Способ получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 25.1076 (21) 2414465/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.10.75 (31) 626010 (33) СШЛ

Опубликовано 30.117g. Бюллетень ЭЙ 44

Лата опубликования описания 30.1179

701539 (51} М. Кл.

С 07 D 333/56ф

A 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.737. .07 (088.8) (72) Автори изобретения

Иностранцы

Чарльз Дэвид Джонс (CIA) и Тулио Суареш (Чили) Иностранная фирма Эли Лилли Энд Компани (СШЛ) (54) спОсОБ пОлУчениЯ НРОизВОДных 2-ФейиУ - х-"т="

-АРОИЛБЕНЗОТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

/ Вь

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 2-Фенил-3-ароилбенэотиофена обшей Формулы где и = 0 или 1;

R — водород, гидроксил или алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода; l5

 — водород, гидроксил, rалоид, алкоксигруппа с 1 "5 атомами углерода, ацилоксигруппа или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-6 атомами углеро-а0 да, бензоилокси- или адамантоилоксигруппа, а также группа формулы -ОСН СН БВ В, где R и В+ независимо друг от друга алкил с 1-4 атомами углерода, или R и В4 вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, пиперидиновый или гексаметилениминоный цикл) зо

RхводоРод,,ги дрок сил алкокси группа с 1-5 атомами углерода или группа формулы

-ОСН СН ИВ В+ где В, и R+ имеют вйшеукаэанное значение, при условии, что если

R z — водород, R< — водород, гидроксил, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода или гРУппа формулы -ОСНхСНхМВ В4 и по крайней мере один из радикалов R u Rq имеет значение, отличное от водорода, и солей укаэанных соединений, в которых любой из радикалов В„и R — группа формулы -ОСНеСНеИВзR обла,дающих биологической активностью.

Известен способ получения хлоргидрата 2-фенил-3-(п-(2-пирролидиноэтокси) -QeHHJI) -6-метоксибенэотиофена, заключающийся в том, что 3-(п-оксифенил) -2-фенил-6-метоксибензотиофен подвергают взаимодействию с

N-(2-хлорэтил)-пиррслидином (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофенов или их солей общей формулы I, обладающих биологической активностью.

701539

Цель изобретения — разработка способа получения новых биологически активных производных 2-фенил-3-ароилбенэотиофенов общей формулы I или их солей.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 2-фенил-3-ароилбен эотиофенов общей формулы I или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

R1а

15 где Вц — водоРод, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, фен ацилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа;

R„— водород, галоид, алкокси- 20 группа с 1-5 атомами углерода, фенацилокси- или и-галоидфенацилоксигруппа, или группа

Формулы - CH2CH2NRgRg, где 25

Rg и В имеют вышеуказанное значение, при условии, что по крайней мере один иэ радикалов R „ и

Вк имеет значение иное, 30 чем водород;

A — водород или группа — COCI . подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

2а / где R — водород, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, Фенацилокси- или и-галоиду) фенацилоксигруппа, или груп- 0 и а формулы -OCH >CH z NR R +, ГДе ВЭИ В+ меют вйеУкаэанное значение;

Т вЂ” водород или группа — СОСО, при Условии, что В„ не 45 является атомом хлора, ког—

Да R2o водород, и A u T не один аковы, в присутствии катализатора Фри- . деля-Крафтса в среде инертногго раст- 50 ворителя при температуре от -20ОС до температуры кипения реакционной смеси или, если A представляет собой группу СОСО с соединением общей формулы IY ггггг ) ca

55 формуи полученное соединение общей лы Ia

Rpa

) а где R<, R u R „имеют вышеуказанное значение, выделяют или в случае необходимости переводят в соединение общей формулы I где R, R, и R д имеют значение, отличное от R, Вд и В соответственно, Соединение общей формулы Ia где

Вг В о HJIH В -фен аЦилокси- или II (-г алоидфен ацилоксигруппа, обрабатывают цинком в уксусной кислоте для получения соединений общей формулы I, где R, Rg или Rg — гидроксил.

Соединение общей формулы I где

В, R èëè R о -алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с хлоргидратом пиридина, этилмеркаптидом натрия и трехбромистым бором для получения соединений обшей формулы I, где R, В.(или R — гидроксил.

Соединение обшей формулы I, где

R, R< или В -гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы C(.CH CH NR В+ для получения соединений общей формулы I где R, R1 и R — группа Формулы -OCH CH NR R

Обработкой соединений общей формулы I, где  — гидроксил, соединением общей формулы В„СО,где R<— ацильная или алкоксикарбонильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода, бензоильная или адамантоильная группа, получают соединения общей формулы I, где В.(— ацильная или алкоксикарбонильная группа с

2-6 атомами углерода, бензоильная (или адамантоильная группа.

Соединения общей формулы I, где п = О, окисляют м-хлорнадбензойной кислотой при температуре от -30 до

+30 С для получения соединений общей формулы I, где Il = 1.

Синтез исходных в еще ств .

A. 2-Фенилбензотиофен. К 300 мл

2-бромацетофенона и 83 г (0,75 моль) пиридина прибавляют 150 r (0,75 моль) тиофена.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в -.å÷åíèå 6 ч.

После этого пиридин упаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор тщательно промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и 1 н. соляной кислотой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Коричневое масло перекристаллизовывают из спирта при температуре 0 С получают 116 г (68% от теории) сс-(фенилтио) -ацетофенона в виде белых кристаллов;т,пл. 5253 С.

Вычислено для С1 Н„- OS,Ъ: С 73,65;

Н 5,30; О 7,01; S 14,04.

Найдено, Ъ: С 73,46; H 5,50;

О 7,25; S 14,30.

701539 б 3, 8 сс. — (Фенилтио) -ацетофенона прибавляют к 450 r полифосфорной кис" лоты при 100 С, нагревают до 190 C в течение 3 ч, после чего охлаждают и добавляют лед. Продукт экстрагируют из нодноорганической смеси эфи- 5 ром, Эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния и затем упаринают в вакууме досуха, получают смолистое вещество, которое перекристаллизовынают из смеси ацетона и 10 спирта, получают 35,2 r (60Ú) 2-фенилбензотиофена; т.пл. 171-172 С.

Б. 2-(4-метоксифенил)-бенэотиофен.

