Способ получения стероидных (16 ,17- )-2",3"-дигидро-/1, 4/диоксинов или их 1,2-дегидропроизводных

 

Союз Советских

Социалистицеских

Республик (1)) 581874

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) JI,îïîëíèòåëüíûl| к патенту (22) ЗаявлЕно 160175 (21) 2099683/23-04 (23) Приоритет - (32) (51) M. Кл.

С 07 J 5/00

//A 61;К 31/57

Госудорствоннык квинтет

Совотв о1нннстров СССР оо делом нвобротоннй н открытнй (33) сшл (31) 4 3 39 7 4 (53) УЙК 547.689.6.07 (088. 8) (43) Опубликовано 251177. Бюллетень №43 (45) Дата опубликования описания 1611.77

Иностранцы

Кристофер Майкл Саймарасти, Сеймор Дэвид Левин и Фрэнк Ли Вейэенборн (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Е.P. Сквибб энд Санз, Инк. (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ 116 А, 17 11 j -2, 3-ДИГИДРО (1,4) ДИОКСИНОВ ИЛИ ИХ 1,2-ДЕГИДРОПРОИЗВОДНЫХ

СΠ— —. ОН (и и) — -o-сн -с-в

0 2 1

--o- r„-s, (> — — О- Сн

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений,,:обладающих ценными фармацевтическими ,свойствами, а именно к получению сте роидальных 116 A., 17 о) -1,4-диокси яов . (16 «(, 17 b) -2,3-Дигидро (1,4} диоксины или их 1,2-дегидропроизводные являются новыми соединениямн стероид" ного ряда и расширяют круг соединений, 10 обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения ацетальароиэводных 16 + 17 -диоксистероидов путем взаимодействия последних с 18 альдегидами" или кетонами в кислой среде (1) .

Цель изобретения — расширение класса биологически активных соединений.

Предложенный способ получения сте Ю роидных (16 а4, 17 bj -2, 3-дегидро— (1,41 диоксинов общей формулы где Я вЂ” водород, оксигруппа, ацеток 1сигруппа нли галогент

R - водород, содержащий 1-4 аго)ма углерода, арил)

Х вЂ” галоген, или их 1,2-дегидропроиэводных за лючается !в том, что соединение об шей формулы где R - ацетоксигруппа или галоген>

Вси Х имеют приведенные значения) одинарная или двойная связь, циклиэуют в присутствии тт -толуолсульфокислоты и, если R -. ацетоксигруппа, гидролизуют и целевой продукт выделяют.

Процесс циклизации проводят в среде органического растворителя, например бензола при температуре кипения реакционной массы с применением обратного холодильника в инертной атмосфере азота в течение,-48 ч.

581874 с=0

Реакцию осуществляют в среде органического растворителя — дихлорметане при комнатной температуре в течение

2-72 ч. Стероид, описываемый формулой

VI, и м -хлорнадбензойная кислота реагируют в молярном соотношении 1:1.

У

r Â-ОН

При взаимодействии стероида, описываемого формулой VI, в которой радикал К вЂ” алкильная или арильная группа, 1 @ с сильным окислительным агентом, таким как иодная кислота, образуется стероид, описываемый формулой сн,а

Ж

ОН вЂ” — — -Он (va)

О-СН -С-Я, II

R

l (- H2= (- -WN,, (Р) 40 служащие для получения стероидов опйсываемых формулой I .

При взаимодействии циклоборатного

@ложного эфира, описываемого : форму" ® лой, с диазоалкеном, описываемым Фор. мулой IV образуется стероид общей формулы

СН22

1=0

--- ОН

О- СЯ вЂ” С =СК

2 2

Одним из исходных магериалон для получения cтероидов, описываемых формулой )., являются циклоборатные сложные эфиры 16 А, 17-диоксистероидов, описываемые формулой где Š— Н, ОН, ацилок си группа, галоген;

H, Y - -QH, при этом У и У» вместе равны О»

Х вЂ” Н, галоген;

Р - H, CH,, хлор» (1 - Н, СН„Р.

Циклоборатные сложные эфиры полу», чают путем взаимодействия между соответствующим 16 аС, 17-диоксистероидом и ангидридом борной кислоты в среде органического растворителя:при температуре кипения с обратным холодильником.

В качестве исходных материалов используют также диазоалкены, описы

Ьаемые формулой

Процесс может быть проведен в сре-, де органического растворителя — низ»лего.алканола,такого как метанол, при температуре минус 10-плюс 40 С в течение 30 мин - 4 ч, предпочтительно при 0-20 С в течение 30 мин — 1 ч.

Стероид и диазоалкен реагируют в молярном соотношении 1:4.

