствор, содержащий 500 мг полученного в и. Б этилового эфира в 20мл о ацетона, смешивают при О С с 0,5 мл ревгентв 3Ьконсв, через 25 ;a-н смесь выливают в 250 мл воды со льдом, насыщенной хлористым натрием. Выцелкившийся осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, промывают раствором кислого углекислого натрия а затем водой, сушат серноки лым натрием, упвриввют в вакууме и перекристаллизовыввют иэ смеси ацетон-гексан..поФ лучают 400 мг этилового эфира 6 фтор»З, 11,20-триоксо-16ф -метил-1,4-прегнадиен-2 1-карбоновой кислоты, т. цл. 168,2оС,Г" Зд +195 (хлороформ)

П р в м е p y.

А. Аналогично примеру 3В, 5 r бутилового эфира 6а -фтор-11 ф-оксв-3,20циоксо-16 C -метил-1,4-црегвадиев-21 карбоновой кислоты обрабатывают прона иолом. После перекристаллизации вз смеси ацетон-гексан получают 2 r пропвлового эфира 6,в . -фтор-11 j5 -охси-3,20цвоксо- 16 gg -метил-1,4-прегнауиен-2 1карбоновой кислоты, т. пл. 180 С,(C)

+140 (хлороформ) . о Р

Б, Аналогично примеру ЗВ 500 мг полученного в п. А пропилового эфира окисляют реагентом Джонса, неочищенный продукт перекряствллвзовывают вз смеси ацетон-гексан. Получают 254 мг пропилового эфира 6с4 -фтор-3,11,20триоксо-16 о4 -метил-1,4-прегнацяев-21-кврбоновой кислоты, т, пл. 114,4 С, «Ы) +198 (хлороформ}, УФ-спектр;

Я 167 00 { ме та нол) .

Й р и м е р 5.

A. Аналогично примеру 2Л, ло при использовании трет-бутвiллв иэ 20 r

6 з -фтор-l 1 Р, 21-пиокси-16

-метил-1,4-прегноцнен-3,20-диона полу чают 9,8 г смеси, состоящей иэ трет-бутилового эфира 6 Q(, -фтор-11ф, 206

- циокси-3-оксо-16gC -метил-1,4-прегнвgaea-21-карбоновой кислоты н трет-бутилового эфира 6о -фтор-11,9, 20 Pдиокси-3-оксо-16 -метил-1, 1--прегнвциен-21-кврбоновой кислоты.

Аналогично примеру i ЗА полученную смесь переводят в трет-бутиловый эфир 6 ф. -фтор-11 6 -окси-3,20-диоксо-16 в . -метил-l,4-прегнвднен-21-карЮ боновой кислоты, выход 3,16 г, т. пл.

175-176 С (из ацетона-гексанв) (g)>

В. Аналогично примеру ЗВ 500 мг трет-бутилового эфира баб -фтор-11 Р ..окси-3,20-диоксо-16 ф -метил-1,4-прегнвдиен-21-карбоновой кислоты окисляют реагентом Джонса, получают 371 мг трет-бутиловога эфира 6+ -фтор-З, 1 1;

20-триоксо-16@ -метил-1,4-прегнади. ев-21-кербоновой кислоты, т. пл.

18Î,1 С,(gj +172 (хлороформ), УФ-спектр: Я я 16400 {метанол).

П р в м е р 6. Аявлогично примеру 1 А используют 5 г бсС-фтор-21-окси-16 ° метил-l, 4-и регна пи ен-З, 1 1, 2О-три она

49

5S и l,l-диметнлпропиловый спирт, неочищенный продукт охисляют ревгентом,Пжонсв, как в примере 1 В после хромвтографироввния as свлихагеле и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,21 г l,l-циметилпропилового эфира 6® -фтор-3,11, 20-триоксо16 -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 159,3 С,) о о

+170 (хлороформ), УФ пектр: g

16400 (метанол).