К смеси 45,8 г (0,2 моль) и-метоксифенацилбромида и 22 г тиофена в спир- 5 те прибавляют по каплям при перемешивании раствор 12 г гидроокиси калия в 30 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение

30 мин осадок отделяют фильтрованием и растворяют н эфире. Эфирный раствор сушат, концентрируют и охлаждают, отделяют фильтрованием осадок с вЂ(фенилтио)-4-метоксиацетофенона; т . пл. 8 3-85 С.

Вычислено для С„Н„+ О S %: С 69, 74;25

Н 5,46.

Найдено, Ъ: С 69,52; Н 5,48.

Полученный продукт подвергают циклизации с одновременной изомеризацией по методике, описанной н пунк — å A ЗО путем нагревания на масляной бане с полифосфорной кислотой при температуре около 110 С. Реакционную смесь перемешивают и выдерживают в течение

1 ч при 100-110 С. Затем смесь охлаж- 35 дают и прибавляют воду, Водную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме, осадок отделяют оТ источника фильтрованием, получают 6 r 2 †(4"ме- 4п

-.îêñèôåíèë)-бензотиофена с т.пл,188—

190 С,который очищают перекристаллизацией йз этанола, Вычислено для C, H, OS, o:

С 74,97; Н 5,03; О 6,66.

Найдено, Ъ: С 74, 69; Н 5, 19;

О 6,75.

В. 2- (4-Метоксифенил) -б-метоксибензотио ен. К 700 мл зтанола прибавляют 50 — (0,356 моль) м-метокситиофенола и 20 г (0,36 моль) гранулированной гидроокиси калия, после чего небольшими порциями вводят в реакционную смесь 8?,5 г (0,36 моль) с --бром-4-метоксиацетофенона. При" банление реагентов приводят при температуре около 25 C. Затем реакционную смесь перемешивают н течение

3 ч при комнатной температуре. Далее этанол упаринают и полученное коричневое масло обрабатывают 2 л воды и

1,5 л эфира. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и упаринают досуха.

Остаток растворяют в смеси диэтилового и петролейного эфира в отношении 65

3:1, твердое вещество отфильтровывают, сушат до постоянного веса и получают 78,5 r (76%) о †(3-метоксифенилтио)-4-метоксиацетофенона в виде розоватого кристаллического вещества);т.пл. 53-54 С, Вычислено для С 6 Н 6 О Я %:

С 66,4; Н 5,59; О 16,641 Я 11,12, Найдено,%: С 66,55; Н 5,87;

О 16,82; S 10,86, Полученный продукт поднергают циклизации с одновременной изомеризацией путем прибавления 50 r (0,173 моль) продукта к 250 г полифосфорной кислоты, нагретой предварительно до 95ОС. Реакционную смесь энергично перемешивают и температуру постепенно повышают до 115-120 С.

Анализ смеси с помощью тонкослойной хроматографии показал, что реакция практически полностью завершается примерно за 5 мин. По истечении

30 мин к реакционной смеси добавляют лед, Затем температуру повышают до

130 С, причем все это время к ней прибавляют дополнительные порции льда а затем воду, осадок отделяют от маточника фильтрованием. Полученно дегтеобразное твердое вещество растирают н горячем метаноле, затем охлаждают и отфильтровывают. Осадок перекристаллиэовывают из 2,5 л этилацетата, получают 30 г 2-(4-метоксифенил) -6-метоксибензотиофена т.пл ° 193-194 С °

Вычислено для С Н 0 5, Ъ:

С 71,08; Н 5,22; О 11,84;$11,86.

Найдено Ъ: С 71,03; Н 5, 30;

О 11,81; S 11, 60.

Пример 1. Получение 2-фенил— 3- (4-метоксибен зоил) -бензотиофена.

К 75 мл дихларзтана прибавляют

7 r (0,033 моль) 2-фенилбензотиофена и 5,80 г (0,084 моль) 4-анизоило хлорида. Смеcü охлаждают до 0 С и осторожно прибавляют к ней 4,65 r (0,035 г) хлористого алюминия, Реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч и затем прибавляют к ней лед.

Образовавшийся органический слой отделяют, промывают водой и упари,вают. К остатку прибавляют 250 мл метанола и 10 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия ° Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего упаривают в вакууме. К остатку прибавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют и промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия, затем 1 н.соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Далее эфирный слой сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Остаток пврекристаллиэовывают из метанола с добавлением активированного угля, получают 7,7 r (67% от теории) 2-фенил-3-(4-метоксибенэоил)—

701539

-бензотиофена в виде светло-коричне вых кристаллов; т.пл. 107-109ОC.

Пример 2. Получение 2-фенил-3- (4- оксибензоил) -бенэотиофена.

Смесь 4 r (0,012 моль) из примера 1 и 20 r гидрохлорида пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего горячую реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, находящуюся в смесителе.

Образующийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы растворяют в этилацетате и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Высушенный этилацетатный раствор быстро хроматографируют на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Этилацетатный элюент упаривают в вакууме досуха и в остатке полу- 20 чают темное масло, которое медленно эакристаллизовывается при стоянии.

Полученный кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды и после сушки в вакууме 25 получают 2,79 г (73%) 2-фенил-3-(4-оксибенэил)-бенэотиофена в виде светло-коричневых кристаллов;т.пл. 163165О С.

Вычислено для С НцО S,Ъ: С 76,31; 30 . Н 4,27; О 9,68; Б 9,70.

Найдено, %: С 76,31," Н 4,48;

О 9,76; S 9,70 °

Пример 3. Получение 2-фенил-3-бенэоил-6-метоксибензотиофена. З5

100 г (0,788 моль) оксалилхлорида растворяют в 100 мл дихлорэтана и к полученному раствору, температура которого 25 С, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 25г (0,179моль) 4 м-метокситиофенола в 50 мл дихлорэтана.После прибавления указанного раствара смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют

IIpH перемешивании на ночь. Затем растворитель и избыток оксалилхлоюида упа45 ривают в вакууме и к остатку прибавляют 100 мл дихлорэтана.Полученную смесь охлаждают до 0 С и при перемешивании прибавляют к ней тремя порциями 23,8г (0,178 моль) хлористого алюминия.Реак- 0 ционную смесь перемешивают в течение

15 мин, после чего добавляют лед.

Дихлорэтан упаривают из смеси и образовавшиеся при этом желтоватооранжевые кристаллы отфильтровывают.

Эги кристаллы сушат в вакууме при

40 С до постоянного веса и получают 31,2 г (89% от теории)-6-метокси-2,3-диоксо-2,3-дигидробензотиофена. Аналитический образец продукта 60 перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получают чистое вещество; т,пл,. 165-166 С.

