Способ получения правовращающих гомостероидов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИСАНИЕ (и) 679147

О П

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА7ЕНУУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.11.76 (21) 2418751/23-04 (51) М. Кл.

С 07 ) 63/00//

А 61 К 31/56 (23) Приоритет

14564/75

11604/76 (32) 11.11,75

13.09.76 (33) Швейцария

Государственный квинтет

СССР ло делам нзооретеннй н открытнй (53) УДК

547.689,6.07 (088.8) Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29

Д.ата опубликования описания 05.08.79

Иностранцы, Андор Фюрст, Марсель Мюллер (Швейцария), Ульрих Керб и Рудольф Вихерт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Ф. Хоффманн -Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАЩАИ}ЩИХ ГОМОСТЕРОИДОВ

03 17а,/3

-р 17ае

Изобретение относится к способу получени".

-новых правоврашаюших гомостероидов гормональным действием, имеющих обшую формулу где пунктирные линии в кольце А обозначают возможные связи С вЂ” С, R — водород или метил, Rз — оксо или, если кольцо А ненасышено, оксо (а — Н, P — ОН) или (а — Н, P — О-ацил), 15 а R " -- водород, С,— C 0 — алкид„бензил, циклогексилметил, ацил, тетрагидропираинл или циклопентенил, à R т " — водород, низший алкил, этинил, винил.

Использование известного метода взаимодей- 20 ствия кетогруппы с металлоорганнческими соединениями !1), позволяет получить новые правоврашаюшие гомостероицы формулы I, обладаюшие фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — расширение ассортимента стероидных соединений, обладающих фарма кологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что правовращаюший гомостероид формулы где R R3 и пунктирные линии в кольце А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с металлооргани! 78O веским соединением, отдающим остаток R таким как метиллитий или ацетилид калия, при временной зашнте З-кетогруппы, полученный продукт, содержащий 17аР-оксигруппу, вли выделяют, или этерифицируют до получения простого или сложного эфира.

Пример 1. 15 г правоврашаюшего гомоандроста-4,16-диен-3,17а-диона растворяют в

679147

150 мл метанола, затем кипятят без доступа воздуха вместе с 8,1 мл пириднна 10 мин с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до -10 С. Выкристаллизовавшийся енамин,отфилыровывают, высушивают в глубоком вакууме прн 20 С, Получают 16,1r чистого

3- (1-пиролидинил) - D-гомоандроста-3,5, 16-трнен-17а-она. Т.пл. 207 — 210 С Уф-спектр: е 4 в

19500; ерш = 13000, (а) = 295 ., 16,1 г этого енамина растворякт в 750 мл абсолютного тетрагидрофурана и в течение

15 мин по каплям добавляют в тщательно размешиваемый раствор 8 г л гтийалюминийгидрида в 750 мл абсолютного простого эфира при О С.

После этого еще 1 ч перемешивают при температуре О С. Затем к нему осторожно добавляют вначале ЗОО мл влажного простого эфира, после чего еще 40 мл насыщенного раствора сульфата натрия, еще 10 мин перемешивают и огфильтровывают осадок. Фильтрат выпаривают в вакууме, получая 15,8 г вещества, которое нагревают до 50 C в течение 45 мин с размешиванием и обработкой аргоном вместе со смесью иэ 1000 мл метанола и 200 мл 2 н. раствора едкого патра. Реакционную смесь затем выливают в ледяную смесь 6 л воды и

200 мл уксусной кислоты и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют íà 650 r силикагеля. С нрименением ацетона-гекаана (1:1) получают 13 г чисгого 17aP-окси-0- гомоандроста — 4,16-диен-3-она. Т.пл. 183 — 185 С, УФ-спектр: е 4 ,(©) 2 В +76о

Получение исходного вещества. 18,1 r 3P -ацетокси-0- гомоандрост-5-ен-17а-оиа растворяют при 45 С в атмосфере аргона в 800 мл метанола. В этот раствор добавляют 25 3 г бромистой меди — II, затем нагревают 18 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 35 С, фильтруют, à остат ок тщательно обмывают хлороформом. Соединенные фильтраты выливают в 1,3 л воды, содержащей 100 г поваренной соли и 500 г льда. После этого трижды экстрагируют хлороформом, органические фазы промывают раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 19Р г чистого 17а4ром- ЗР окси-0- гомоандрост-5- ен-17а-она, который применяют непосредственно на следующей стадии.