Стероид, описываемый формулой Ч, может реагировать с м -хлорнадбензойнои кислотой с образованием стероида, описываемого формулой

Сн2х

0)I С=Π— — -ОН ! (".))

О -СН 1-С вЂ” СН2 г

О

Пример 1. 21-Ацетат 9-фторГ f

-2, 3 "дигидро-11 Я, 21-диокси-5-метил-прегн-4-ено- (16 W, 17 1»(- jl, 4) -диоксин-3, 20диона.

А. 9-фтор-11 ф, 17, 21-триокси-16 < - ((2-метил-2-пропенил)-окси)

-прегн-4-ен-3,20-дион.

Раствор 2-метил-3-диазо-1-пропена в 250 мл диэтилового эфира,,приготовленного из 0,2 моля К -(2-метил-2-пропенил)-этилкарбамата по известному методу, разбавляют 300 мл метанола и охлаждают до 0 С. По порциям прибавляют 16,17-циклоборат 9-фтор-11 P, 16, 17,21- тетраоксипрегн.

-4-ен-3-20 диона, общее количество которого составляет 6,5 г, до ослабления начальной красной окраски и прекращения выделения азота. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке силикагеля весом 100 r.. После элюирования хлороформом и хлороформом — этилацетатом получают целевой продукт, который кристаллизуют из ацетона — гексана и получают 3,73 r 9-фтор-11 /3,17,21-триокси-16 K — ((2-метил-2-пропенил)-окси) -прегн-4-ен-3,20-диона с т.пл.

213-215 »С, размягчающегося при 198200 С.

Вычислено,%: С 66,64» Н 7.83!

F 4,22

С25Нз5РОв

Найдено. В. С 66, 41; Н 8. 03» Г 4, 161

581874

Е. 21- Ацетаг 9-фтор-11 73, 17,2 1.— гриокси-16 — ((2-метил-2-иропенил)

-.кси) -прегн — 4-ен-3,20-диона.

Раствор 3 г 9-фтор-11 P, — 17,21триокси-16 A — ((2-метил-2-пропенил)

-окси) -прегн-4-ен — 3, 20-диона в 25 мл пиридина перемешивают в течение 2 ч с 4 мл уксусного ангидрида. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе, промывают

5Ъ-ной соляной кислотой, водой, 5Ъ— ным раствором бикарбоната натрия и сушат. После удаления растворителя в вакууме получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетона — гексана и получают 2,82 r вещества с т. пл. 230-231 С. После перекристаллизации О, 6 г этого вещества из ацетона — гексана получают 481 мг

21-ацетата-9- фтор-11 р 17, 2 1-триокси-16 <. - ((2-метил-2-пропенил)-окси)—

-прегн-4-ен-3, 20-.диона с т . пл . 2 30—

232 C.

Вычислено, Ъ: C 65, 841 Н 7, 57;

Г 3,86 е2 НЗ2РО

Наидено,Ъ: С 65,89; Н 7,56; Р 4,0

В. 21-Ацетаг 9-фтор — 11 Р, 17, 21-триок си-16 K — ((2-метилок сиранил )—

-метокси) -прегн-4-ен- 3, 20-диона.

Шлам 1,0 r 21-ацетата 9-фтор-1 1/, 17,21-триокси-lб вС вЂ” ((2-метил-2-пропенил) -окси) -прегн — 4-ен-3,20-диона в 50 мл дихлорметана перемешивают с

500 мг и -хлорнадбенэойной кислоты при комнатной температуре в течение

210 мин. Образовавшийся раствор промывают смесью иэ 10Ъ-ного раствора карбоната натрия и 10Ъ-ного сульфита натрия, сушат и выпаривают для получения 1,4 г масла, которое эатвердевает. После перекристаллизации иэ ацетона — гексана получают 730 мг продукта с т.пл. 219-224"С. После перекристаллизации смеси из 390 мг партии 1 и 160 мг партии 2 из ацетона — гексана получают 298 мг 21-ацетата 9-фтор-11 Р,17,21-триокси-lб 4-- ((2-метилоксиранил)-метокси) -прегн-4-ен-3,20-диона с т.пл. 223-?27 С.

Вычислено,Ъ: С 63,76; Н 7,33;

Г 3,74

Сг 7Н ыГО

Найдено, Ъ: С 63,96; H 7,)0;

Р 3,93

Спектр ядерного магнитного резонанса этого материала указывает, что он представляет собой смесь эпимеров (в соотношении 2:1) по месту четвертичного углеродного атома эпоксидной группы, Г. 2 1-Ацетат 9-фтор-11 Р 1 7, 2 )в

-триокси-16 +. - (2-QKcoIIpoIloKOH) -ïðåãí

-4-ен-3,? О-диона, Раствор 1,54 г. 21-ацегата 9-фгор— — 11 „6, 17, 21-триокси — 16 — ((2-метилэксиранил) -метоксн) -прегн — 4-ен-3,20—

-диона в 50 мл тетра гидрофурана перемешивают в течение 270 мин с раст— вором 2, б г иодной кислоты в 20 мл воды. Раствор выливают в воду и зкстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают 10Ъ-ным раствором бик ар бои ат а натрия, сушат и выпари†вают в вакууме до получения маслянистого остатка. Этот остаток растворяют в хлорофсрме и хроматографируют на колонке силикагеля весом 40 г.