К 350 мл кипящей воды добавляют

31 г (1,159 г) синтезированного 65 диоксибензотиофена и 24,8 r (0,234 моль) карбоната натрия. К еще горячей смеси прибавляют раствор

79,4 г (0,466 моль) с -хлорфенилуксусной кислоты и 37,0 r (0,349 моль) карбоната натрия в 500 Мл воды.

После завершения прибавления этого раствора реакционную смесь нагревают в течение 5 мин, добавляют активированный уголь и смесь охлаждают до 30 С Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат подкисляют

100 мл 12 н ° соляной кислоты, при этом происходит образование желтого маслообразного осадка, который при стоянии кристаллизуется. Смесь гомогенизируют в смесителе, промывают водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 35-40 C получают

53,9 г (98% от теории) с(†(2-карбоксикарбонил-5-метоксифенилтио)—

-фенилуксусной кислоты.

Вычислено для С)7 Н 4 О6 Я, Ъ:

С 58,95; Н 4,07; О 27,72; S 9,26.

Найдено,Ъ: С 58,83; Н 4,12;

О 27,89; S 9,03.

Смесь 53 г (0,153 моль) синтезированного производного фенилуксусной кислоты и 63 r "(0,765 моль) безводного ацетата натрия в 780 r (7,65 моль) уксусного ангидрида медленно нагревают при перемешивании до кипячения и затем кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. Избыток уксусного ангидрида гидролизуют осторожным добавлением к реакционной смеси 1 л воды.

Полученную смесь выливают на измельченный лед и разбавляют до 3,5 л добавлением дополнительного количества льда, при этом наблюдается образование коричневого осадка, который отделяют фильтрованием и тщательно промывают холодной водой.

Полученный влажный твердый продукт используют на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки. Анализ образца продукта показывает, что он представляет собой смесь 2-фенил-3-карбокси-8-метоксибензотиофена и его предшественника ангидрида 2-фенил-3-ацетокси-б-метокси-2,3-дигидробензотиофен-2,3-дикарбоновой кислоты

Влажный продукт, полученный на предыдущей стадии синтеза, кипятят с обратным холодильником в смеси

700 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и 250 мл этанола в течение

20 мин, после чего этанол упаривают, к остатку добавляют лед и холодную воду и смесь подкисляют, добавляя

25Л мл 6 н, соляной кислоты при 0 С, при этом наблюдается образование твердого рыжевато-коричневого осадка, который отделяют фильтрованием. Этот коричневый твердый продукт перекристаллизовывают из метанола и получают

701539

31,2 r (71% от теории) 2-фенил-3-карбокси-6-метоксибензотиофена;т.пл. 196199 С.

Вычислено для С Hq203Sr %:

С 67,59; Н 4,25) 0 16,88; S 11,8.

Найдено, %: С 67,38; Н 4,47;

О 16,85; S 11,16, Масс-спектр: вычислено 284; найдено 284, Полученное вещества 10,0 г (0,0352 моль превращают в соответст- О вующий хлорангидрид перемешиванием его с 8,3 г (0,07 моль) тионилхлорида и двумя каплями пиридина в 200 мл безводного эфира при 25 С в течение

12 ч, Затем эфир и избыток тионилхла- 15 рида упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 50 мл бензола, смесь упаривают досуха и обработку остатка бензолам повторяют еще раз.

Полученный таким образом хлорангидрид растворяют в 100 мл сухого эфира и к раствору прибавляют суспензию дифенилкадмия, полученного в результате прибавления при 25 С 5,7 r (0,031 моль) хлористого кадмия к

100 мл эфира, содержащего 0,07 моль 25. фенилмагнийбромида. После завершения прибавления суспензии реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После этого к смеси добавляют лед, образовавшийся 30 эфирный слой отделяют и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, 1 н. раствором гидроакиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Далее эфирный слой сушат, получают 12,3 г желтого кристаллического продукта; ега перекристаллизовывают из смеси 700 мл бензола и 40 мл гексана. Первая порция кристаллов (6,4 r) и вторая порция кристаллов (2,2 г) составляют в суъпче

71% от теоретически вазможнога выхода целевого продукта. Аналитический образец продукта 2-фенил-3-бензаил-6-метоксибензотиофена, перекристалли- 45 зованный еще раз, имеет. т.пл„ 108110 С. Продукт идентифицирован па данным элементного анализа.

Вычислена для С Н„, О Я, %:

С 76,2; Н 4,68; О 9,23; S 9,31 °

Найдено, %: С 76,65; 4,92;О 9,56;

S 9,33.

Пример 4. Получение 2-фенил-З-бензоил-б-оксибензотиофена.

Смесь 6 г (0,017 моль) продукта из примера 3 и 25 r гидрохлорида пи- 55 ридина нагревают с обратным холодильником (кипятят) в течение 1 ч, затем обрабатывают и хроматаграфируют как в примере 2, получают желтов кристаллическое вещество. эти кристаллы 60 растворяют в горячем ацетоне, к раствору добавляют метанол и ацетон отгоняют. Оставшуюся смесь упаривают да объема, равного примерно 100 мл и прибавляют к ней 10 мл горячей ва- 65 ды. Затем смесь охлаждают и затирают да получения 4,4 г (76%) 2-фенил-3-бензоил-б-аксибвнзотиафена в виде желтовато-золотистых кристаллов ) т.пл, 221-222 С. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа.

Вычислено для С „ Н 0 8,%:

С 76,34; Н 4,27; О 9,68; Я 9,70.

Найдено, %: С 76,18; Н 4,39;

О 9,40; S 9,85

Пример 5. Получение 2-фенил-3-(4-метоксибензоил)-б-мвтоксибензотиофена.

Используя методику примера 3, 10 r (0,0352 моль) 2-фенил-3-карбакси-б-метоксибензотиофен превращают в соответствующий хлорангидрид. Полученный хлорангидрид растворяют в

150 мл дихлорэтана, К этому-раствору прибавляют 3,89 г (0,036 моль) анизола. Смесь охлаждают до 0 С и осторожно прибавляют к ней 4,80 r (0,036 моль) хлористого алюминия.

