Способ получения 6-фенилтриазоло-(4,3-а)пиридо-(2,3- ) -(1, 4)-диазепинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATEHT3f

Сеюэ Советск@и

Соцыелнстнческми

Респубянк с. г

:ф) M. Кл.

С 07 D 471/1

A 61 К 31/55 (5() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.10.77 (21) 2414098/

/2532701/23-04 (23) Приоритет 26.10.76 (32)04,11,75

Государственный комнтет.

СССР

-по делам нзобретеннй н отнрытн и (31) A 8372/75 (33) Австрия (53) УЙК 547 ° 892 ° .07 (088.8) Опубликовано 2507.79. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 250779 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург,Норберт Шульмайер и Владимир Яковлев (фрт) Иностранная фирма Дегусса (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ФЕНИЛ-S-ТРИАЗОПО-(4,3-а)-ПИРИДО-(2,3-f)-1,4)-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (!

5r — С

Си — т1 г, 1 1 г снв г где R

Rg

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, — достигается путем их синтеза,основанного на известной реакции .восстановления N-окиси диазепина (1) .

Описывается способ получения 6-фенил-Б-триазоло-(4,3-а)-пиридо— (2,3-f) — (1,4)-диазепинов общей формулы водород, галоид или С -С, алкилмеркаптогруппаг водород или С,(-С4-алкилгруппа; водород или галоид3 структурная часть A — - B представляет собой Группу -СО NR4, -C(SR )=N-C(OR@) - или -СВ =И-,где Вн- водоро

-C -С -алкенилгруппа, С -С -кетоалкилгруппа, С„ -С -цианоалкйлгруппа,,С1- : -алкилгруппа или С -С6 -алкилгруп па, которая дополнительно содержит

С1-С4-алкоксигруппу или диалкиламиногруппу с остатками алкила из 1-4 атомов Сг R — водород или С„ -С -алкилгруппа; R6 — водород, С -С -алкилгруппа илй С -С -галоидалкйлгруппа, причем R 6 не может быть алкилгруппой s том случае, если R< — хлор, R2 — водород и R — водород или га3 лоид, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 1?

20 В где R1t R2 R и группы A — B

30 имеют указанные значения, 676165

«Э

-.е е вОсстанавливают в ОбычнОм РсеcTBG= ряЮЩЕМ ИЛИ СуСПЕНдяру10Щ«ЕМ СрЕдСтВЕ

ВO!1GPGQON B ПРИСУТСТBHH МЕтаЛЛ1т ЧЕтс кого катализатора гидряровання i!pl

5Q — 1 QQ C «lя даВЛЕНит» 5 Q ати, 1-1ЛИ Т1тЕ«т.— хлористым фосфором при -0-100 C „или диметилсульфоксидом при 1.00-150 C u

cJrучае необходимости IIGJI««HeHHbre

-..îåäèíåíèÿ переводят в их соли.

В КаЧЕСтВЕ аНИОНОВ дЛ««1 ЭТИХ С-,тЛЕй

ЯСПОЛЬЗУ10Т ИЭВЕСТНЫЕ И Г «РИМЕНЯСМЫЕ

ТЕрапЕВТ1т1«1ЕСКИ Оотат я КИСЛОТ, Пр.--:;мерами таких кислот являются серная,. фосфОряая K H C!1O Tbi I Bs Qi eH IlрО1»«З В О1»НО.. го водорода „этилендиамянтетрауксусная, сульфаминовая, метансульфоновая т

ГВайаЭУЛЕНСУЛЬфОНОВая т МаЛЯ::"..НОВ BЯ т (P)JÌBPGÍаЯ т ЯНТаРНаЯ т МОЛОЧнаЯ т В»1Н« ная, аскорбиновая,- гликолевая, саля тЦИ»1ОВ аЯ «тК«е УС11аЯ Лимон нан аЦЕ;«а минОУKc1JcHBЯ т ОксиэтансУльфстнован кислоты, )!Ci1И СОЕт11тНЕНИЯ ВОВМт/ттЫ СО тЕРжаТ KHCJIbre ГРе ППЫт ОНЯ МОГУТ бЫТЬ

Обьтч1«тым cпGcО6Ом пеРевеДены bi coJIЯ щелс -1ных металлов . аммония или эа мещенные ООли аммониH В ка«1е CTHe замешенных аммониевbix солей примеН ЯЮ Т ПРЕДПОЧтьт тe JrbH Q "Q Jr«H ТРЕ ТИ«1НЫК

=«Л«т«тлам«" НОВ Н«Н 3!IIH е а1ти» НО Г1«и Р ТЫ а таКже бис- и три- (гидроксиалкйл «- амины — остатки алкила с 1-6. атома-.

