Способ получения производных диазепина или их 5-окисей,или их солей

 

О П И С А Н И Е „ 594894

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

1(ПАТЕНТУ (61) Jlîïîëíèòåëüíûé к патенту

2 (51) h1l, Кл.

С 07 2 243/14

//А 61 К 31/33 (22) ЗаЯвлено 09.1074 (21) 1878321/2067681/

/04 (23) Приоритет 31.0П3 (32) Гветдарвтввияый квинтет

6оввта Мвввотров COOP во делаю взаервтеввй в открытий

;33) (31) (53) УДК 547 892 02 (088.8) (43) Опубликовано 25.02.78. Бюллетень №7 (45) Дата опубликования описания 09,0278 (72) Авторы нзобретения

Иностранцы

Андре Ганье, Роланд Хеккендорн и Рене Мейер (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ 5-0КИСЕИ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ормулы

R со-и

"в, ñ и — 1

A I .к — В с и а0

Изобретение относится к способу получения. новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Способ. основан на реакции взаимодействия альдегидов со вторичными аминами 11 и позволяет получать соединения, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами, чем известные структурные аналоги .подобного действия ° 10

Описывается получение соединений общей ф где R — атом водорода или алкил- .->5

1 группа с 1-3 атомами углерода;

R R — атом водорода, алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, оксиалкил2 3 группа с 2-6 атомами углерода, диалеиламиноалкилгруппа с 4-7 атомами угле-.80

2 рода или. аралкилгруппа с 7-9 атомами углерода, п ричем ни эшие алкил группы тт< и R могут быть связаны непосредственно между собой или в положении или / через атом кислорода, иминогруппу, низшую алкилиминогруппу или оксиалкилиминогруппу с максимум 4 атомами углерода с образованием двухвалентного остатка, содержащего максимум 10 атомов углерода кольца A и В могут, быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нитрогруппами, или их 5-окисей, или их солей.

Предлагаемые соединения общей формулы 1 или их 5-окиси, или их соли получают путем взаимодействия альдегида общей формулы ((H0 ,с

М N

594894 где 1 имеет указанные значениями кольца A и В могут быть замещены как указано выше с соединением общей формулы н-ы"" (ш j

3 где н и Ц имеют укаэанные значения, в присутствии цианида щелочного ме- 0 талла и двуокиси марганца в низшем вторичном алканоле. Полученный продукт в соответствующем случае окисляют в его

5-окись или при необходимости переводят в соль с неорганической или орга- нической кислотой.

В качестве цианида щелочйого метал-. ла используют, например, цианид калия или натрия.

Реакцию предпочтительно проводить в изопропаноле при температуре от -10 2О до +10 С. В качестве, окислителей для получения 5-окисей соединений формулы

1 используют перекись водорода или . надкислоты.

Исходные соединения общей формулы 35

П получают .последовательной цепью превращений, включающей диазотирование соединения общей формулы где кольца A и В замещены как указано вьаае, сочетание образующихся солей диазония с диэтиловыми эфирами (2=хлоралкан-. амидо)-малоновой кислоты, хлоралкана- 4( мидогруппа которых имеет не более 5 атомов углерода, например диэтиловый эфир (?-хлорацетамидо)-малоновой кис.лоты, и превращение продуктов .сочетания путем воздействия на них гидрооки-46 . сью натрия и соляной кислотой в соединения общей формулы

СООН

1 с м — с, л f сн-в, 56

С=О

Ф" где й< имеет укаэанные значения; кольца A и В могут быть замещены как указано выше.

Соединение формулы У подвергают взаимодействию (предпочтительно после предварительной обработки йодидом калия) с водным аммиаком или гексаметилентетрамином. При этом атом галогена замещают аминогруппой с одновременным замыканием кольца с образованием карбоновых кислот общей формулы

СООН

//С., .N N ! If

N С, A f г 1

СН вЂ” И (VI)

С=% где р< имеет указанное э н ачени е 1 кольца А и B ìîãóò быть замещены, как указано выше. Затем карбоновые кис-лоты общей формулыЧ1 переводят в их низшие сложные алкнлэфиры, например, кипячением в низшем алканоле, насыщенном хлористым водородом.

Полученные алкилэфиры карбоновых кислот общей формулируй,.или восстанавливают при помощи алюмогидрида лития с последующим окислением образовавшегося соединения или непосредственно восстанавливают при помощи бис-1этоксиметокси)-алюмогидрида натрия и получают исходные альдегиды общей формулыЦ ф Ь

Пример 1. Суспенднруют 2,94 r (0,06 моля) цианида натрия в 100 мл ,изопропанола и при 0-5 С прибавляют о

50 мл 20%-ного раствора диметиламина в диоксане. Через 10 мин быстро прикапывают раствор 4 r (0,0124 моля) б-фе,нил-8-хлор-4Н- 8 — триазоло(1,5 — а)(1,4) бензодиазепин-2-карбоксальдегида в

5б мп диоаксана и еще .через 10,мин двумя порциями прибавляют 20,8 r активной двуокиси марганца. Перемешивают еще 3 часа при 5 С, .фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из смеси хлористый метиленгексан получаются,Н-диметил-б-фенил-8-хлор-4Н-5 -триазоло(1,5-а) (1,4) бенэодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 135-137 С. Выход 62Ъ от теоретического.