ПрнмерУ, А. 5 Г метилового эфира ба -фтор

-11 Р -окси-3,20-циоксо-16 -метил 1,4-прегнациен-21-кврбоиовой кислоты растворяют в 250 мл иэопентилового спирта, раствор смешивают с 250 мг трет-бутилатв калия, нагревают 1 ч в атмосфере аргоиа при 1GG С, смесь раэ бавляют равным объемом хлористого метиленв, промывают 1%-крым раствором уксусной кислоты и водой. Органический раствор сушат серношислым натрием в отгоняют рвстворитель в вакууме. Неочвшенный процукт хромвтогрмфируют нв

6@2411

500 г силиквгеля (ацетон-гексвн) а перекристаллизовыввют из смеси ацетон

-гексан. Получают 1,75 r 3- метилбутилового эфира бс -фтор-llew -окси-3,20- ци оксо-16 р -метил-1,4-прегнвдиен-2 1кврбоновой кислоты, r. пл. 192 C,jg()>

+135 (хлороформ). о З

Б, Аналогично примеру 3 В окисляют

500 мг полученного в и. А 3-метилбути» ловаго афира и, перекристаллиэовывая иэ

% ф смеси впетон-гексан, получают 121 мг

3-метилбутилового афира 6 ф -фтор-3;

1 1, 20-три оксо-16 о -метил-1,4-прегна. риен-21-карбоновой кислоты, т, пл.

1 13,7 C, jg) р +182 (хлороформ) УФпектр:(® 16700 (метанол).

Пример8.

А. Аналогично примеру 2 A 10,5 r

5g -фтор-11/Ь,21-диокси-lб К -метил1,4-прегнадиен-3,20-ци она обрабатывают пяклогексиловым спиртом, получают 2р смесь, состоящую иэ пиклогексилового эфиРа 6 Ф, -фтора-1 Хр, 21 а -лиокси-3- )оксо1

- 16@ -метил-1,4-прегнадиен-21-кврбоновой кислоты и пиклогексилового эфира бф -фтор-1 Хф,21 Р -диокси-3-оксо-1áef,- 25 метил-1,4-прегнади ен-21-карбон овой кислоты

Б. Аналогично примеру 3 Б окисляют

5,1 r полученной в п. А смеси, получают пиклогексиповый эфир бф-, фтор - ХХАХ - - 0 окси-3, 20-ди окс о-l 6 of, -метил-1,4-првгнадиен-21-кврбоновой кислоты, т. пл.

258-260 C, ф) + 130 (диоксан).

В. Аналогично примеру 3 В 500 мг аиклогексилового эфира боб -фтор-11 /Ь ° З окся-3,20-ди оксо-lб М, -метил-1,4- прегнвдиен -21-карбоновой кислоты окис(ляют ревгентом Джонса, получают 451мг пиклогексилового афирв баС -фтор-3, 1 1,".

20-триоксо-16 ф -метил-1,4-прегнадиен- Е

21-карбоновой кислоты в виде аморфно го порошкообраэного вещества, gefj p

+179 (хлороформ), УФ-спектр: Я

16600 (метанол).

Пример О.

А, Аналогично примеру 2 Л из 16 г

6Ы -фтор-9 ф -хлор-11 Р, 21-диокси

-Хбс -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 15,4 г смеси метнлового 50 афира 6 д(-фтор-9 4 -хлор-11 j5,20adци окси-3-окс î-16в -метил-l, 4-прегнадиен-21--кврбоновой кислоты и. метилового эфира бф -фтор-9Ы -хлор-11ф

Й)3-пя окси-3-оксо-16 < -метил-1.,4- прег-З. напиен-21-карбоновой кислоты.

Б. Аналогично примеру l Б 12,9 г полученной в и. Асмеси,переводят в

5,4 г метилового эфира 6 -фтор-9<

-strop-l l ф -окси-3>20-цноксо-16Ж -и: тил-l, 4-прегиадиен-21-кврбоновой кислоты, т. пл. 266-228 С,(Ы) +154 (ци оксан) .

В. Раствор, содержащий 1 г полученного в п. Б метилового афнра в 60мл ацетона, смешивают с 1 мл реагента

Джонса и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, затем смесь выливают в 500 мл насыщенной хлористым натрием воды со льдом, . ыделившнйси осадок отделяют и растворяют в хлористом метилене. Затем промывают раство ром кислого углекислого натрия и водой, сушат сернокислым натрием и упариввют в вакууме. Остаток после унариваиия перекряствллизовывают из смеси аиетон-.

-гексан, получают 870 мг этилового афиРа бсср -фтор-9<С-хлор-16ф, -метил-1,4- прегнвдиен-3; 1 1,20-три он-2 1-карбоиовой кислоты, т. пл. 238,9 С,ф(+258 (хлороформ), УФ-спектр:6 16800 (мртанол).