МИ «КаЖДЬЦт TB KNe ICBK 1}я Г т а«1т11 т аминоэтанол и дя- (гядроксиэтял)—

-а1«ин. т(3 солей c G тадя н е«н т1 и О бы -:: н ым c I iQ =. собом могут бт= Ть вновь получены свободные основания, наприт«1ер „путе;. : в заимодействия в Органическом средСтВ;.« ° аКО«т,е «т =-т 1 Пт,т1«ТЫ е 1,1ЕтанОЛ

С Водой ИЛИ расттВОротм ЕДКОГС«натра-., СОЕдттrreH«IH т1«Орм«тЛЫ «т -,-Г«т Таяжв

НаХОДИТЬСЯ В ТаУтотлЕР1«ЫХ фОРМаХ « пои-«1ем Они мо у на хо. т.1уь..,—..: -1

Пеон r»Gp; IB HbHr< уСЛОВ IRX рабОТЫ я xpBHPHи1 сохраняется равновесие оединен«и я формуль1 K o TGpbre содержат асимметричные атомы углерода я выделяются как рацем-.;;: 1 :;с.;..

ИЗвеcTHb24 способомт наг1РимеР C l мОщью Опти чески активных кисл«зт «p«Rc щепляться на оптически активные изомеры, Но ИОжнО также с а14Ого 1!Bчала применять оптически активное:cxG q ное э -r;qec!.HG, причем в качестве конечного продукта в этом случае получают соответственно опты-.-ескя актив « н)т«10 или Дттат«тереометр™т1ескую тттеэо«е »

П Р и M e P ) 6- (О- ЛОРфеенил) .:-8-XJIQp-4H-5-три".золо- (4 „З-а, -пирядо— (2, 3-f ) -- (1, 4) -дна зепян.

11 г б- (о-хлорфе1.лл) -8-хлои-41)Я Тр»4аЗО.1О (4 т 3 а) ПЛОИДО (2 т 3 ;т-) — (1,4)-диаэепин-4-окиси в смеси с

200 мл диоксана л 30 мл фосфортрчхлорида в течение 3 ч кипятят с Q6-. ратным потоком. Смесь лспаряют в

>а т уМЕ Оста Т Э 1СИраЮТ В Х

Форме я разбавленном раствОре еДкОго натра, слой хлороформа вымывают воДсйт СУШат, ИтСПаРЯЮТ И ОстатОК РаСТворя10т в метаноле, где целевой процукт кристаллизуется. ОтфильтрованHb«1r продукт перекр1.сталлязовывают яз гексанола. Выход 8 г; т.пл. 247"ет С

Пример 2, б-(О-Фторфенял)-«8--хлОр-4Б-Я-триазОЛО - (4 „3-а) -пириДΠ—. (2, 3-f ) -- (1, 4 i -дна эепин.

25 г 6-(Q-фторфенялj-8-хлор-4Н -Я-zpHB3QЛО-(4т3-В!-пиридо-(2,3-f)— — (1,4)-диазепин-5-окиси смешивают с

300 мл диоксана. При 40 С каплями

Добавляют Р«С9 и в течение 1 ч нагреьа10т в Обратном потоке. После охлажДeHÈß ОТФИЛЬТООВан1тЫй ПРОДУКТ PHBK ция (соль HCP.) растворяют в мет;. Оле=

Пря СМ«Е1т1ИВаняя С Водиым аммяаКОМ OCHOB BHHe БЫК Г»«ястаЛЛЯ ЭОВ ЫВ аЮТ и 1(ЕОЕКРИГ т .тЛЛЯЗОЭЫВЭЮТ И Э МЕТB -; GJIB В т-:Рясутствии угля,-. Т.пл: 198-200 С; выход 7»" г.