35,1 r карбоната кальция взвешивают в

290 г диметилацетамида. Обрабатывая аргоном, отгоняют 40 мл диметилацетамнда, затем в течение 20 мин добавляют 18,7 г 17а-бром-ЗР-окси-0-гомоандрост-5-17а-она, после чего смесь

30 мин кипятят с обратным холодильником. с половиной часа нагревают с обратным холодильником и водоотделителем.

Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 200 мл, выливают в ледяную смесь 1500 мл воды и 50 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. в вакууме, После этого сушат в глубоком вакууме при 90 С,Остаток перекристаллизовы» вают из ацетона (гексана), получая 40,7 r а4стого правовращающего гомоапдроста-4,16-диен-3,17а-диона, lol . 193 — 194 С, УФ-спектр:

35 e23 = 21500; (а) = +60 (С = 0,1 в диоксане) ° б) Раствор 6 Зг 17аР-окси-0-гомоандроста-4,16-диен-2-она в 60 мл пиридина и 60 мл ангидрида уксусной кислоты в течение ночи выдержи"О вают при комнатной температуре, затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из ацетона-гексана, получая

6 г чистого 17аР-ацетокси-0-гомоандроста-4,16- диен-3-она. Т.пл. 165 — 167 С,уф-спектр: е з4е =

4 = 17000; (а) = +91 (С = 0,1 в диоксане).

5

4 охлаждают до 60 С и отфильтровывают осадок. Фильтрат выливают в 1,25 л воды содержа щей 450 r льда и 170 г поваренной соли.

Трижды экстрагируют хлористым метиленом, экстракты промывают 1 н. соляной кислотой и водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают.14,7 г сырого продукта, который обрабатывают небольшим количеством активного угля в растворенном в

170 мл этилацетата виде. После фильтрации раствора через Speedex Decal ite концентрируют до объема 50 мл и дают кристаллизоваться.

Образуется 11,7 r чистого исходного продукта.

Т.пл. 190 — 193 С, Уф-спектр: е » = 1300, (а) > = -177 (C = 0,1 в диоксане). а) 50 r ЗР-окси-D-гомоандроста-5,16-диен-17а-она растворяют в 1 л циклогексанона и 3 л толуола. Из этого раствора упаривают

400 мл растворителя. Затем раствор охлаждают до 80 С и добавляют 60 г трет-бутилата алюми,ния. Размешивая и обрабатывая аргоном, два

Аналогичным пугем — с применением соответствующего ангидрида кислоты — могут быть получены: 17аР-пропионокси-0-гомоандроста-4,16-диен-З-он (т.пл. 139 — 140 g) 17ар-бутирокси-0- гомоандроста-4,16-диен-З-он (т.пл.117—

118 С). в) В раствор 2г 17аР-окси-0-гомоандроста-4,16-диен-3-она в 20 мл пиридина в течение 15 мин по каплям добавляют 2 мл фенилацетилхлорио да, затем смесь нагревают 5 ч до 60 С. Смесь выливают в воду и зкстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, раствором би679!47

5 карбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании гсксаном-ацетоном (9:1) получают 1,7 г чистого 17аР-фенилацеток си- О- гомоандроста-4,16-диен-З-она.

Т.пл. 135 — 136 С (из ацетона-гек мна), УФ-спектр: е г40 = 17200; (e) = +108 (С = 0,1 в диоксане).

Аналогично получают — с применением соот- 1о ветствующе го хлорангидрида кислоты — следулцие соединения:

17ар-ундеканоилокси-О-гомоандроста-4,16d

-диен-3-он аморфный; е 24„= 17100; (a) J

= +80 (С = 0,1 в диоксане);

17аР- гептаноилок си- 0- гомоандро ста-4,16-диен-

-З-он, маслянистый; (a) в = +88 (С = 0,1 в диоксане);

17аф-фенокснацетокси- 0- гомоандроста-4,16-днен-Ç-он, т.пл. 174 — 176 С. 20 г) l r 17aP-окси- О- гомоанлроста-4,16-диен- 3-она растворяют в 40 мл абсолютного бензола, после чего отгоняют 10 мл бензола. В остаю щийся раствор добавляют раствор 5 мг и-толуолсульфокислоты в 10 мл бензола и 0,6 мл дигидропирана, выдерживая смесь затем 30 мин пр» комнатной температуре.