Реакционную смесь перемешивают при

0 С в течение 1 ч, после чего к ней прибавляют лед, образовавшийся органический слой отделяют, промы" вают водой, сушат безводным сульфа- том магния и после упаривания в вакууме досуха получают желтое масло, которое кристаллизуют из метанола, получают 11,60 r (88% от теории) 2-фенил-3-(4-метаксибензил)-б-метоксибензатиофена в виде почти бесцветных кристаллов;.т.пл. 132132,5 С, Вычислено для С з H«0 S,%:

С 73,77; Н 4,85; О 12,32; Б 8,56.

Найдена, %: С 74,02; Н 4,96)

О 13,05; Б 8,38.

Пример 6. .Получение 2-фенил-3-(4-оксибензоил) -б-оксибензотиофена.

Используя процедуру димвтилиравания, описанную в примере 2, 70 r продукта (0,0187 моль), полученного в примере 5, подвергают обработке гидрохлоридом пиридина, получают

5,72 г (88% ат теории) 2-фенил-3†(4-оксибензоил) -6-оксибензотиофена) т.пл. 245-246 Св

Вычислено для С Н.ц О S %3

С 72,81 Н 4,07; О 13,86 Я 9,26.

Найдено, %: С 72,58; Н 4,24

О 13у82; Б 9р40 °

Пример 7. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-бензоил-6-мвтоксибензотиофен.

К 300 мл дихлорэтана, охлажденного до 0 С, прибавляют 6,0 г (0,022 моль) 2-(4-метоксифенил) -6-метаксибензотиофена и 3,10 г (0,22 моль) бензоилхлорида, Поддерживая температуру. смеси на уровне

0 С осторожно прибавляют к ней при интенсивном перемешивании хларистый алюминий небольшими порциями. Полученный реакционный раствор, окра701539

12 шенный в красный цвет, перемешивают в течение 1 ч, после чего разбавляют водой. Желтый органический слой отделяют, промывают 200 мл 1 н . водного раствора гидроокиси натрия и затем 200 мп насыщенного водного раствора хлористого натрия. Далее органический слой сушат безводным карбонатом калия и после упаривания растворителя получают вещество слегка желтоватого цвета, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя бензол и 53-ный раст. вор этилацетата в бензоле в качестве элюентов., Упаривание соответствующих фракций элюата приводит к получению продукта в виде желтоватых кристаллов. Этот продукт первкристаллизовывают из метанола и получают

3 5 г (42% от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-бензоил-6-метоксибензотиофена; 20 т . пл. 110, 5-111 С.

Пример 8. Получение 2- (4-оксифенил) -3-бензоил-б-оксибензотиофена.

Продукт, полученный в примере 7, 25 взятый в количестве 2,5 r (0,067 моль), подвергают диметилированию в соответствии с методикой примера 2, используя для этого 10 г гидрохлорида пиридина. В результате диметилирова- 30 ния получают 2,1 г (91Ъ от теоретически возможного выхода) целевого соединения; т.пл. 203-205 C (с разложением).

Вычислено R С Н 4 0 S 35

С 72,81; Н 4,07; О 13,86; Я 9,26.

Найдено, %: С 72,54; Н 4,09;

О 13,80; 8 9,23.

Масс-спектр: вычислено 346; найдено 346. 40

Пример 9.Получение 2-(4-метоксифенил) -3-(4-метоксибецзоил) -б-метоксибензотиофена.

Смесь 10 г (0,037 моль) 2-(4—

-метоксифенил)-б-метоксибензотиофена в 700 мл дихлорэтана охлаждают

45 до О С и при перемешивании прибавляют к ней по каплям смесь б, 31 г (0,087 моль) 4-анизоилхлорида и

5, 07 г (О, 038 моль) хлористого алюминия в дихлорэтане.

Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч, после чего вылнвают ее в смесь воды со льдом.Органический слой отделяют от водного в делительной воронке, водный слой 55 экстрагируют хлороформом и хлороформенный экстракт объединяют с органическим слоем, который промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органический экстракт 6О сушат безводным сульфатом магния и после упарив ния в вакууме получают масло, которое растворяют в 500 мл метанола, и к полученному раствору прибавляют 15 мл 5 н. водного раство- 65 ра гидроокиси натрия. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего метанол упаривают. Остаток экстрагируют эфиром и эфирный слой промывают сначала водным раствором хлористого натрия, а затем водой. Затем эфирный слой отделяют и упаривают в вакууме досуха, получают 14, б r желтоватого масла, очистка которого хроматографией дает 13,9 r (93% от теоретически возможного выхода)

2-(4-метоксифенил) -3-(4-метоксибензоил)-б-метоксибензотиофена в виде желтого масла.

Вычислено для C ä.Н О S, %5

С 71,25; Н 4,98; О 15,82;Я 7,93 °

Найдено, %: С 71,25; Н 4,90;

О 15,78; S 7,65.

Пример 10. Получение 2-(4-оксифенил) -3-(4-метоксибензоил)—

-б-оксибензотиофен, Смесь 53 г продукта, полученного в примере 9, с сухим хлороформом охлаждают до 10 C и осторожно прибавляют к ней 75 г трехбромистого бора. Реакцнонную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч,после чего выливают в воду. ллороформенный слой отделяют, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлороформа, причем эту хлороформенную вытяжку объединяют с первоначальным хлороформенным слоем, Полученную хлороформенную смесь фильтруют:и фильтрат концентрируют в вакууме досуха.

Остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор фильтруют, концентрируют досуха и остаток хроматографируют из силикагеля, используя 10%-ный раствор эфира в бензоле в качестве элюента. Фракции, содержащие вещество с одинаковым значением R 1 объединяют и повторно хроматографируют на окиси алюминия, используя эфир в качестве растворителя с последующим элюированием продукта 10%-ным раствором метанола в эфире. 2-(4-Оксифенил)-3-(4-метоксибензоил)-б-оксибензотиофен, получают выходом 5,8 г; т.пл. 138-140 С.

Вычислено для С Н ь 048 Ъ:

С 70,20; Н 4,28; О 17,00.

Найдено, Ъ: С 70,46; Н 4,50;

О 16,87.

Пример 11. Получение лимоннокислой соли 2-фенил-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофена, К 50 г (0,328 моль) метилового эфира и-оксибензойной кислоты в

250 мл безводного диметилформамида прибавляют 68 г (0,4 моль) хлоргидрата N-(2-хлорэтил)-пирролидин. К полученной смеси прибавляют порциями 19,2 г (0,8 моль) гидрида натрия.