1i р и т;.: е р 3. б-Фенял-8-Хлор-4Н--"3 -,pяа o»o- (4 . "-а -пирядо-! 2, 3-Г1— () 4) -ди т венин

Получают аналог1:..чно примеру 2 из

25 г б-фенил-8-хлор-4Н-Я-триазоло= (4, З=а) -пяридо- (2 т 3-i) - "1,4) -циаэе«;П1т1- т-ОКИСИ И 2Q Мтт P(Я - В «Q 0 МЛ дяоксана, После Охлажде IHH (щелочное воздействие) Фазу дяоксана Отде=ляют. сгущают и остаток смешивают с ,:;leTBнолом„ причем происходит кристаллизация, а затем перекристалгтизацтия и т .тм«Э T Нот":а В ПРИС у ТС ТВИИ УГЛЯ т»пл. 180--182 С; выход 5,6 г

П р и 1»! е р 4, б-Фен ял-8-MeTHл

;еркацтс-4Н вЂ” 8ттриаэoJIG (4, 3»а j -пириДО-- (2» 3-Г) = (1, 4) -Диаэспин, Болу 1ают аналогично примеру 3 из

13 г б-.фенял-8-метилмсркапто-4Н-S-триазоло-;(4,"-а)-пяридо-(2,3-Г)— 1, ) : « "ЭЭЕ1Ття-" -С«ттИСИ И 1Q МЛ . п дн«эксана. Перерабатывают к в г1рямере 3; т пл. 1rQ -192 С1 ОЦ !

l -.-. я .. .. е р 5. (-Оксо-б — (О=хлор i«нил! — 8 -«стор = 1, 2 — дя гидр Q — 4 Я вЂ” $ — у в и

;-. -" сл о- (4, 3 - - ) -пярид о- (2, - - f ) — (1, 4 )— ,цяаэeпин

33 г 1--оксо-б- (о-хлорфенил) -8. — здор-1 2-ДнгяцрО-4(1- Б-тpHBBOЛО(4 3-а) --пяоядо- (2 3 — f ) — (". 4 j --диазеГ ИНB 5 QКИ«ст«1 т ттдгтт1ретЮT В е»5 Q т»1«т тя метилфармамида гри цобавле;ии 15 г о

1«елет нстт т« 1»е jz е.т1 и ПРИ б 0 — 7 0 С

5 0 ат и . ) I Qc JI e От с а с.=1в а н и я 11 а т али э а = тора рас-.:. Ор cãóL)Bþã До 100 MJI> затeN Добавлнют ВОДУ ДО пОмУTHeHHRт . ..«ОСЛ ЧЕГО ВЬтКРИСТ а т1ЛИ 3 ОВЫВ Эт0Т ТРЕ

«те1»тт, у., —.поц-тт. т реатт--яи Пт«ОЭОДЯТ ..;:=;рек 3HcTалл1;,эацию э .ПHpтB B. 3B— ет Етт««яз j«С«» C НОТ (т Эф;.Iоа "" бЕ h ЗИН а ЦЬт. .-тод 8 г; -.,пл, 222-224 С.

Ст

П р и-.;:"". e p б .. 1-Оксо-2-метил-б: . (s3- лОрфенял) =8-хлор-1, 2-дигидро676165

-4H-S-триазоло-(4,3-а)-пиркдо-(4,3-а)-пиридо-(,3-f) — (l 4)-диазепин.

20 г 1-оксо-2-метил-б-(о-хлорфенил) -8-хлор-1,2-дигидро-4Н-S-триазоло-(4,3-а)-пиридо-(2,3-f) — (1,4)—

-диазепин-5-окиси смешивают с 330 мл хлороформа. Затем каплями добавляют

35 мл фосфортрихлорида и затем в течение 4 ч кипятят при перемешивании в обратном потоке. После охлаждения раствор два раза встряхивают с ледяной водой, а затем два раза с 5Ъ-ным раствором едкого натра. Слой хлороформа сушат сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток перекристаллизовывают из диоксана-эфира. Выход

10,5 г; т.пл. 200-202 С.

Пример 7. 1-Оксо-б-фенил-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-S-триаэоло— (4,3-а)-пиридо-(2,3-f) — (1,4)-диазепин.

33 г 1-оксо-б-фенил-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-Я триаэоло-(4,3-а)-пири(до-(2,3-f) — (1,4)-диаэепин-5-окиси гкдрируют с 15 г скелетного никеля в

450 мл диметилформамида при 50 ати и 60-70 С. После отсасывания катализатора раствор сгущают до 100 мл, затем добавляют воду до помутнения,. пос ле чего выкристаллизовывают продукт реакции. Производят многократную перекристаллизацию из этанола. Выход

15 г; т. пл. 222-224О С.