При мер 10.

A. -Ëíàëîãè÷íî примеру 2 А 16 r

6{@;43of, -дифтор-11 ф,21-циокси-lб < . метил-1,4-прегнадиен-3,20-циона обрабатывают 8 г уксуснокислой меди (2+) в 1000 мл метанола, хромвтографироваиием смесыь хлористого метилена с 68% аиетона и после однократной перекристаллизвпии из смеси гексан-аиетон получают 1,1 r мечмжюого эфира 6 cL .9сб-цифтор»l l $,20< -диокси-3-оксо-16 метил-l, 4-прегнадивн-21- урбон овой кислоты, т. пл. 174 Cga) +21 (диоксан), УФ-caeaxp®® Х6400 (метанол).

Испопьэуя смесь хлористого метнлена с 9-11% ацетона, после перекристаллизвпии из смеси ацетон-гексвн получают, 5,3 и метилового эфира 6а .,9а -дифтор-11,20 -gsoaca-3-оксо-16сС -метил. 1,4-прегнадиен-21-карбон ов ой кисл оты, т. пл. 236 С,Я ® +17 (диоксан), УФ-спектр: Яй 16900 (метанол).

Б. 12,1 г смеси, содержащей метиловый эфир 6g, 9д. цифтор-llew,20в диокси-3-оксо-16сб -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты и метяловый афнр 6Ф,9 . -дифтор-11Р, 2Офдиокси-3-оксо-Хба -метил-1,4-прегивдиен-21-кврбоновой кислоты, смешивают с 200 мл ацетона, 200 мл хлористого метилеиа и 350 г активной двуокиси марганца, смесь перемешивают 3 ч, отфильтровывают окись мврга шв, упариввют растворитель и полученный неочищенный продукт asa раза перекриствллязовывают

622411 из смеси ацетон-гексан, получая 5,1 г метипового эфира 8ф, 9@ -дифтор-119окса-3,20-циоксо-16 @ -метил-1,4-прегнадиеы-21 карбоувой кислоты, т. пп, 207-208 С, (P) +128 (диоксан), УФ-crrerròðâ g ®b17100 (метаноп).

В. Аналогнчйо примеру 2 8 500 мг метилового эфира 64,9а4 -цифтор-11P—

- окси-3,20-диокса-16 а -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты окисляют реагентом Джонса, получают 420 мг метнловои о эфира BC, SN -дифтор-3,11;

20-т1риоксо-18ф -метил-1,4-прегнадиен21-карбоновой кислоты, т пл. 18ф 9 С о

{из ацетона-remcarra) Я + 168 (хлороформ), УФ-спектр: К в 16900 (метанол) ., П Р " м е Р 1 "3Аналогично примеру 7 А,; но используя бутанол, 4 г метилового эфира 8а -фтор-.9м -хлор-11Р -окси-3,20-щи оксо-16@ -метил-1,4-прегнадиен21-карбоновой кислоты переводят в бутиловый эфир. Полученный неочищенный продукт хроматографируют смесью ацетон-гексан на силикагепе и после перекристаллизации из смеси ацетоы-гексан получают 2,2 г бутилового эфира 6<-»фтор-9 < -хлор-11 Р -окси-3,20-диоисо16 -мети@-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пп. 180,8 C,fefg > +4.50 (хлороформ), УФ-спектр:E у>® 16900 (метанол) ., Пример12.

А. Анапсаично примеру 2А из 7 г

11 6;21-диокси-16 а -метил-l, 4-прег нащиен-4,20-щиона получают 5,8 г смеси, состоящей из бутилового эфира 11 6I, 20ф -диокси-3.-оксо-16 Ж -метил-1,4-

«прегнадиен-21-карбоновой кислоты и бу тилового эфира .1115, 20 j5 -диокси-3- оксо-16 Ы -метил-1,4-прегнадиен-21-кврбоновой кислоты, а также чистые cQ-; динении - 230 мг бутилового эфира 11 /5, 20 М . диокси 3 оксо -16 оС метип-1 4-првгнадиен-21-карбоновой кислоты, о т. пл. 166,3 С (хлористой метилен-ци- изопропиловый эфир),(Ф) + 2,7 (хлоро о форм), УФ-спектр:G.<<< 14800 (метанол); и 830 мг бутилового эфира 11 Р, 20 Р -диокси-3-оксо-16 < -метил-1,4-прегиадиен-21-карбоновой кислоты с т.пл.1 7?,7% (ацетон-гексан) +g) т- 2 о

+12,7 (хлороформ), УФ-спектр: Е 244

14900 (метанол).