Когда выделение газа прекращается, реакционную смесь нагревают до 80 С

13

14

701539

50 в течение 72 ч, Избыток гидрида натрия разлагают, добавляя к реакционной смеси по каплям 50 мл метанола.

Остаток после отгонки растворителя растворяют в смеси этилацетата в ледяной воде. Этилацетатный слой отделяют, трижды промывают его (порциями по 50 мл) водным раствором хлористого натрия, затем сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха получают темно-коричневов масло, которое растворяют в эфире и полученный эфирный раствор экстрагируют 400мл 1 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт дважды промывают 500 мл эфира, затем охлаждают до 0 С и нейтрализуют 250 мл

2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь, имеющую щелочную реакцию, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают в ва- 2() кууме досуха, получают 53 r (65Ъ от теории) метиловогo эфира 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты в виде почти бесцветного масла; т.кип. 151-155 С при 0,1 мм рт.ст. 25

К 150 мл метанола прибавляют

30,5 r (0,122 моль) полученного метилбензоата и 61 2 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, Реакционную смесь кипятят с обратным холо- 30 дильником в течение 12 ч, после чего охлаждают и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в воде и раствор промывают несколько раз эфиром. После этого водный слой подкисляют 42 мл (0,25 моль) б H. соляной кислоты, Полученный кислый раствор концентрируют до объема порядка

300 мл и нагревают на паровой бане до образования прозрачного р створа, который затем охлаждают до 5 С. Выпавшие в осадок белые кристаллы ссбирают, промывают ледяной водой ипосле сушки B Hакууме получают

29,1 г (87,5% от теории) сслянокислой соли 4-(2-пирролидиноэтокси)—

-бензойной кислоты; т.пл. 255-250 С, Соль идентифицируют по данным элементного анализа.

Вычислено для С„ I«CENO, Ъ:

С 57,46; H 6,68; N 5,15;С6 13,05.

Найдено, Ъ: С 57, 24; Н б, 75;

N 5,11; СР 13,07.

К 50 мл бензола прибавили 5,0 (0,018) моль синтезированной солянокислой соли 4- (2-пирролидиноэтокси) — 55

-бензойной кислоты и 25 мл (0,35 моль) тионилхлорида. Реакционную соль кипятят с обратным холодильником в течение двух часов с добавлением двух капель диметилформамида, при этом QQ наблюдается растворение кислоты с образованием раствора бледно-желтого цвета. Далее реакционную смесь упаривают досуха и к остатку прибавляют

50 мл дихлорэтàía.. Полученную смесь снова упаривают досуха. К полученной солянокислой соли, представляющее более кристаллическое вещество, прибавляют 150 мл дихлорэтана, 2,4 г (0,018 моль) хлористого алюминия и

3,78 r (0,018 моль) 2-Фенилбензотиофена. К этому раствору добавляют дополнительно 2,4 r хлористого алюминия и смесь оставляют при перемешивании на ночь, при этом наблюдается выделение хлористого водорода и образование раствора красно-коричневого цвета. К этой реакционной смеси прибавляют лед, затем подщелачивают 5 н, водным раствором гидроокиси натрия и затем упаривают. Остаток после упаривания растворяют в этилацетате и э тилацет ат ный раствор промыв ают сн ачала 2 н. раствором гидроокиси натрия и затем водой. Далев этот этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, получают 6,2 г (81%) свободного основания, которое превращают в лимоннокислую соль прибавлением к нему

3,05 r лимонной кислоты в 60 мл о метилэтилкетона, получают 8,23 r лимоннокислой соли 2-Фенил-3-(4 †(2-пирролидиноэтокси) -бензоил) †бензотиофена

Вычислено для Сз Н„ N0, S, Ъ|

С 63,96; Н 5,37; N 2,26.

Найдено, Ъ: С 63,67; Н 5,26;

N 2,18 °

Пример 12 Получение лимоннокислой соли 2-Фенил-3 †(4 †(2-пирролидиноэтокси) -бензоил)-б-метоксибензотиофе:a.

К 200 мл дихлорзтана прибавляют

6,72 г (0,0.35 моль) 2-пирролидинозтоксибенэола, полученного при обработке фенола солянокислой солью

1-пирролидина-?-хлорэтана в присутствии гидрида натрия в безводном диметилформамиде при 0 С. Смесь охлаждают до О С и пропускают через нее избыток хлористого водорода.

Полученчый раствор упаривают досуха и белый кристаллический остаток суспендируют в 200 мл дихлорэтана. К этой смеси прибавляют при перемешивании хлорангидрид, получениый из

10 г (0,035 моль) 2-фенил-3-карбокси-6-метоксибензотиофена. Полученную смесьохлаждают до О С и прибавляют к ней 4,8 r (0,036 моль) хлористого алюминия и через некоторое время еще 4,8 г хлористого алюминия, оставляют при перемешивании на ночь. Затем прибавляют лед и подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натрия. Далее смесь упаривают, а остаток растворяют в смеси этилацетата и воды с добавлением небольшого количества хлороформа, Органический слой отделяют и

701539

16 промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют из органического слоя, используя для этой цели избыток 0,05 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт промывают эфиром и затем подщелачивают 5 н, раствором гидроокиси н атри я, Полученный продукт э к страги.— руют этилацетатом и этилацетатный раствор сначала сушат безводным сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха, получают

6,75 г свободного основания, которое превращают в лимоннокислую соль обработкой 3,4 r лимонной кислоты в 60 мл ацетона. Упаривание ацетона и растирание остатка с эфиром дает

8,85 г (39Ъ от теории) целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества, Вычислено R С 4 Н КО, S,%:

С 62,85; Н 5,43; И 2,16; Я 4 91, Найдено, Ъ: С 62,95; Н 5,48;

N 1,99; S 5,05.

Пример 13. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена. 25

К 250 мл дихлорэтана прибавляют

15 r (0,0625 моль) 2- (4-метоксифенил) -бензотиофена, 10,74 r (0,063 моль) анизоилхлорида и 8,4 г (0,063 моль) хлористого алюминия. 30

Реакционную смесь выдерживают при

0ОС в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала, что по истечении указанного периода в реакционной смеси обнаружи- 35 ваются следы исходного бензотиофена.

Поэтому к смеси прибавляют дополнительно 1,1 г анизоилхлорида и 0,8 г хлористого алюминия и перемешивают в течение 1 ч. Используя методику выделения продукта, описанную в при— мере 1, получают 22,7 г (98Ъ от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена; т.пл. 124-126 С. 45

Вычислено Spica С Нщз OS, Ъ:

С 73,77; Н 4,85; О 12,82; Я 8,56.