Пример 8. 1-Оксо-2-цианметил-б- (о-хлорфенил) -8-хлор-1, 2-дигидро-4 И-S-трказоло- (4, 3-а ) -пиридо— (2,3-f) — (1 4)-диазепин.

Получают аналогично примеру 6 при применении 21,5 r 1. †ок-2-цианметил-б-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-ди,гидро-4H-S-трказоло-(4,3-а)-пиридо-(2,3-f) — (1,4)-диаэепин-5-окиси.

Продукт реакции перекристаллкзовывают кз метанола. Выход 8 г) т пл 198-200 С.

Пример 9. 1-Оксо-2-аллил-6-(о-хлорфенил) -8-хлор-1, 2-дкгкщзо-4Н-Я-Уркаэоло-(4,3-а)-пкридо-(2,3-й)-(1,4)-диазепин.

Получают аналогично примеру 6 при применении 21,5 г 1-оксо-2-аллил-бвЂ(о-хлорфенил) -8-хлор-1,2-дигкдро-4Н-S-триазоло-(4,3-а)-пиридо-(2, 3 -f,)-(1,4)-диаэепин-5-окиси. Продукт реакции перекристаллиэовывают из метанола. Выход 7 г; т.пл. 142-144 С.

Пример 10. 1-Оксо-2-метоксиметил-б-(о-хлорфенил) -8-хлор-1,2-дигидро-4Н-Я триаэоло-(4,3-а)-пиридо-(2,3-f) — (1,4)-диаэепин.

Получают аналогично примеру 6 при применении 21,5 г 1-оксо-2-метоксиметил-б-(о-хлорфенил)-8-1,2-дигидро-4Н-S-триаэоло-(4,3-al-

a<-(2,3-f) — (1,4)-диаэепин-5-окиси.

Продукт реакции для очистки растворяют в горячем этаноле и подкисляют этанольной соляной кислотой.

При охлаждении гидрохлорид продукта реакции выкристаллизовывается. Его растворяю при 20 С в диметилсульфоксиде и к раствору перед начинающейся кристаллизацией добавляют водный . :Н, В течение еще 1 ч перемешивают, паЕле этого проводят отсасыванке к проь =т:ку водой. Выход 6 г: т. пл. 180-1820С

П p:к.:. м .е р 11. 1-Оксоацетонил-.6-- (о-хлорфенкл) -8-хлор-1, 2-дигкдро-4 Н-S-три" ýoëî- (4, 3-а) -пиридо- (2, 3-f 1- (1 4) -дкаэепин.

Получают ан алогично примеру 6 прк пр . менении 23 r 1-оксо-2-ацетонил-6-:, о-хлорфенил) -8-хлор-1, 2-дигидро-4К--S-rp«aaoло- (4, 3-а) -пиридо- (2, 3— f ) — - (1, 4) -дказепкн-5-окиси. Продукт реакции перекристаллиэовывают из метанола. Выход 10 г; т. пл. 178-180 С.

Пример 12. 1-Оксо-2- (p-диметкламиноэтил) — б- (о-хлорфенкл) -8-хлор-1,?-дкгидро-4H-S-триаэоло- f 4, 3-а) -пиридо- (2, 3 — f) — (1,4) -дказепин.

Получак.т аналогично примеру б прк применении 24 г 1-оксо-2- (p-диметиламкноэтил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дкгкдрс-4Н-S-триазоло-(4,3-а)—

-пкридо-(?,3-:1-(1,4)-дкаэепина.

Продукт реакции растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют этанольный раствор НС6 до кислой реакции, после чего добавляют эфир o помутнения Затем выкристаллкзовывают гкдрохлорид, Выход 9 rt т.пл. 216-218 С, П р к м е р 13. 1-Метклмеркапто-6-(о хлорфе-:кл) -8-хлор-4Н-S-трчаэо. ; о- (4, 3 - 2. ) - ;и pH JQo (2 г 3 - f ) — f 1, 4 )—

-дказепкн „

Получают аналогично примеру 1 при

-.окмененки 12 г 1-метилмеркапто-6†(o хлорфенкл)-8-хлор-4H-S триазолс— (4,3-а)-пкркдс-(?,3-f) — f1,4)-дказепин-5-окиси. Be tåñòâî перекрксталлиэовывают к = метанола/воды. Выход 7 г; т,пл. 230 †2 С.