Б. Аналогично примеру 3 Б 5,8 г полученной в и. А смеси окисляют двухокисью марганца, неочищенный продукт хроматографируют с использованием смеси ацетона с 9-10% гексана, перекоистал

-циизопропиловый эфир и получают 1,08г бутипового эфира 8 -фтор-3,11-20-триоксо-164 -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т,.пп. 133,4 СДФ1 +210 (хлороформ), УФ-спектр;Я 2 > 15700 (метанол) .

55.П р и м е p 14. Раствор, содержащий 3 г еутилового эфира 6оС-фтор-З, 1 1,20-триоксолизовывают из смеси ацетон-гексан и получают 2,88 г бутилового эфира 11 р- окси-3,20-ци оксо-16 аС -метил-1,4 прегнаднен-21-ка боновой кислоты, т. пл.

149,8 С,Я +151 (хлороформ), УФ-спектр:Я <<® 15900 (метанол).

В. Аналогично примеру ЗВ окиспяют

1 r полученного в и. Б бутнлового эфира, перекристаллизовывают из смеси хлц-. ристый метилен-циизопропиловый эфир и получают 583 г бутилового эфира 3,11;

20-триоксо-16 ф -метил-1,4-прегнациено .

"21-карбоновой кислоты, т. пл. 127,9 С

Ь О. +128 (хлороформ) УФ-спектр

Ej@ 15.900 (метанол).

1 l5 Пример13., А. Аналогично примеру 2 A из 20 r

6of-фтор-11ф,21-диокси-16 <-метил-4-1 прегнен-3,20-диона получают 15,3 г смеси, состоящей из бутилового эфира

® 6 o, -фтор-11 3,20 6 -диокси-3-оксо-164-метил-4-,прегнен-21-карбоновой кислотьи и бутилового эфира 6с -фтор-11 P,20(3"

-диокси-3-оксо-16 g -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, а также 300 мг бутилового эфира 6® -фтор-11 5,20 с6

° циокси-3-оксо-16d. -метил-4-прегнено

-21-карбоновой кислоты, т. пп. 94 С (хлористы метилен-диизопропиловый эфир) Icrf З +54 (хлороформ), УФ-crrearp:

Е ) 15000 (метанол); и 2,8 г1 бутило вого эфира 6Ж -фтор-1 1/,20ф -диокси-3-оксо-16ц -метил-4-прегнен-21-карбоо новой кислоты, т. пп. 139 С (из ацетона-бексана), м) +65 (хлороформ), УФ-спектр:Яяф7 14900 (метаноп).

Б. Аналогично примеру 3 Б 15,3 г

1 полученной в, п. А смеси окисляют двуокисью марганца, продукт хромато .рафируют, используя смесь гексан с 9-10% ацетона, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 4,08 r бутилово о эфира 8д(-фтор-11ф-окси. —,3,20-ди оксо-18ai, -метил-4-прегнен-2 1о

-карбоновой кислоты, т, пл. 188,0 С, 4s 4дб о (ф.(+176 (хлороформ), УФ-спектр:Я ®, 16100 (метанол).

В. Аналогично примеру 3 В 1,25 г полученного в и. Б бутилового эфира оки50 сляют реагентом Джонса, перекристалли- зовывают из смеси хлеристый метилен13

622411

16 ìå THë-1,4-прегна диен-2 1-кврбон овой кислоты в 100 мл метанола, смешивают с раствором, содержащим 500 мг гидроокиси калия в 10 мл воды, перемешивают 15 мин при комнатной температуре в атмосфере вргона, упаривают в вакууме до половины объема и остаток выливают в 0,5%-ный раствор соляной кислоты. Выделившийся освцок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат сернокиспым 10 натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают со смесью эфиргексан (2:8) и оставляют до кристалли-! звции продукта, получая 2,2 1 г 6о ) тор-3

° Э t

11,20-триоксо-160с-метил-,4- прегнвди- ен-21-карбоновой кислоты, т пл.