Найдено, Ъ: С 73,68; Н 4,95;

О 13,01; S 8,38.

Пример 14,Получение 2-(4—.оксифенил) -3- (4-метоксибенз ил)—

-бензотиофена.

К 500 мл хлороформа прибанляют

15 r (0,04 моль) бензотиофена из примера 13. К этой смеси, температуру которой поддерживают на уровне 25 С, при перемешивании добавляют 17,9 r (0,071 моль) трехбромистого бора.

Смесь перемешивают в течение 36 ч, после чего прибавляют к ней воду и лед. Хлороформенный слой отделяют, 60 сушат безводным сульфатом магния и упарннают в акууме досуха, получают 15,2 г коричневого масла, которое хроматографируют из колонки диаметром 2,54 см и длиной 30 см, за- 65 полненной силикагелем, с использованием градиентной элюции. Градиент создают с помощью 1500 мл бенэола и 1500 мл 10Ъ-ного растнора этилацетата н бензоле. Фракции, содержащие нещестно, упаривают и получают 9,21 г (64Ъ от теории) 2-(4-оксифенил)-3†(4-метоксибензоил)-бензотиофена, Пример 15. Получение лимоннокислой соли 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена.

К 100 мл диметилформамида, охлажденного до 0 С, прибавляют 9,2 г (0,0256 моль) бензотиофена, полученного в примере 14, 4,35 г (0,0256 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)-пирролидина и 1,44 г (0,060 моль) гидрида ,натрия. Смесь нагревают при 70 С в течение 4 ч. Анализ реакционной смеси методом тонкослойной хроматографии показал наличие в ней исходного нещестна. Поэтому к смеси прибавляют дополнительно 0,72 г гидрида натрия и нагревают при 80 С в течение 1 ч, после чего ее охлаждают и смешивают со льдом. Далее из полученной смеси отгоняют н вакууме диметилформамид и к остатку прибавляют воду и эфир.

Эфирный слой отделяют, промывают дважды 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Эфирный слой сушат безводным карбонатом калия и после упаривания н вакууме получают 9,3 r (80Ъ от теории) масла, которое растворяют в 50 мл горячего метилэтилкетона и к полученному раствору прибавляют 4,28 г (0,02035 моль) моногидрата лимонной кислоты, растворенного в 50 мл горячего метилэтилкетона. При охлаждении реакционной смеси наблюдается выпадение кристаллического осадка. Эту смесь разбавляют 400 мл эфира и оставляют при 0 С, после чего извлекают образовавшийся осадок и получают 11 г (64Ъ от теории) соединения в ниде бесцветных кристаллов; т.пл ° 86-92 С.

Вычислено для СЗ Н 7ИО.ц Б, Ъ:

С 61,16; Н 5,59; N 2,10; О 26,36;

S 4,80, Найдено, Ъ: С 61,43; Н 5,46;

N 2,26; О 26,58; Я 4,62 °

Пример 16. Получение 2-(4— †(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Продукт, полученный в примере 15 (3,33 г, 0,005 моль), смешивают с

75 мл воды, к этой смеси прибавляют лед вместе с 150 мл эфира и затем осторожно прибавляют при перемешивании и встряхивании 10 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Эфирный слой отделяют, промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат безводным суль18

701539

17 фатом магния и упаривают в вакууме досуха. Полученное желтоватое масло сушат в вакууме при 40 С до постоянного веса, получают 2,21 r (97% от теоретически возможного выхода) соединения, 5

Вычислено @AH Cgg Hgg NOg S g В:

С 78,50; Н 5,95; И 3,06; S 7,01.

Найдено, В: С 73,35; Н 5,96;

N 3,00; S 7,06.

Пример 1.7. Получение солянокислой соли 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3) †(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Продукт, полученный в примере 15 (3,82 г 0,005 моль), превращают в свободное основание по методике, описанной в примере 16. Далее продукт растворяют в 50 мл метиленхлоо рида. Смесь охлаждают до 0 С и прибавляют к ней избыток сухого хлористого водорода. После этого метилен- 20 хлоридный раствор упаривают и остаток сушат в вакууме при 40 С, получают 2,31 г (94%) гидрохлорида 2- (4— (2-пирролидиноэ ток си ).-фенил) - 3- (4-метоксибензиол) -бензотиофена в виде 75 белой вспенившейся массы.

Пример 18. Получение 2-(4†(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3- †(4-оксибензоил)-бензотиофена.

К 50 мл сухого диметилформамида 30 прибавляют 1,2 г (2,6 моль) продукта, полученного н примере 16. К этой смеси прибавляют в атмосфере азота 0,625 г (25 ммоль) гидрида натрия, а затем медленно вводят из шприца 35

0,620 (10 ммоль) этилмеркаптана, при этом наблюдается бурное вскипание реакционнбй смеси, обусловленное интенсивным выделением газа. Когда выделение газа прекращается, реакцион- 40 ную смесь нагревают при .75 С на масляной бане в течение 12 ч, после чего к ней по каплям прибавляют 5 мл этилового спирта. Полученную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорис- . того натрия и затем многократно 15 мл.

1 н. соляной кислоты. Солянокислые вытяжки объединяют, промывают эфиром и подщелачивают холодным раствором

1 н. гидроокиси натрия. Далее щелочную смесь экстрагируют зтилацетатом, этилацетатный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха, получают 0,54 r желтого масла, .которое очищают хроматографией, получают 0,4 r соединения в виде желтой вспенившейся массы.

I1 р и м е р 19. Получение лимон- 6О нокислой соли 2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил)-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Используя методику, описанную в примере 15, 4,9 r (0.,014 моль) 2-(4-окси-65 фенил) -3- (4-мвтоксибензоил) -бензотиофена обрабатывают гидридом натрия и 1-диэтиламино-2-хлорэтаном. Продукт обрабатывают лимонной кислотой и получают 4,8 r цитрата 2-(4-(2 -диэтилами" ноэтокси)-фенил)-3-(4-метоксибензоил)бензотиофена1 т.пл. 128-132 С.

Вычислено для C H» NO« S, %:

С 62 66; Н 5 72; О 24 55 S 2 15

Найдено, Ъ С 62,95 Н 5,46

О 24,36; S 2,02 °

П р и м в р 20. Получение 2-(4-оксифенил)-3-(4-оксибенэоил)-бенэотиофена.