После элюирования хлороформом получают 990 мг продукта, который перекристаллизовывают дважды иэ ацетонагексана и получают 328 мг 21-ацетата 9-фтор — 11 Р, 17,21-триокси-lб к— (2-оксипропокси ) -прегн — 4-ен-3, 20-диона с т.пл. 203-208оС

Вычислено, Ъ: С 63,,15; Н7,,13;

F 3,84

CzaH sF0s

Найдено,Ъ: С 63,01; Н 7,04; F 4,08

Д. 21-Ацетат 9-фтор-2, 3-дигидроf

-11 Р, 2 1-диокси-5-метил-пре гн -4-енов (16 о, 17 b) — (1, 4) -диокси-3, 20-диона.

Шлам 100 мг и -толуолсульфокислоты в 250 мл бензола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка. И рвые

50 мл азеотропной смеси бенэола с водой отбрасывают и в ловушку вводят

35 молекулярное сито типа Линде 4А. После 30 мин нагревания с обратным холодильником раствор охлаждают и при- . бавляют 1,0 .г 21-ацетата 9-фтор-l lр, 17,? 1-т иокси — 16 С. — (2-оксопропокси)—

-прегн-4-ен-3, 20-диона. Образовавшийся шлам нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат и выпаривают;

Сырой остаток растзоряют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на колонке силикагеля весом

20 г. После элюирования хлороформом

60 получают 805 мг продукта, который ïoñле перекри ст алли з ации из ацетона гексана дает 501 мг 21-аце. ата 9-фтор-2, 3 -ди гидро-1IP 21-диокси-5-метилпрегн-4-ено- (16 <, 17 Ъ) — (1, 4) -диок% син-3,20-диона с т.пл. 233-235 С (с разложением).

Вычислено,Ъ: С 65,53; Н 6,98)

Г 3,99

26НЗЗРО1

60 Найдено,Ъ: С 65,78; Н 6,84; V 4 14

11 р и м е р 2. 9-Фтор-2, 3 -дигидро— 11 Р, 21-диокси-5-метил-прегн-4-ено— (16, 17 Ь)- (1,4) -диокси — 3,20-дион.

Раствор 886 мг 21-ацетата 9-фтор88 -2, 3 -дигидро-11р, 21-диокси-5-метил581874

-прегн-4-ено- (16, 17 Ь) — (1, 4) -диоксин — 3,20-диона, приготовленного по известному способу, в 270 мл метанола охлаждают до 0 С и прибавляют

27 мл 10-. íîãî раствора карбоната ка лия, через 15 мин прибавляют 27 мл уксусной кислоты, смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, голучают 775 мг чистого 9-фтор-2,3 к

-дигидро-11 р -21-диокси-5-метил1

-прегн-4-ено- (16 <, 17 h) - (1,4) -диоксин-3,20-диона.

Пример 3. 21-Ацетат- 9-фтор"

-2, 3--дигидро-lip,21-диокси-5-фенил/ I

-прегн-4-ено- (16, 17Ь)- (1,4) -диоксинн-3, 20-QBQHcL .

A. 21-Ацетат 9-фтор-1lP, 17,21--триокси-16 «А — ((2-фенил-2-пропенил)—

-окси) -прегн-4-ен-3,20-диона. а. Н -(2-Фенил -2-пропенил)-фтальмт д

Смесь из 60г фталиьида калия и 6,64г - -бромметилстирола, приготовленного по известному методу, в 150 мл диметилформамида нагревают при температуре кипенйя с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют 400 мл воды. Образовавшийся продукт отфильтровывают, сушат вакууме и получают 83,4 г †(2-фенил-2-пропенил) -фталимида. Небольшую пробу перекристаллизовывают из ацетона — гексана и получают продук

С т,пл, 118-121 С, б. И -(2-Фенил-2-пропенил)-этилкарбамат.

Раствор 83 r И вЂ (2-фенил-2-пропенил)-фталимида в 30 г 99Ъ-ного гидразингидрата нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 270 мин и охлаждают

Шпам обрабатывают 125 мл концентрированной соляной кислоты и фильт-руют . Твердое вещество промывают четырьмя порциями воды по 100 мл и фильтрат выпаривают в вакууме до объ- 46 ема 300 мл, остаток охлаждают и смешивают с раствором 60 г гидрата оки» си натрия в 250 мп холодной водЬ1.

