Способ получения дихлорида -дибензоил- - диспиротрипиперазиния

 

* .-24

Л ОПИСАНИЕ

Сойоз СоветскиХ

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН И Я

1»167057

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 03.02.78 (21) 2577803/23-04 с присоединением заявки № (51) М. Кл.в

С 07D 487/16 (43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 30.06.79 (53) УДК 547.866.1.07 (088.8) по делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения

Ф. Б. Найдис, Е. 3. Кацнельсон и Н. А. Смирнова (71) Заявитель

Ленинградское производственное химико-фармацевтическое объединение «Фармакон» (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРИДА N,N" -ДИБЕНЗОИЛ-N,N"-ДИСПИРОТРИ ПИПЕРАЗИНИЯ ударственный комитет (23 Приоритет

Изобретение относи гся к улучшенному способу получения дихлорида N,N "-дибензоил-N,N"-диспиротрипиперазиния, исходного продукта в синтезе лекарственного препарата проспидина.

Известен способ получения дихлорида

N,N "-дибензоил-М,Х" - диспиротрипиперазиния путем обработки гидрохлорида 1-бензоил 4-(I1-хлорэтил)-пиперазпна едким натром в среде этилового спирта, отгонки спирта от полученного основания и нагреванием остатка па кипящей водяной 6а«е в течснпс

8 ч (1). Выход продукта при осущccTB;Icnuu синтеза в укрупненном масштабе составляет — 48% (2).

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Известен улучшенный вариант этого метода, по которому перевод гидрохлорида 1бензоил-4- ($-хлорэтил) -пиперазпна в основание осуществляют едким натром в водном растворе, затем основание экстрагируют бензолом и после отгонки бензола нагревают при 140 †1 С в течение 8 ч (3).

Недостатками этого варианта является сложность выгрузки основания и образование трудноразделимых эмульсий (4).

Наиболее близким по достигаемому эффекту является способ получения дихлорида N,N "-дибензоил-N,V"-диспиротрппиперазипия, включающий перевод гпдрохлорпда 1-бензоил-4- (P-хлорэтил) -ппперазина в основание едким натром в водном растворе, экстракцию основания бензолом, отгонку бензола и кипячение остатка в водном (1: 1) метаноле с последующим охлаждением до

3 — 5 С и промывкой водным метанолом с выходом целевого продукта 45 — 47% (5).

Недостатками способа являются невысокий выход целевого продукта, технологическая сложность процесса, связанная с образованием устойчивых эмульсий на стадии выделения основания, длительность процесса, большое количество сточных вод.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии, позволяющее исключить образование эмульсии вода-бснзол, сократить длительность процесса и уменьшить количество сточных

„; вод.

Поставленная цель достигается способом получения дихлорида N,N" -дпбензоилiV,N"-диспиротрипиперазинпя нейтрализацией гидрохлорида 1-бензоил-4- (P-xëoðэтил)-пиперазина триэтиламином в бензоле, 25 отгонкой оензольного фильтрата и нагреванием остатка в этпленгликоле при 105—

110 С с последующим выделением целевого продукта осаждением ацетоном.

®О Оптимальное время нагрева 3 ч, 670574

Составитель А. Орлов

Техред Н. Строганова

Редактор Г. Прусова

Корректор P. Беркович

Заказ 1304/12 Изд, Ме 394 Тираж 520 Подписное

11ПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, М-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Отличительными признаками способа является использование в качестве основания при нейтрализации гидрохлорида 1-бензоил4-(P-хлорэтил)-пиперазина триэтиламина и проведение нейтрализации в бензоле, использование в качестве растворителя при димеризации полученного основания этиленгликоля, проведение этой стадии при температуре 105 †1 С и выделение целевого продукта осаждением ацетоном.

Использование триэтиламина для нейтрализации гидрохлорида 1-бензол-4- (P — хлорэтил)-пиперазина позволяет исключить трудноосуществимую на производстве (изза образования устойчивых эмульсий) операцию экстракции основания бензолом и уменьшить количество сточных вод.

Применение этиленгликоля, благодаря его высокой полярности, высокой температуре кипения, растворяющей способности по отношению к реагенту и продукту реакции, привело к значительному улучшению условий протекания реакции, увеличению скорости процесса (три часа при 105 — 110 С вместо 7 — 8 ч при 140 — 145 С), дало возможность получить стабильный выход димера

55 — 60%. Высаждение димера ацетоном позволяет получить продукт высокого качества без дополнительной очистки.

Пример. В реактор емкостью 250 л загружают 127 л бензола, 9,65 кг триэтиламина и при перемешивании добавляют 23,0 «r гидрохлорида 1-бензоил-4-(P-хлорэтил)-пиперазина. Нагревают массу до кипения, кипятят 30 мин, охлаждают до 20 С и отфильтровывают раствор 1-бензоил-4- (I)-хлорэтил)-пиперазина в бензоле от гидрохлорида триэтиламина. Осадок промывают бензолом. Объединенный бензольный фильтрат упаривают до прекращения погона, к остатку добавляют 20,0 л этиленгликоля, нагревают до 105 — 110 С и проводят выдержку при этой температуре в течение 3-х ч. По окончании выдержки массу охлаждают до

0 — 5 С и добавляют 72,0 л ацетона, выдерживают при этой температуре 2 — 3 ч, выделившийся димер фильтруют и промывают ацетоном. Получают 19 — 21 кг 100%-ного дихлорида N,N" -дибензоил-N,N"-диспиротрипиперазиния, что составляет 55 †6 от теории, считая на гидрохлорид 1-бензоил-4(I)-хлорэтил)-пиперазина. Увеличение продолжительности выдержки при димеризации свыше 3-х ч не приводит к повышению выхода димера.

Формула изобретения

Способ получения дихлорида N,N" -дибензоил-N,N"-диспиротрипиперазиния путем нейтрализации гидрохлорида 1-бензоил4-(P-хлорэтил)-пиперазина основанием в растворителе и димеризации выделенного основания в растворителе при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, нейтрализацию осуществляют триэтиламином, в качестве растворителя при которой используют бензол, а в качестве растворителя при димеризации используют этиленгликоль, процесс проводят при 105 — 110 С и выделение осуществляют ацетоном.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Михалев В. А. и др. «Производные N, N"-дпспиротрипиперазиния». — Органическая химия, 1 (3), 1965, с. 460.

2. ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе. Про35 изводственно-экспериментальный завод.

«Отчет к регламенту получения проспидина», М., 1968, с. 10.

3. ВНИХФИ. Регламент получения про40 с и иди на, М., 1968, с. 8.

4. ВНИХФИ. Отчет к регламенту получения, М., 1968, с. 11.

5. ВНИХФИ. Дополнение к регламенту получения проспидина, М., 1968, с. 5.