5 г (0,0134 моль ) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)-бенэотиофена, полученного по методике приме" ра 13, смешивают с 20 r гидрохлорида пиридина. Полученную смесь обрабатывают по методике примера 2 получают 4,22 г (91% от теоретически возможного выхода) 2-(4-оксифенил)-3†(4-оксибензоил) -бензотиофена в виде красновато-коричневых кристаллов, т.разм. 90 С.

Вычислено для С „ Н 4 ОЗЯ, 4:

С 72,81; Н 4,07; О 13,96 Я 9,26, Найдено, Ъ: С 73,05; Н 4,27! о

0 14,10; S 8,95.

Пример 21. Получение 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3-(4†(2-пирролидинозтокси)-бензоил)-бензотиофена в виде бислимоннокислой соли.

Продукт, полученный в примере 20, обрабатывают двумя эквивалентами гидрида натрия и двумя эквивалентами

N-(2-хлорэтил)-пирролидина в соответствии с методикой примера 19, получают 16,5 г красновато-коричневого масла.

Это масло обрабатывают лимонной кислотой и затем нагревают в ацетоне. Образовавшуюся суспензию охлаждают и прибавляют к ней эфир. Масло отделяют и растворяют в метаноле.

Полученный раствор оставляют при комнатной температуре до получения кристаллического осадка целевого соединения;т.пл. 115ОС.

Вычислено- для С - Н N

С 58,431 Н 5,67;. И 3,03; 0 29,40 °

Найдено, Ъ: С 58,20; Н 5,43;

N 2,91; О 29,54, Пример 22. Получение 2-(4-метоксифенил) -3-(4-оксибензоил)-бензотиофена.

K суспензии 2,9 г (0,12 моль) гидрида натрия в масле прибавляют при перемешивании 13 г (0,35 моль).

2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена, полученного по методике примера 13, в диметилформамиде. Смесь прибавляют к холодному раствору 7,5 г этилмеркаптана в диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивают при 70 С в течение 2 ч, контролируя окончание реакции с по701539

19

20 мощью тонкослойной хроматографии.

Общая продолжительность реакции составляет около двух часов. Далее реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, к остатку прибавляют воду, водную смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают, сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 9,1 г (73Ъ от теории) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-оксибензоил)—

-бензотиофена; т.пл. 188-189 С, Вычислено для Czz Н„ь О S, Ъ

С 73,31; Н 4,47; 0 13,32.

Найдено, Ъ: С 73,14; Н 4,45;

t5

О 13,54.

Пример 23. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-пирролидиноэтокси) -бензоил)-бензотиофена. 20

К 100 мл безводногQ диметилформамида прибавляют 10,0 г (0,028 моль) бензотиофена, полученного в примере

22, и 4,76 г (0,028 моль) N- (2-хлорэтил) -пирролидингидрохлорида при ком- 25 натной температуре и перемешивании

1,7 г (0,07 моль) гидрида натрия, при этом наблюдают бурное вскипание реакционной смеси. Когда выделение газа прекратится, смесь нагревают в 3() течение ночи при 80 С; Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала наличие в ней исходного вещества, поэтому к ней добавляют 0,48 г (0,024 моль) гидрида натрия и 1,7 г (0,01 моль) гидрохлорида амина. Реакционную смесь перемешивают при 80 С еще в течение 1 ч,затем добавляют к ней 50 мл этанола и упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси воды и эфира. Эфирный слой отделяют и экстрагируют несколько раз 0,5 н. соляной кислотой. Солянокислые экстракты объединяют и промывают эфиром, после чего подщелачивают, полученное основание экстрагируют эфиром.

Эфирный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха, получают 10, 5 г (8 ЗЪ от теории) соединения; т . пл, 9 798 С. 50

Пример 24. Получение лимоннокислой соли 2- (4-метоксифенил) -3—,(4- (2-пиперидиноэтокси) -бензоил) -бензотиофена.

Сначала приготовляют смесь 3,6 r 55 (0,01 моль) 2-(4-метоксифенил) -3-(4—

-оксибензоил)-бензотиофена, полученного по методике примера 22, и

0,01 моль гидрида натрия (50Ъ-ная дисперсия в масле) в диметилформа- 6() миде. Эту смесь нагревают при 35О С в течение 1,5 . Затем реакционную смесь охлаждают,о комнатной температуры и прибавляют к ней при перемешивании 0,01 моль N- (2-хлорэтил) -пиперидина, Эту смесь нагревают до 6570 С в течение 1 ч, после чего перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют воду и эк страгируют этилацет атом ° Этилацетатный экстракт отделяют, промывант и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 0,01 моль лимонной кислоты в горячем ацетоне. Ацетон упаривают и заменяют его метилэтилкетоном, после чего смесь охлаждают до комн ат н ой т емп ер атуры, вып ад ает осадок, который отфильтровывают и сушат в вакууме; т,пл. 105-107 С, Вычислено для С Нэ N0 S, Ъ:

С 63,34; Н 5,62; И 2,11; О 24,10.

Найдено,: С 63,11; Н 5,82;

N 2,34; О 24,33.

Пример 25. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил)— — 3-(4-(2-гексаметилениминоэтокси)—

-бензоил)-бензотиофена.

I1o методике, описанной в примере

24, с использованием N-(2-хлорэтил)—

-гексаметиленимина получают кристаллическое твердое вещество.

Вычислено для С Н z NO S, Ъ:

С 63,80; Н 5,80; N 2,07; О 23,61, Найдено, Ъ: С 63,62; Н 5,84;

N 2,14; О 23,33.

П р и и е р 26. Получение лимоннокислой соли 2- (4-метоксифенил) -3— (4- (2-диизопропиламиноэтокси) -бензоил) -бензотиофена.

Использование методики, описанной в примере 24 и 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана вместо N-(2-хлорэтил)-пиперидина приводит к получению твердого кристаллического продуктаа

Вычислено для С Н+ ИО„,Б, Ъ:

С 63,61; Н 6,08; 2,06; О 23,54.

Найдено, Ъ: С 63,37; Н 6,31;

1,84;; О 23,51ю

Пример 27, Получение 2- (4-оксифенил) -8- (4- (2-пирродиноэтокси)—

-бензоил)-бензотиофена.