Образовавшийся раствор экстрагируют четырьмя порциями диэтилового эфира ИВ по 200 мл и эфирный раствор сушат и выпаривают в вакууме, Получают

30,7 г масла, которое растворяют в

250 мл диэтилового эфира, охлаждают до 0 С и прибавляют 33 r этилхлорфор- 65 миата. Одновременно вместе со второй половиной раствора этилхлорформиата прибавляют раствор 12 г гидрата оки— си натрия в 30 мл воды. После выдержки в течение 1 ч при 10 С эфирный р слой промывают 5% †н соляной кислотой, сушат и выпаривают в вакууме.

Получают 41,7 r масла. После растирания с гексаном и фильтрования получают 33 г N †(2-фенил-2-пропенил)-зтилкарбамата с т .пл . 41-42,5""C. в. Х -нитрозо- N - (2-фенил-2-пропенил) -этилкарбамат .

Раствор 21 мп (29, 4 т ) хлористсг о нитрозила в 60 мл пиридина (приготовленный при -25 С) прибавляют в течение 15 мин к раствору 57 г N — (2-фенил-2-пропенил) -этилкарбамата в

400 мп пиридина при -5 С. Раствор перемешивают в течение 15 мин и выливают в 4 л холодной воды. Выделившееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром (три порции по 600 мл) и эфир— ный экстракт последовательно промывают 1 л 10%-ной соляной кислоты, водой, 1 л 5В-ного раствора бикарбоната натрия и сушат. После удаления растворителя получают 63 r красного масла — Й -нитрозо- N †(2-фенил-2-пропенил)-этилкарбамата.

r. 2-Фенил-3-диазо-l-пропен.

Раствор 63 r М -нитрозо- И вЂ (2-фенил-2-пропенил)-этилкарбамата в

300 мл диэтилового эфира прибавляют к 300 мл,3 М раствора метилата натрия в метаноле при температуре от

-1 до -2 C в течение 30 мин. Раствор перемешивают 1 ч и затем выливают в смесь 2 л ледяной воды и по 100 мп диэтилового эфира и пентана. Органический слой отделяют и выдерживают при О С, а водный слой экстрагируют

300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические вытяжки промывают двумя порциями ледяной воды по 1 .и сушат в течение 10 мин при ООC над таблетками гидрата окиси натрия и получают 700 мл красного раствора

2-фенил-3-диазо-l-пропена. д. 9-Фтор-11Р,17,21-триокси-lб — — ) (2-фенил-2-пропенил) -окси) -прегн-4-ен-3,20-дион.

Раствор 2-фенил-3-диаэо-l-пропена, приготовленного аналогично описанному, разбавляют 150 мп холодного метанола и тщательно перемешивают при о

0 С, прибавляя по порциям 13 г 16,17—

-циклобората 9-фтор-1173, 16 еС, 1 /, 2 1-тетраоксипрегн-4-ен-3, 20-диона. Шлам перемешивают 1 ч при 0 С, фильтруют и получают 9,6 r целевого продукта.

Фильтрат перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч с 4 г циклобората и образовавшийся раствор охлаждают до ООC и фильтруют. Получают 4,2 r целевого продукта. Филь. -рат выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 400 мл смеси диэтилоного эфира с метанолом (3:1), охлаждают до

-10 C и получают еще 3,0 г целевого продукта. После перекристаллизации из ацетона — гексана т.пл. 16 l — 16 3, 5 С

Г>. 21-Ацетат 9-фтор-1) Р, 1 7, 2 )—

-триокси-16 A. - f(2-фенил-2-пропенип)—

-окси) -п,зегн-4-ен-3, 20 -диона .

Раствор 3,0 r 9-фтор-11P, l 7,2)—

-триокси-16 oC — ((2-фенил-2-прои-нип)—

-окси)-(регн-4-ен-3,20-лиона н )О мп

;8»8»4

10 пиридина выдерживают вмес те 3 .15»

y «супного ангидрида в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают 5Ъ-ной соляной кислотой, водой, ЬЪ-ным раств:)poM бикарбоната натрия и сушат. 15осле удаления растворителя получают масло, которое после крист алли зации. из ацетона — гексана образует 2, 3 r целевого продукта. Перекристаллизация 600 мг иэ ацетона — гексана дает

510 мг 21-ацетата-9-фтор-llP, 17,21-триокси-16.C - (»2 "фенил-2-пропенил)— окси) -прегн-4-ен-3,20-диона с т.пл.

1 6 9 - l 7 1" С .