165,9 С (разл.),fg) +191 (хлороо 25 о форм), УФ-спектр:E 15300 (метанол), Прим ер 15. Раствор, содержвший 500 мг 20 бсср-фтор-3, 1 1,20-три оксо-16оС-метил-1,4-! прегнадиен-21-карбоновой кислоты в

100 мл метанола, смешивают с 11,9 мл . 0,1 н,метанольного раствора гидроокиси натрия, упаривают рвстворитель в вакууме и полученный мвслообрвзный остаток при энергичном персмешивании смешивают с 250 мл эфира. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают

444 мг натриевой соли 6Ы -фтор-3,11-, 20-триоксо-16 ф -метил-1 4-прегнациен-21-карбоновой кислоты,(Ы) +187 (мео твнол) .

Пример 16.

A. Аналогично примеру 2 А-В 25 г

11Р, 17ф,21-триокси-1,4-прегиадиен3,20-диона переводят в метиловый эфир

1 1 j5 -окси-3, 20-ди оксо-1,4-прегнадиен21-карбоновой кислоты, 5,7 г которого аналогично примеру 3 В обрабатывают атанолом и получают 2,09 г этилового эфира 1 lP-окси-3,20-циоксо-1,4-.прегнациен-21-прегнановой кислоты, т. FIJI, 183-189 СЯ +175 (хлороформ), УФ-спектр:f<4 15700 (метанол).

Б. Аналогично примеру 3 Б окисляют

1,5 r этилового эфира 11Р-окси-3,20ди оксо-l, 4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, хроматографируют на силикаге50 ле и перекристаллизовывают из смеси,, ацетон-гексан, получая 569 мг этилового афира, 3,11,20-триоксо-1,4-прегнапиен-21-карбоновой кислоты, т. пл.

139,3 С,$N)> +237 (хлороформ), УФспектр:E 16000 (метачол).

Пример 17. Раствор, содержаший 450 мг метилового эфира 60 -фтор-9аС-хлор-3, 1 1„

20-триоксо-16о -метил-1,4-прегнадиеи21-карбоновой кислоты в 50 мл бутиловогг спирта, смешивают с 20 мг трет-бутилво. тв калия и нагревают 3 ч при 50 С в атмосфере вргона, Затем смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают

1%-ным раствором уксусной кислоты, раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат сернокислым натрием и упариввют в вакууме. Остаток после упвривания хромвтографируют на силикагеле, используя смесь гексанв с 15-20% ацетона, после растирания с якрирам получа1от 153 мг бутилового эуира бсср -фтор9 Й-хлор-3, 11,20-триоксо-16 -метил1,4-прегнациен-21-кврбоновой кислоты, т, пл. 127,4 С,(Ы) +231 (хлороформ)„

УФ-спектр: E qg 16200 (метвнол), Пример 18. Аналогично примеру 17

250 мг бутилового эфира 6 о -фтор3, 1 1„20-триоксо-16ф -метил-1,4-прегнациен-21-карбоновой кислоты обрабатывают вплиловым спиртом, хромвтографи руют на силикагеле и перекриствллизовыввют из эфира, получая 87 мг про —, пенилового эфира бсср -фтор-3, 11,20-триоксо-16 Ж -метил -1,4-прегнвдиен-21карбоновой кислоты, т. пл. 130,2 С, gd) . +191 (хлороформ), УФ-спектр;

6 > 16600 (метанол).

Пример 19.

А. 1,5 г этилового эфира 11 8 -окси-3, 20-ди оксо-1,4-прегнациен-2 1-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл бутилового спирта и полученный раствор смешивают с 100 мг трет-бутилата кsлия, через 15 ч разбавляют при комнатной температуре хлористым метиленом и промывают 1%-ным раствором уксусной кислоты, нвсышенным. pQLTBGpoM кислого углекислого натрия и воцой, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с

11-14% ацетона, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают

717 мг бутилового эфира 11Р-окси3, 20-ци окс о-1,4-прегна пиен-2 1- кар бои оо v 25 вой кислоты, т. пл. 189 С,ф)> +135 (хлороформ), УФ-спектр: E. „) 17400 (метанол) .

Б. Аналогично примеру 3, окисляют

400 мг, полученного в и. A бутипового эфира, полученный продукт хромвтографируют на силикагеле и перекристаплизовыввют из смеси ацетон-гексвн, получая

141 мг бутилового эфира 3,11,20-триоксо-1,4-прегнадиен-2l-карбоновой кислоты, т. пл, 99,0 C,ß +229 (хлороформ), УФ-спектр:Я 16000 (метанол). ,Пример20.