Раствор подряд промывают раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральности, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из эфира-гексана, получая чистый 17аР-тетрагидропиранилокси-О-гомоаидроста-4,1б-диен-З-он, т.пл. 137—

138 С,УФ-спектр;е г4о = 16650, (а)г15 = +64 С (С = 0,1 в диоксаие). 35 д) Раствор 2г 17аР-окси-О-гомоандроста-4,16-диен-3-она в 40 мл циклопентанон-диэтилкеталя 6 ч нагревают до 120 С. Реакционный раствор упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют через 40 r окиси алюминия 4В второй степени активности. С помощью бензола выделяют 1,2 r чистого 17аР-циклопентенилокси-О-гомоаидроста-4,16-диеи-З-она Т.пл. 135—

137 С (из метанола), УФ-спектр: е г40 = 17200 (a) = 100 (С = 0,1 s диоксане)

Пример 2. В условиях примеров 1а и lб получают 17аР-ацетокси-0-гомоандроста-1,4-16-триен-З-он, Тлл. 222 — 224 С, УФ-спектр: его = 14800, (а) = +53 .

Пример 3. Э 70 мл 2 М раствора метиллития в простом эфире, размешивая, добавля-. ют раствор 3 г 3,3-диметокси-О-гомо-5а-андрост-16-ен-17а-она в 20 мл тетрагидрофурана и

20 мл простого эфира в течение 30 мин. Раствор в течение ночи размешивают при комнатной температуре и затем подготавливают обычным способом. Получают 3,2 г сырого продукта который растворяют в 50 мл ацетона, после

6 чего добавляют раствор 1 г и-толуолсульфокислоты в 5 мл воды. Смесь 2 ч выдерживают при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом, После хроматографии на силикагеле из остатка получают чистый 17аР-окси-17аа-метил-0-гомо-Sa-андрост-16-ен-3-она. Т.пл. 211 — 214 С (а) = 52 (С = 0,1 в диоксане).

Пример 4. В условиях примеров la u

lд получают следующие соединения:

17аР-пентилокси-О-гомоандроста-4,16-диен-Ç-она. Т. пл. 58 — 59 С (из метанола-воды), УФ-спектР: ег4е = 16700; (а)г =+112 (C=

= 0,1 в диоксане);

17аР-н-децилок си-0- гомоандро ста-4,16-диен-З-он, маслянистый, УФ-спектр: е г40 =166506, (а)" = +94 (С = 0,1 в диоксане);

17аР-бензилокси-0- гомоандроста-4,16-фадея-З-он. Т.пл. 139 — 141 С (из ацетона-гексана).

УФ-спектр: ег„= 16600, (e) > = +130 ;

17а11-циклогекснлметия-О- гомоандроста-4,16-диен-3-он. Т.пл. 98 — 99 С УФ-спектр: ег, = 16700,*(ej = +1!2 ;

Пример 5, В раствор 3 г литийалюминийгидрида в 400 мл обсолютного эфира с размешиванием и охлаждением до 0 С по каплям добавляют раствор б r 0-гомоандроста-4,16-диен-3,17а-диона в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл простого эфира, размешивая затем раствор еще 1 час при 0 — 5 С. Осторожно добавляют 300 мл влажного простого эфира и затем 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Реакционную смесь еще 15 мин размешивают, затем отфильтровывают осадок и тщательно домывают хлористым метиленом, Собранные фипьтраты выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 330 r силикагеля, получая 4,1 г чистого 38, 17аР-диокси-О-гомоандроста-4,16-диена. Т.пл. 158 — 162 С (ацетон-гексан),. (а)гт, = +23 (С = 0,1 в дноксане) .

Раствор 3 г Зр, 17аР-диокси-0-гомоандроста-4,16-диена в 50 мл пиридина и 50 мл ангидрида уксусной кислоты 18 ч выдерживают при комнатной температуре, затем раствор выпаривают в вакууме, а остаток перекристаллиэовывают из метанола, получая чистый 3!1, 17аР-диацетоксн-0-гомоандроста-4,16-диен Т. пл. 115—

)25 +12 >

Пример 6. В раэмешиваемый раствор (охлажденный до 0 С) 3,5 г литийалюминийтидрида в 420 мл простого эфира гю каплям добавляют 7 г 3,3-диметокси-0-гомо-5а-андрост

-16-ен-17-она в 280 мл простого эфира. Реакционную смесь 1 ч размешивают при температуре

0 — 5 С, затем осторожно добавляют 250 мл насыщенного водой простого эфира (250 мл).