Вычислено, Ъ: С 69,29; Н 7,09 i

3,42 амньзг07

Найдено,Ъ: С 69,13; Н 7,115 Г 3,26 ар

В. 21-Ацетат 9-фтор-11Я, 17,21-трио«си-16 < - ((2-фенилоксиранил)—

-метокси1-прегн-4-ен-3,20-диона.

Раствор 555 мг 21-ацетата-9-фтор-15)3,17,21-триокси-l6 <. — ((?-фенил-2- @

-пропенил)-оксиj-ïðårè-4-ен-3,20-диона в 25 мл дихлорметана перемешивают в течение 330 мин с 200 мг метахлорнадбензойной KHGJIoTkil. Раствор промывают 50 мл 5%-ного раствора сульфита натрия и 50 мя 5Ъ-ного раствора карбоната натрия. Дихлорметановый раствор сушат, выпаривают и получают

582 мг продукта. После перекристаллиэации из ацетона — гексана получают 360 мг 21-ацетата 9-фтор-11 J5, 17, 21-триокси-16 4. - ((2-фенилоксиранил)-метокси1-прегн-ен-3, 20-диона.

Г. 21-Ацетат 9-фтор 11 )3, 17, 2 5-триокси-16». — (2-фенил-2-оксоэтокси > - .

-прегн-4-ен-3, 20-диона.

Раствор 2,4 r 21-ацетата 9-фтор-11 g, 17, 21-триокси-16 а< - ((2-фенилак сиранил ) -меток си) -прегн-4-ен-3, 20

-диона в 75 мл тетр гидрофурана перемешивают с раствором 5 г йодной 4 кислоты в 20 мл воды в течение

270 мин.

Образовавшийся шлам разбавляют

150 мл воды, осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и получают 1,79 r ®

"ырого продукта, затем его хроматографируют на колонке с силикагелем весом 40 г, После элюирования хлороформом получают 1,6 г продукта, который перекристаллизовывают иэ аце- бф тона — гексана и получают 1,42 г 21-апетатэ 9-фтор-11 Р,17,21-триокси-56 4 †(2-фенин-2-оксоэтокси)-прегн-4-ен — 3,20-диона с т.пл. 228-230 С, Вычислено,Ъ: С 66,89; Н 6,70; ®

Г 3,41

С »Н 1Р0»»

Н-»идена, Ъ: С 67,07; Н 6,69; V 3, 55

Д. 2 l 5»цетат 9-фтар-2, 3-дигидро)k, 5- л»»ок< и-5 -фенин-прегн-4-ено— 16 »., 17 (»)- jl, 4 -диокг ин- 5, ?0-и»она.

Шнам 150 мл п -тонуol!сульф f<»!ñ паты в 300 мн бензона нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка. Иеpвые 50 мл дистинлата от брасывают, tlpH бавнлют молекулярное сито Линде 4А и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в I е-чение 30 мин. Раствор охлаждают, »»рибавляют 1, 25 г 2 1-ацет ат а 9-фтор-11 Р, 17, 21-триокси-16 A. - (2-фенил-2-оксоэтокси) -прегн-2-ен-3, 20-диона и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч, в атмосфере азота. Образовавшийся раствор охлаждают, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают в вакууме

Ост атак хромат ографируют н а колонн е силикагеля весом 20 г. После элюиравания смесью гексана с хлороформом (l: 1) получают 825мг сырого»»ропук»

После двух проявлений смесью хлороформа с этилацетатом 1: 1) обнару-ивается главная полоса, обладакхяая активностью в УФ-области, которая элюируется хлороформом. В результате получают материал, чистый по данным метода тонкослойной хроматографии.

После перекри ст алли з ации из бен э о.ла получают 380 мг 21-ацетата 9-фтор-2,З-дигидро-11)З,25-диокси-5-фенилпрегн -4-ено- 116, 17 Ь)- (1,41 -диоксин вЂ, 20-диона с т .пл . 145- 1 476 C .

Вычислено,Ъ: С 69,13; Н 6,:5;

Р 3,53

С 51)1,РО

Найдено %: С 68 90; Н 6 73; Р 358

Пример 4. 9-Фтор-2, 3дигипро-11я-21-диокси -прегн-4-ено- (16, l I b)— 1, 41-диоксин-3, 20-дион .

Раствор 700 мг 21-ацетата 9-фтор-2, 3 -ди гидро-11р, 2 1-дион си -нре гн-4--ено- (16, 17Я- (1,41 -диоксин-3,20-диона в 75 мл метанола охлаждают до 0 C и прибавляют 7 мл 1 0 Ъ -»»o!О раствора карбоната калия. Зачем через

15 мин прибавляют 20 мл 20%-ной водной уксусной кислоты и образовавшийся ост атак от фил ьтровывают, сушат в вакууме и получают 310 мг 9-фтор-?, .5 -дигидро-11 )»5, 21-диокси-прегн-4-ено-(56% 17Ь)- (1,41 — диоксин — 3,20 — диона т.пн. 255-258 С (с разложением).