А. Аналогично примеру 1 A используют 9,5 г 11 fb,21-диокси-160!, -метил62241 1

20

З0

40

60

-4-прегнен-3,20-ци она. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, получают 5,32 г смеси, состоящей из бутилов ого эфира 1 1 Р, 20 -ди окси-3—

- оксо-16 ф -метил-4-прегнен-21-карбо— новой кислоты и 58 мг бутилового эфира 11/,20 P -диокси-3-оксо-16-метил4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл, 110 С (из ацетона-гексана), о +60 (хлороформ), УФ-спектр: Я + 15800 (метанол), а также 1,48 r бутилового эфира 115,208 -диокси-3-оксо -16 с — метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, о

T IIJ1, 139 С (из хлористого метилена-диизопропилового эфира) gQj +77 (хло25 роформ), УФ вЂ” спектр: С<<> 15700 (метанол) .

Б. Аналогично примеру 1 В 5,32 г эпимерной смеси, полученной в п, А, окисляют окисью марганца (4+), продукт хроматографируют, используя смесь гексана с 10 — 13% ацетона, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,62 r бутилового эфира 11Р -окси-3,20-циоксо-16 c6 — метил- 4--прегнен — 21-карбоновой кислоты, т. пл.

162 С,$N) +198 (хлороформ) .

В. 1 г полученного в п. Б бутилового эфира окисляют в 40 мл ацетона при о

0 С 1 мл реагента Джонса, через 30 мин смесь выливают при перемешивании в 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия, выделившийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая 689 мг бутилового эфира, 3, 11,20-триоксо — 16,(-метил — 4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т, пл. 150,8, Ж) +230 (хлороформ), УФ вЂ” спектр:Я 16500 (метанол) .

Пример21.

A. 6 г бсср-фтор-11/3,21 -диокси— 16 -метил — 1,4-прегнадиен-.3,20-диона смешивают с 180 мл бутанола и 1,6 г уксуснокислой меди (2+), выдерживают

8 дней при комнатной температуре, фильтруют, фильтрат упаривают, полученный остаток смешивают с 10%-ным раствором гидроокиси аммония и экстрагируют хлористым метиленом Экстракт промывают, сушат и упаривают в вакууме. Полученный продукт смешивают с 30 мл хлористого метилена и 30 г активной двуокиси марганца, нагревают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником, отфильтровывают окись марганца, упаривают и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексанацетон, получая 1,08 г бутилового эфира бра -фтор-1 1 Р-окси-3,20 — ди оксо—

-1 6Ж -метил-1,4 -прегнадиен-2 1-карбоновой кислоты.

Б. Раствор, содержащий 2 г полученного в п. А бутилового эфира в 30 мл пиридина и 5 мл ангидрида уксусной кислоты, смешивают с 100 мг 4-диме— тиламинопиридина и оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученный продукт осаждают воцой со льдом, фильтруют и выделенный продукт растворяют в хлористом метилене. Раствор несколько раз промывают водой, сушат и упаривают, Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле, используя смесь ацетон-гексан, и получают 1,8 г бутилового эфира бсср; -фтор-11,ф -ацетокси-3, 20-ди окс о-1 6N -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл, 148,3 С,jd) 2 +160 (хлороформ), УФспектр:G ggy 17400 (метанол).

Пример 22. 750 мг бутилового эфира 60 -фтор-1 1 ф -ацетокси-3,20-ци оксо— 16 с6-метил — 1,4-прегнадиен-21 — карбоновой кислоты растворяют в 20 мл метанола, раствор смешивают с 50 мг третбутилата калия и выдерживают 8 ч при комнатной температуре, затем разбавля— ют хлористым метиленом, подкисляют

1%-ным раствором уксусной кислоты, промывают несколько раз водой, сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 45-50% ацетона, получают 207 мг метилового эфира 6оь-фтор-11 ф -ацетокси -3, 20.-ди окс о-1 6 а -метил-1,4-пр егн адиен-21-карбоновой кислоты, т, пл, о о

226,8 С (из ацетона — гексана),)1 ) +164 (хлороформ), УФ вЂ” спектр: g >> 17300 (метанол) .