П р::;; е р 14. 1-Этокск-б-(о-хлорфенк. †.!-8-хлор-4Н-S-rpgaaoszo— (4,3-а)-пк"эидо-(2 3 — fj — (1,4)-диаэеПолучают, аналогично примеру 1 пр>-. примененик 11,5 г 1-этокси-6-(с-хлорфенил)-8-хлор.-.4Н-Я.-триазсло-(4,3-а)—

-пкркдо-(2,,33-, f) — (1,4)-диазепин-5-окиси. Вещество -.,eðeêðèñòàëëèýoâûâàþò кз метанола/воды. Выход 5 г т.пл. 202-204 С.

П р v. и е р 15. 1-Бромметкл-бвЂ(a-хлорфенил)-8-хлор-4H-S-триазоло=(4,3-а;-пкркдо-(2,3 — Е) — (1,4)-диазепкн.

Получают аналоги:но примеру 1 при применении 14 r 1-брогметкл-б — (о-хлорфенкл)-8-хлор-4H-S--.pèàçñëa— i 4, 3-а) -пиркдо- (2, 3 — f ) — (1, 4) -диазепин-5-окиси. Вещество перекрксталлизовывают из метанола. Выход 9 г; т. пл. 235 — 240 С.

7 6761

Пример 16. б-{о-Хлорфенил)-8-хлор-4Н-s-триазоло-(4,3-à)-пиридо-(2,3-f) — (1,4)-диаэепин. (Восстановление N-оксида диметилсульфоксидом) .

90 г б-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-Я-триазоло-(4,3-а)-пиридо-(2„3-f)- 5

-(1,4)-диазепин-5-оксида в тепле растворяют в 800 мл диметилсульфоксида и при перемешивании нагревают о до 130-140 С. Затем смесь при этой температуре нагревают при перемеши- ) О ванин несколько часов (5-.8 ч), причем ход реакции через определенные промежутки времени контролируют с помощью хроматографии в тонком слое.

Как только хроматография показывает, что большая часть N-оксида исчезла (в, промежуток времени от 5 до 8 ч), реакционную смесь выливают в 2 л во дЫ и после короткого стояния выпавший продукт отбрасывают. Полученный 2О продукт растворяют в ацетоне и после отфильтровывания от нерастворимых остатков. осаждают гидрохлорид б н, изопропанольной соляной кислотой.

Затем этот гидрохлорид растворяют в

200 мл диметилсульфоксида и добавкой 50 мл концентрированного водного амМиака выделяют основание, которое после добавки воды до начинающегося поМутнения выкристаллизовывают. Полученный конечный продукт перекристаллиэовывается иэ гексанола. Выход

20 г; т,пл. 247-248 C.

ОЯКО > г

E(О Ey где R р R ð Н3 и гРуппы A — В имеЮт

35 восстанавливают в растворителе или суспендируюшем средстве водородом в присутствии металлического катализатора гидрирования при 50-100 С и давлении 50 ати или треххлористым

40 фосфором при 50-100 С, или диметилсульфоксидом при 100-150 С с последующим выделением целевого продукта

z свободном состоянии или в виде соли, 45 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии Р 792541 кл. С 07 с)/А 61 К, 1973

Формула и зобре тени я

Составитель Г. Коннова

Редактор T. Загребельная ТехпедС. Мигай Корректор A. Власенко

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4,/5

Заказ 4359/53

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения 6-фенил-S-триаэоло-(4,3-aJ -пиридо- (2,3-f) — (1,4) -диазепинов общей формулы I где R< — водород, галоид или С -C—

cf

-алкилмеркаптогруппа

R> — водород или С -С -алкилД. группа;

R > — водород или галоид структурная часть A —  — группа

-СО-ИВ „ -С(ЯВ ) =И-, -С(ОЯ ) =N-asm

-С.й -М-., где к4- водород, С -С -ал.2 кенилгруппа, С„-С6-кетоалкилгруппа, С -С -цианоалкилгруппа, С -С -алкилгруппа или С<-С -алкилгруппа, кото6 рая дополнительно содержит С -С4 -ал1 коксигруппу или диалкиламиногруппу с остатками алкила из 1-4 атомов Cg

R < — водород. или С -С -алкилгруппа к — водород, С -С -алкилгруппа или

С -С -галоидалкилгруппа, причем R@ не может быть алкилгруппой в том случае, если R< — хлор, R2 — водород и R > — водород или галоид, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II