Аналогичным образом получают BDH применении 4,42 г (0,01 моля) б-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-триазоло(1, 5-а) (l,4)áåíçoäèàçåïèí-2-карбоксальдегида

М,)4 -диметил-.6 †(о-хлорфенил) -8-хлор-4Н-=.) -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 142-145 С (из изопропанола) . Выход продукта

67% от те..ретического.

Путем взаимодействия альдегидов с основаниями общей формулы1Ц или растворами их аналогично получаютг из 4,00 r (0,0124 моля) б-фенил-8-хлор-4Н- 9 -триазоло(1,5-а)(1,4)бен

594894

Формула изобретения R2

co — я, 83, С, 3l N

I ll

N — С

А СН вЂ” В

С=К

d где  — атом водорода или алкилl группа с 1-3 атомами углерода;

R и з . — атом водорода, алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкилгруппа с 4-7 атомами углерода или аралкилгруппа с 7-9 атомами углерода, причем низшие алкилгруппы R и R могут быть непосредственно связаны между собой или в положениИ

fhили )(через атом кислорода, иминогруппу, низшую алкилиминогруппу или оксиалкилиминогруппу с максимум 4 атомами углерода с образованием двухвалентного остатка, содержащее максимум

10 атомов углерода; кольца A и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нит рогрупиами, или их 5-окисей, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что альдегид общей формулы но с, М М

I (зодиазепин-2-карбоксальдегида с 50 мл насыщенного раствора аммИака в иэопропаноле- 6-фенил-8-хлор-4Н- 1 -триазоло (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл . 252-254 С (из метанола) и выходом 67Ъ от теоретического и с

50 мл 10Ъ-ного раствора метиламина в диоксане-Н -метил-б-фенил-8-хлор-4Н- ф -триаэоло(1,5-а) (1,4)-бенэодиазепин-2-карбоксамид с выходом 63Ъ от теоретического; 10 иэ 4,42 г. (0,0124 моля) б-(о-хлорфенил) -8-хлор-4Н- g -триазоло (1, 5-а) (1,4) бенэодиазепин- 2-карбоксальдегида (с такими же основаниями — б- (о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-5 -триазоло(1,5-а) (1, )5

4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т,пл.

283-281 С (из метанола) с выходом бй от теоретического, или Я -метил-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- $ -триазоло (1,5-а)(1,4)бенэодиазепин-2-карбокса- 20 мид с т.пл. 211-213 С (иэ иэопропанола) с выходом 61Ъ от теоретического.

Пример 2. Аналогично примеру

1 получают при применении 4,22 r (0,0124 моля) б-(о-фторфенил)-8-хлор- дб

-4Н-) -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксальдегида Й,И-диметил-бвЂ(о-фторфенил).-8-хлор-4Н-Й -триаэоло (1,5-а) (1,4)бенэодиаэепин-2-карбоксамид с т.пл. 180-182 С (из изопропанола) с выходом 58Ъ от теоретического.

Аналогично примеру 1 получают путем реакции 4,22 r ((00,0124 моля) бвЂ(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло (1,5-а)(1,4) бЕнзодиазепин-2-карбоксальдегида с 50 мл насыщенного раствора аммиака в иэопропаноле б-(о-фторфенил}-8-хлор-4Н- g -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 250252 С (из этанола) и выходом 59Ъ от о теоретического с 50 мл 10Ъ-ного раст- 0 вора метиламина в диоксанеИ -метил-6†(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- g -триазоло (1,5-а)(1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 202-203 С (из метиленхлоридгексана) с выходом 63Ъ от теорети- 45 ческого; и с 80 мл 10Ъ-ного раствора этиламида в диоксане Й -этил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- g -триазоло(1,5-а) (1,4) бенэодиаэепин-2-карбоксамид с т. пл. 232-234 С (из иэопропанола) и вы- 60 . ходом 56Ъ от теоретического.

Пример 3. К раствору 6,8 г (0,018 моля) К, К -диметил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- 5 -триазоло(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамида . в 5

270 мл хлористого метилена прикапывают при 0 С раствор 6,1 r ((00,035 моля) .75Ъ-ной м-хлор-пероксибензойной кислоты в 140 мл хлористого метилена s течение 20 мин. Прозрачную реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 0-5 С и еще в течение 20 час при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и прибавля-5 ют простой эфир до слабого помутнения.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен простой эфир. После высушивания при 100 С получают 5-окись

К, К -диметил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- g -триаэоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамида с т.пл. 170-172 С (разложение) .- Соединение содержит приблизительно 0,5 моля хлористого метилена. Выход продукта 58Ъ от теоретического.

Аналогично можно получать 5-окиси дальнейших конечных веществ примеров

1и 2.

1. Способ получения производных диаэепина общей формулы

594894

Составитель С.Чернова

Техред Н.Андрейчук Корректор А. Власенко

Редактор Н.Джарагетти

Заказ 780/55 Тирак 558 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР пс.делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Уэгород, ул. Проектная, 4 где Я1 -имеет укаэанные значения; кольца A ..и В могут быть замещены, как указано выае подвергают взаимодействию с соединением общей фОрмулы

36I 3

" в где ц и Н имеют указанные значения, в присутствии цианида щелочного металла и двуокиси марганца в низшем вторичном алканоле с выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде его 5-окиси, илн в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю6 шийся тем, что взаимодействие про. водят в изопропаноле.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие проводят при температуре от -10 до +10 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Неницеску К. Органическая химия. Иностранная литература, 1962, с. 657.