Пример 23. Аналогично примеру 21

2 г бутилового эфира бсср -фтор-11/5 — окси-3, 20-ци окс о-1 бсср -м е тил-l, 4-прегнадиен — 21-карбоновой кислоты в пиридине этерифицируют ангидридом масляной кислоты в присутствии 4-диметиламинопиридина, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 14-17% ацетона, после перекристаллизации из смеси гексан-циизопропиловый эфир получают 1,5 r бутилового эфира 60 -,фтор-1 1 f5 -бутирилокси-3,20циоксо-16оС -метил-1,4 — прегнадиен — 21-карбоновой кислоты, т. пл. 93,1 С,jNj>+ о 25 о

+151 (хлороформ), УФ-спектр: Я о

174000 (метанол).

Пример 24. Аналогично примеру 22

750 мг бутилового эфира Goc фтор-11ф—

-бутирилокси-3,20- диоксо-16 ес метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты переводят в мвтиловый эфир, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесьгексана с 17-21% ацетона, после перекристаллиэации из смеси ацетон-гексан получают 313 мг метилового эфира 6о6 фтор-11/Ь -бутирилокси- 3,20-диокс î-16ef -метил-1,4-прегнади ен-21-.карбоновой кислоты, т. пл. 103,7 С, Я +156 (хлороформ), УФ-спектр:

g<> 17400 (метанол).

Пример25.

А. 26 г бс4 -фтор-21-окси-16аб -ме-. тил-4-прегнен-3,20-диона растворяют в

1000 мл бутанола, раствор смешивают с 13 г уксуснокислой меди (2+) в

1000 мл бутанола, перемешивают 10 дней при комнатной температуре, смесь отфильтровывают и упаривают в вакууме.

Остаток цосле упаривания хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 10-12% ацетона, после перекристаллизации иэ смеси хлористый метилен-дииэопропиловый эфир получают 45S мг бутилового эфира 6, фтор-20ар -окси25

- 3-оксо-16 аС -метил-4-nperHgn-2 1-карбоновой кислоты, т. пл. 115,1 С, у) y +

i". Z5

4 32 (хлороформ); УФ-спектр:G, А

157000 (метанол).

При использовании смеси гексана с

12-13% ацетона получают 22 r смеси, состоящей из бутилового эфира 6аб-фтор«20а -окси-3-оксо-16 о, -метил-4-прегЗ5 нен-21-карбоновой кислоты и бутилового эфира 6 сс -фтор-20/5 -окси-3-оксо-16o - метил-4-прегнен-21- карбоновой кислоты.

При использовании смеси гексана с

13-15% ацетона после перекристаллизации из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир получают 751 мг бутилового эфира Ва -фтор-20с6 -окси-3-оксо-16о6-метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 128,8 С,(4j /+51 (хлороформ), УФ-спектр: „ 16000 (метанол) .

Б. 22 r полученной в и. А апимерной смеси растворяют в 550 мл ацетона и о при О С приготовленный раствор смеши- 50 вают с 26,5 мл реагента Джонса. Через

40 мин осаждают продукт водой, образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают иэ смеси ацетон-гексан, получая 16,5 г бутилового эфира 6 55

-фтор-3,20-диоксî-16с4 -метил-4-прегнено

-21-карбоновой- кислоты, т. пл. 115,5 С, jNj> +159 (хлороформ), УФ-спектр:

Е< 16600 (метанол).

Пример26. Раствор, содержащий . г бутилового эфира 6(6 -фтор-3,20-диоксо- 16о6 -метил-4-црегнен-21-карбоновой кислоты в 20 мл мщ анола, смешивают со 100 мг трет-бутилата калия и оставляют на 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем разбавляют хлористым:метиленом, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, органическую фазу суйат и упаривают.

Остаток наале упаривания перекристалли. зовывают из смеси гексан-ацетон и получают 325 мг метилового эфира бсб- фтор-Э,20-диоксо-16д -метил-4-прегнеио

-21-карбоновой кислоты, v. йл. 133,9 С, fp)> +165 (хлороформ), УФ-снек рД

16800 (метанол).

Пример27., Раствор, содержащий 1 г бутилового эфира 60 -фтор-3,20-пиоксо16аб -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты а 10 мл метанола, смешивают с 2 мл 2 н, раствора гидроокиси натрия и перемешивают 20 мин в атмосфере азота. Смесь разбавляют 100 мл воды, промывают хлористым метиленом и водную фазу подкиспяют соляной кислотой.