Пример 5. 21-Хлор-9-фтор-2, 3I

-дигидро-11 Р -окси-5-метил-прегн — i, 4-ди е н - j 16 о, 17 Ь1- (1, 41 -диоксин - 3, 2 идион .

16, 5 7-11иклоборат 21-хлор-9-фт»,k-11р, 16, 17-триокси-прегн — l, 4-д»»е» вЂ”

-3,20-диона.

Раствор 16,0 г 21-хлор-9-фтор- l » 6,, l6, 17-триокси -прегн- 1, 4-пиен-3,20-диона и 60 г окиси бора в 75 м.» метанола нагревают IIpH гемперат, l e

581874

)2 кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до ЗО C и раз— бавляют 1, 5 л воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и получают 13,85 г 16,17-циклобората 21-хлор-9-фтор-lip 16 K 17—

-триокси-прегн-1,4 -диен-3,20-диона.

Б. 21-Хлор-9-фтор-11,/3,17-диокси-16 4. — ((2-метил-2-пропенил)-оксиJ—

-прегн-1,4-диен-3,20-дион.

Раствор 2-метил-3-диазо-1-пропена

10 в 150 мл диэтилового эфира, приготовленный из О, 1 моля М вЂ” (2-метил-2-пропенил) -этилкарбамата по известному методу, разбавляют 50 мл метанола и охлаждают до О С. Прибавляют по N порциям 17-циклобората 21-хлор-9-фтор" 11 р, 16 W, 17-триокси-прегн-1, 4-диен-3,20-диона до прекращения выделения азота. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 26 хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 80 r. Нос ле элюирования хлороформом получают продукт, который кристаллизуют из ацетона — гексана и получают 5, 4 г 25

21-хлор-9-фтор-11 )6, 17-диокси-1бо — — ((2 -метил-2 -пропенил ) -ок си -прегн—

-1,4-диен-3,20-диона с т.пл. 238240 С.

Вычислено,Ъ: С 64,30; Н,6,91; 30

Я 7,59; F 4,06 2SHÜ2

Найдено Ъ: С 64,53; Н 7,04;

Л 7,7; F 4,27

В. 21-Хлор-9-фтор-l lp, 17-диокси-16 — j(2-метилоксиранил) -метокси1-прегн-l, 4-диен-3,20-дион.

Раствор 3, О г 21-хлор-9-фтор11 )Ъ 17-диокси-16 — ((2-метил-2-пропенил) -окси) -прегн-l, 4-диен-3, 2 -диона в 100 мл дихлорметана перемешивают с 1,4 г м -хлорнадбензойной кислоты в течение 210 мин.

Раствор промывают смесью 1Ъ-ного раствора карбоната калия и 10Ъ-ного раствора сульфита натрия, сушат, выпаривают в вакууме и получают масло, затвердевающее при выдержке. После перекристаллиэации из ацетона — гек- 66 сана получают 460 мг 21-хлор-9-фтор-11 р, 17-диокси-16 K — 1(2-метилоксиранил) -метокси1-прегн-l, 4-диен-3,20-диона.

Вычислено,Ъ1 С 62,16; H 6,68; бЮ

Ci 7,34; F 3,93

С 5 Нз2 (Я

Найдено, Ъ: С 62, 19; Н 6,67;

С(7,52; F 4,07

Спектр ядерного магнитного резонанса этого материала показывает, что он представляет собой смесь эпимеров в соотношении 1:1 по месту четвертичного углеродного атома оксиранового звена.

I . 21-ХлсР-9-фтоР-11P, l 7-пиокси

-16 — (2-ок сопропокси ) -пре гн -1, 4-диен — 3, 20-дион.

Раствор 2, 16 г 21-хлор-9-фтор-11 gl, 17-диокси-16 А — ((2-метилоксиранил) -метокси) -прегн-l, 4-диен-3,20-диона в 50 мл тетрагидрофурана пере-мешивают с раствором 5 г йодной кислоты в 10 мл воды в течение 180 мин .

Раствор разбавляют водой и экстраги— руют хлороформом. Хлороформный раст-вор сушат и выпаривают в вакууме а остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 50 r. После элюирования хлороформом и сбора фракций объемом по 50 мл получают 1,81 г чистого вещества, после перекристаллизации из ацетона-гексана получают

490 мг 21-хлор-9-фтор-11Р, 17-диокси-16 < -(2-оксопропокси)-прегн-1,4-диен-3,20-диона с т .пл . 226-227 C .