После этого еше l5 мнн перемешивают при

679147 комнатной температуре и озфильтровывав Пример 12, В условиях примера 3 почистый осадок, который тщательно промыва- лучают 17ар-окси-17аа-винил-правоврашаюшийо юг хлористым метиленом. Фильтрат вьшарива- -гомоандроста-4,16-диен-З-он. Т.пл, 120 — 122 С. о ют в вакууме, получая 7 r сырого продукта, УФ-спектр - е24 = 16500; (а)2, = -69 (С= который растворяют в 140 мл ацетона и к ко = 0,1 в диоксане), торому добавляют раствор 2,1 г и-толуолсуль%

П р н м е р 13. В условиях примеров 1а фокислоты в 14 мл воды. Раствор 2 ч выдер- и 1г получают 1а-метил-17аР-тетрагидропиранилживают при комнатной температуре, затем до- окса-правоврашаюший-гомо-5а-андрост-16-ен-З-он, бавляют 500 мл воды. Выпавший осадок от- Пример 14. В условиях примера 6 полу. фильтровывают на нутче, хроматографируют чают 3,2 r 17ар-окси-1а-метил-правовращаюшийиа 50-кратном количестве силикагеля. С приме- гомо-5а-андрост-16-ен-3-он с т.пл. 189 — 91 С, 16

1 О некием хлористого метилена-ацетона (95:5) получают 5 г чистого 17аР-окси-0-гомо-5а-андрост- Фо мула изобретения р 1I

-16-ен-З-она, Т.пл. 203 — 205 С (из ацетона-гек- Способ получения правоврашаюших гомосана) (a)+ = +1 (С = 0,1 в диоксане) ..стероидов общей формулы

Исходный материал получают следующим 0 17 а 1 образом. дf д 17а

Зр"-ацетокси-0-гомо-андрост-5-ен-17а-он в

1 зтаноле восстанавливают с применением палла- I

I дия на угле в качестве катализатора, получая А

Зр-ацетокси- О-гомо-5а-андростан-17а-он (т.пл.113 — ф

Ю тирные линии в кольце А обозначают .Мщ ю в м ноле и, обрабатывая карб на м " С С В1 од возможные связи метил, Ra — оксо или,если кольцо ненасыше- .

-окси-0-гомоандрост-16-ен-17а-он (т пл.177—

179 С). Окислением этого вещества по Джонсу получают О-гомо-5а-аидрост-16-ен-3, 17а-дион с т.цл. 200 — 202 С (е 22> — 8700). ВзаимодеиЮ > ствием этого1соединения с метанолом и каталитическими количествами п-толуолсульфокис лоты при температуре дефлегмации получают

0 З,З-диметокси- О-гомо-Sa-андрост-16-ен-17а-он

25 ( с т.пл. 125 — 127 С (из эфира-гексана), (а)2 R !

Пример 7. По методу примера 3 по3$ лучают 17аР-ок си-17аа-метил-0- гомоандростаЯФ

-1,4,1б-триен-Ç-ои. Т,пл, 148 — 150 С, УФ-спектр:

25+ 4о где R, R3 и пунктирные линии в кольце А е24 15500; (а) р = 34 .

1а и имеют вышеуказанные значения, П и м е 8. В условиях примера а и р м р8 Ву р подвергают взаимодействию с металлооргани16 получают 17аР-ацетокси-О-гомоандроста-1,16- Йаа ческим соединением, отдающим остаток В я и е22д 11100, (а) > - +55 . .таким как метиллитий или ацетилид калия,пр

3 временной защите Ç-кетогруппы,полученный проП и м е р 9. В условиях примера р кт со е жаший 17аР-оксигруппу,или выделяют, получа2рт 17аР-окси-17аа-метил-правоврашаю- дукт,сод р ши ший-гомоаидроста-4,16-диен З-он, Т.пл. 152 или этерифицируют до получения простого или

154 С (из ацетона-гексана), УФ-спектр: е,4, —: сложного эфира.

16700; (а), +18 (С = 0,1 в диоксане).

Приоритет по признакам

Пример 10,В условиях примера 5 мож- от 13.09.76 — 82 2Ю вЂ” алкил С, — С,, бензил, нэ получить ЗР, 17аР-диокси-17аа-метил-правовращающий-гомоандроста-4,16-диен. Т.пл. 137 — 1 водо т . а.

141 С, (а) = -28 (С = 0,1 в диоксане).

П р и м-е р 11. В условиях примера 3 попучают 17аа-этинил-17аР-окси-правовращаю- ки инфо мации п инятые во внимаший-гомо-андроста-4,16-диен-З-он. Т.пл. 247— ние при экспертизе

250 С. УФ-спектр: е,, = 16800; (а) = 1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента

-138 (С 0,1 в диоксане), ((0 1 ), a органической химии M имия 1968 с720.

ЦНИИПИ Заказ 4426/5э Тираж 513 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. роектная, 4