Въщелившийся в осадок продукт отделяют и перекристаллиэовывают из этил-ацетата при -30 С, получая 453 мг ВЖо

- фтор-3,20-диоксо-16< -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т, пл. 205,1i С (раэл,ф +165 (хлороформ), УФспектр:Ву,5 14700 (метанол).

Пример28.

A. Аналогично примеру 25 A 30 r

21-окси-16 с -метил-4-прегнен-3,20— диона обрабатывают уксуснокислой медью (2+) в бутаноле, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 10-11% ацетона, после перекристаллиэации иэ смеси ацетон-гексан получают 1,21 г бутилового эфира 2ОЖ -окси-3-оксо-16% -Måòèn-4- прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл.

89, 1 C Jog +3 2 (хлороформ), УФ спектр:5 << > 16500 (метанол) .

При использовании 11-14% ацетона в смеси с гексаном получают 22 г смеси, состоящей из бутиловых эфиров

20c6 - и 2ОP -oêñè-3-оксо-16ай -метил-4- прегнен-21-карбоновой кислоты.

При использовании 14-16% ацетона в смеси с гексаном получают после перекристаллиэации иэ смеси ацетон-гексан

685 мг бутилового эфира 2 . -окси-3- оксо-lбй -метил-4-прегнен-21-хар6о0 е о новой кислоты, т. пл, 53,4 С Ф .0+51 (хлороформ), УФ-спектр: f g 15500 (метан on) .

6224

О х () 19

Б. 22 г полученной в и. А эпимерной смеси окисляют в 550 мл ацетона 26,5 мл реагента Джонса, полученный продукт хроматографируют, При использовании смеси гексвна с 11-14% вцетатв получают после перекриствллизвцни из смеси

3 ацетон-гексан 10 r бутнлового эфира, 3,20-диоксо-16ос -метил-4-. драган.-21 о кавб новой кислотм; 1. пл. 76,2 С ф)

+17 3 (хлороформ), УФспектрЯ 17 500 (метанол).

Пример 29. Аналогично примеру 26

1 г бутилового эфира 3,20-дно«со-16а -метил-4-прегнен«21-карбоновой кислоты переводят в метиловый эфир выход которого 435 мг, т. пл. 118,0 Cga)y +183 15 хлороформ) УФ спектр 440 175000 (метанол) . .Пример30. Аналогично примеру 27 омыляют 500 мг бутилового эфира 3,20-ди оксо-16а4 -метил-4-apexes-21- карбоновой кислоты, полученный продукт пере криствллизовывают лри низкой температуре из этилацетата и получают 336 мг

3,20-дн оксо»16ф6 -метил4-прегнен-21.- «арбоновой кислоты, т. пл. 215,7 С (разл. gdj р +183 (хлороформ),УФспектр:Я >4< 16500 (метанол).

Формула изобретения

Способ получения производных прегиановой кислоты общей формулы соеоои где Х вЂ” водород или фтор;

У - водород нлн галоген;

11

2, — кврбонильнвя илн ацилоксиметнленгруппа нли, когда Y — водород, Е метилен, P — водород нли метил °

Rg — водород, атом щелочного металла или С - Су -алкил;

А-В - СН=СН или,,когда Х, У и

R j одновременно не водород-, СН -СH, о т л и ч в ю шийся тем, что соединение общей pe где A-В, Х, Y, %k и 3 » имеют указанные значения; gk и, K или оксиметилеи, окнсляют двуокисью марганца илй хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты, если окисляют двуокисью марганца, то свободную гидро«сильную группу при:С ) дополнительно a«acasют хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты или этерифипнруют ангидридами С -"С4 -карбоновых кислот в присутствии органического основания, полученные при этом 21-эфиры общей формулы Х либо выделяют, либо подвергают щелочному омылению, либо подвергают переэтернфиквпнн С g — С f -спиртом, а кислоты общей формулы 1 выделяют в свабодном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

133je assi С.МЕ о д еаС6оиВ;

- Ногаев - X)ay 3кс", бои - P an Ci Sco,—

j.963,yi64.

Составитель Т; Левашова

Редакжр B. Мнрзвджвновв Техред Е. Давидович Корректор М. Демчик

Заказ 4716 Тираж 559 Подписное

QHHHIlH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, 1. Ужгород. ул. Проектная, 4