Вычислено,Ъ: С 61,51; Н 6,45;

С1 7,56; Г 4,05

С2 ЯщСВ FOg

Найдено,Ъ: С 61,69; H 6,35;

С(7,53; F 3,94

Д. 21-Хлор-9-фтор-2, 3 -дигидро-11 J3 -окси-5"-метил-прегн-l, 4-диен— (16 ol,, 17 Ь)" (1,4J -диоксин-3,20-дион, Шлам из 100 г pl -толуолсульфокислоты в 250 мл бензола нагревают при температуре кипения с обратным хслодильником с ловушкой Дина-Старка.

Первые 50 мл водно-бензольного азеотропа отбрасывают и в ловушку вводят молекулярное сито Линде 4А. После

30 мин нагревания при температуре кипения с обратным холодильником раствор охлаждают, прибавляют 980мг

21-хлор-9-фтор-11р, 17-диокси-16 A—

†(2-оксопропокси) -прегн-1,4-диен-3,20-диона. Полученный шлам нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 25 ч в атмосфере азота, охлаждают, фильтруют и получают 720 мг вещества. фильтрат разбавляют хлороформом, промывают 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат и выпаривают.

Получают 210 мг вещества, идентичного с 720 мг полученного ранее. Эти продукты объединяют, переводят в состояние шлама при помощи 50 мл минерального масла, разбавляют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 100 г. После элюирования хлороформом получают 850 мг продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 487 мг

21-хлор-Э-фтор-2, 3 -дигидро-11ф -окси-5 -метил-прегн-l, 4-диен- (16 <, 17 Ь)— (1, 4J -диоксин-3, 20-диона с т . пл .

259-260 С.

581874

Вычислено,%: С 63,92; Н 6,26;

Ct 7,86; Р 4,19

Casllzg0s C<

Найдено,%г С 63,80; Н 6,49>

C(8,07; 7 4,13 6

ll р и м е р 6. 21-Хлор-9-фтор-2, 3 -ди гидро-11 р -окси-5 -фенил-пре гн-.

-1, 4-диено- 116 4, 17 Ь) — (1, 4) -диоксин-З, 20-дион .

A. 21-Хпор-9-@Top-l l.р, 17-диокси- 10

-16% — 1((2-фенил -2-пропенил)-окси)-прегн-1,4-диен-3,20-дион. Раствор 2-фенил-3-диазо-l-пропена, приготовленный из 28,5 r М вЂ (2-фенил2- пропенилэтилкарбамата) в 700 мл )5 циэтилового эфира и 50 мл пентана разбавляют 150 мп метанола при О C и по порциям прибавляют 10 г 16,17-циклобората Z l-хлор-9-фтор-11р, 16K<

17-триокси-прегн-l, 4-диен-3, 20-дио- 2() на. После того, как выделение азота прекратит ся, растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 6,1 г

21-хлор-9-фтор-11Я, 17-диокси-16 С- ((2-феннл-2-пропенил) -окси) -прегн-1,4-диен-3,20-диона с т.пл. 212214оС, Вычислено,%: С 68,11у Н 6,48у

Ct 6,70; F 3,59

ЗО с„н,„сайго, Найдено,%: С 68,37; Н 6,75;

Cl 6,92; F 3,49

Б. 21-Хлор-9-фтор-11 В, 17-диокси— 164. - ((2-фенилоксиранил) -метокси)- 35

-прегн-l, 4-диен-3,20-дион.

Раствор 4,0 г 21-хлор-9-фтор-11 Р, 17-диокси-16 С вЂ” ((2-фенил-2-пропенил) -окси) -прегн-l, 4-3, 20-диона в 100 мл дихлорметана перемешиващв 40 с 1,6 r м-хлорнадбензойной кислоты в в течение 1 ч при комнатной температуре промывают смесью из 100 мл 5%Г ного раствора, сульф.:та натрия и 100мп

5%-ного раствора бикарбоната натрия, @; сушат и выпаривают в вакууме для получения 4,8 r Сырого 21-хлОр-9-фтор- l lp, 17-диокси" 16 А — ((2 -фенилоксиранил) -метокси) -прегн-l, 4-диен-3, 20диона. 50

В. 21-Хлор-9-фтор-l l р, 17-диокси— 16 С вЂ” (2-оксо-2-фенилэтокси ) -прегн-1, 4-диен-3, 20-дион .

Раствор 4, С r 21-хлор-9-фтор- l 1 р, 17-диокси-16 А — ((2-фенилоксиранил) -метокси- прегн-l, 4-диен-3, 20диона в 150 мл тетрагидрофурана перемешивают с раствором 10 г йодной кислоты в 40 мл воды в течение 4 ч.

Полученный шлам разбавляют 1 л воды

60 и фильтруют . Твердое вещество сушат в вакууме, перекристаллизовывают иэ метанола — хлороформа и получают

2,4 r 21-хлор-9-фтор-11 Р,17-диокси-16 4 -(2-оксо-2-фенилэтокси)-лрегн-1,4-3,20-диона с т.пл. 266-268 С разложением) .

Вычислено,%: С 65,59; Н 6,08>

С(6,68; P 3,58

Сиз Н gzC< F 0g

Найдено,%: С 65,28; Н 6,38;

CC 6,62; Г 3,47

Г. 21-Хлор-9-фтор-2, 3 -дигидро-11P -окси-5-фенил-прегн-l, 4-диено- (16, 17Ь)- (1,4) -диоксин-3,20 дион.

Шлам из 150 г я -толуолсульфокислоты в 750 ю. бензола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка. Первые - 150мл водно-бензольного азеотропа отбрасывают и в ловушку помещают молекулярное сито Линде 4А. После 30мин нагревания при температуре кипения с обратным холодильником раствор ох« лаждают и прибавляют 1,0 r 21-хлор-9-фтор-11 Р, 17-дион си-16 < — (2-оксо-2-фенилэтокси) -првгн-l, 4-диен-3, 20-диона. Образовавшийся шлам нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота, охлаждают, промывают

5%-ным раствором бикарбоната натрия,,водой, суш т и выпаривают в вакууме, Получают 955 мг сырого продукта. 3a" тем его растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 40 r. После элюирования хлороформом получают продукт, который не кристаллизуется и подвергается повторному хроматографированию на колонке с силикагелем весом 20 г.

После элюирования смесью хлорофсрма с гексаном (3:1) получают 525 мг,твердого вещества. После перекристаллнзации из этилацетата — гексана получают

443 мг 21-хлор-9-фтор-2,3 -дигидро-11р -окси-5-фенил-прегн-1,4-диеноI — (16 С, 17 Ь) — jl, 4)-диоксин-3, 20-диона с т.пл. 195-197 С.

Вычислено,%: С 67,89; H 5,90>

Ct 5,91; F 3,71 с„н„сего, Найдено,%: С 68,20 Н 5,84!

C(6,70; F 3,59

Пример 7. 21-Хлор-5-(4-хлорфенил) -9-фтор-2, 3 -дигидро-l lp -окси-прегн- l, 4-дивно- (16 аС, 17 Ъ) — (1, 4)-QHoKcHH-3, 20-дион .

Аналогично примеру б, но с заменой 2-фенил-3-диазо-1-пропена 2- (4-хлорфенил) -3-диазо-1-пропеном получают 21-хлор-5 - (4-хлорфенил) -9-фтор-2, 3 -дигидро-11 р -окси-прегн- l 4-диена- jlá аС,17bj - (1,4) -диоксин-3,20дион с т.пл. 212-214 С (с разложением), размягчающийся при 200 С.

Пример 8. 21-Хлор -5 -(1, l-днметипэтил) -9-фтор-2, 3 -ди гидро-11 -окси-прегн-l, 4-диено- (16 ас, 17 Ь)— — (1,4) -диоксин-3,20 дион.

Формула изобретения

Способ получения стероидных f16 ., 17 Ъ) -2, 3 -дигидро 1,4) диоксинов общей фэрмулы 1 сн,и

l6 где R — ацетоксигруппа или галог н;

К1 и Х имеют укаэанные значениями

--- — одинарная или двойная связь, циклнзуют в присутствии и -толуолсульфокислоты и, если й1-ацетоксигруппа, гидролизуют и целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые вф вйимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ Ю 1.125423, кл. 12 о 25/05, 15 ° 03.62.. Содтавитель И.Федосеева ралаккоо ее.ва евельиая кехрел м.левицкая: ко екко Л.Макареаии

Заказ 3941/3 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва К-35 Ра окая иаб.. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул . Проектная, 4

Аналогично примеру 5, но с заменой 2-метил-3-диаэо-1"пропена 2-(1,3.

-диметилэтил)-3-риазо-1-пропеном получают 21-хлор-5-(1,1-диметилэтил).

-9-фтор-2, 3 -дигидро-11 p, - окси-прегн-1,4-диено- (16 мС,17 b)- (1, +-диоксин-3,20-дион с т.пл. 240-242" С (c разложением) °

О где 11 - водород, оксигруппарацет оксигруппа или галоген1

Н1 — водород, алкил, содержащий

1-4 атома углерода, арил1

Х - галлен, или их 1 2-де гидр о проч з водных отличающийся тем, чт соединение обшей Формулы П )Н43

СΠ— -0H о-сн -с-в,, IJ