Продукт из примера, 23 (10 г, 0,05 моль) превращают в свободное основание, используя для этой цели

2 н, раствор гидроокиси натрия, Соответствующее свободное основание экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают, свободное основание сушат в вакууме до постоянного веса и затем растворяют в 100 мл диметилформамида, К этому раствору при перемешивании прибавляют (при комнатной температуре) в атмосфере азота 3,6 г (0,149 моль) гидрида натрия, а затем вводят шприцем 4,65 г (0,075 моль) этилмеркаптана, при этом наблюдается вскипание смеси. Когда выделение газа прекращается, реакционную смесь нагревают при 100 С в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография реакционной

701539

22 смеси, сделанная по истечении указанного периода, показывает, что произошло частичное отщепление в боковой цепи амина. Поэтому реакцию прерывают и реакционную смесь упаринают досуха. Остаток растворяют в смеси этилацетата и воды, и полученную смесь сначала подкисляют до рН 4, а затем подщелачивают добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и упаринают, получают коричневое масло, которое очищают хроматографией, получают 3 г (14% от теории) соединения, Пример 28. Получение соляно- 5 кислой соли 2-(4-ацетоксифенил)-3— (4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)—

-бензотиофена.

К 50 мл метиленхлорида прибавляют 1,1 r (0,0024 моль) продукта, по- 20 лученного н примере 27. Полученную смесь охлаждают до 0 C и прибавляют к ней 0,44 г (0,006 моль) ацетилхлорида. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь, а затем 25 упаринают в вакууме досуха, получают белую вспенинающую массу, которую сушат в вакууме при остаточном давлении 0,1 мм рт.ст. и температуре

80 С в течение ночи, получают 1,2 r 3р

- o соединения в виде светло-коричневой пены.

Вычислено для С Н;з СГ NO

С 66,72; Н 5,41; О 12с26; S 6 14

Найдено, Ъ: С 66,48; Н 5,48;

О 12,48; S 5,87; N 2,61; Cd- 7,02 °

Используя методику, аналогичную вышеописанной, и применяя в качестве исходного вещества продукт примера 27> получают следующие соединения:

2-(4-пропионилоксифенил) -3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофен из пропионилхлорида;

2-(4-валерилоксифенил)-3-(4 †(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензо- 45 тиофен из валероилхлорида;

2-(4-бензоилоксифенил)-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофен из бензоилхлорида;

2-(4-адамантоилоксифенил) -3-(4†(2-пирролидиноэтокси) -бензоил) -бензотиофен из адамантоилхлорида;

2-(4-этоксикарбонилоксифенил)— — 3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бенэоил)-бензотиофен из этилортохлорформиата, Пример 29, Получение 2-(4-метоксифенил) -3-(4-оксибензоил)—

-б-метоксибензотиофена, К 19,8 г (0,049 моль) 2-(4-метокси-60 фенил)-3-(4-метоксибензоил)-6-метоксибензотиофена, полученного в условиях примера 9, н диметилформамиде прибавляют 10 r 50%-ной дисперсии гидрида натрия (О,2 моль) н масле.

Полученную смесь прибавляют при пере. мешивании к холодному раствору

12,4 г этилмеркаптана н диметилформамиде, нагревают при 65-70 С до тех пор, пока тонкослойная хроматография реакционной смеси не покажет отсутствие исходного вещества, Реакционную смесь упаривают досуха, К остатку прибавляют воду, водную смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента сначала 1500 мл бензола, затем бензол, содержащий 1,04 этилацетата и бензол, содержащий 3% этилацетата. Продукт выделяют при элюации из колонки последней системой растворителей. Этот продукт собирают и перекристаллиэовывают из бензола, получают 10,7 r 2-(4-метокси« фенил) -3-(4-оксибензоил) -б-метоксибенэотиофена; т.пл, 114-116 С.

Вычислено gnR С Н в 0, $, Ъ:

С 70,75; Н 4,65; О 16, 39.

Найдено, Ъ: С 70,88; Н 4,50;

О 16, 11.

Пример 30. Получение лимоннокислой соли 2- (4-метоксифенил)-3- (4- (2-пирролидиноэтокси) -бензоил)-5-метоксибензотиофена.

К 150 мл диметилформамида, содержащего 1,5 г гидрида натрия, взятого в виде 50%-ной- дисперсии в масле (указанное количество эквивалентно 0,03 моль), прибавляют

9,55 г (0,025 моль) бензотиофена из примера 29. Полученную смесь нагревают до 35-40 С в течение 1 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к ней 3,34 r

N-(2-хлорэтил)-пирролидина в небольшом количестве диметилформамида.

Реакционную смесь нагревают до 6070 С н течение 1 ч и затем перемешивают ночь при комнатной температуре.

Далее реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в этилацетата. Этилацетатный раствор несколько раз промывают водой, сушат .безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное масло несколько раэ растирают с гексаном для удаления из него остаточных ко,личеств минерального масла, в котором циспергиронан гидрид натрия, после высушивания продукта в вакууме получают 10,8 г 2-(4-метоксифенил)"

-3-(4-(2-пирролидиноэтокси) -бензоил)-6-метоксибензотиофена в виде свободного основания.

Вычислено для Сру Н NQ S В

С 71,43; Н 5,99 .Б 2,87 О 13,21, Найдено, Ъ: С 71,33) Н 6,291

К 2,67; О 13,08.

4,4 г полученного основания растворяют в ацетоне, раствор нагревают

701539 и смешивают его с раствором одного эквивалента лимонной кислоты в ацетоне. Далее смесь охлаждают до ком натной температуры и выделяют 3,4 r лимоннокислой соли и виде кристаллического вещества; т.пл, 112-114 С, Вычислено для СЗ Н,NO „S, Ъ:

С 61,84; Н 5,49; N 2,06> O 25,8.

Найдено, %: С 61,94i Н 5,51;

N 1,89; О 25,64.

Пример 31. Получение 2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пирролидинозтокси)-бензоил)-6-оксибенэотиофена.

Смесь 16,5 г 2-(4-этоксифенил)—

-6-метоксибензотиофена и 50 r гидрохлорида пиридина нагренают при 220 С в течение 6 ч, затем выливают в смесь воды со льдом, образовавшийся при этом осадок отфильтровывают, осадок сушат на воздухе и перекристаллизовывают из метанола, получают

10,5 r 2- (4-оксифенил) -6-оксибензо- 20 тиофена, т.пл. 305-306 С.

Вычислено для С„4 Н,о 0 S, Ъ:

С 69,40; Н 4,16; О 13,21; S 13,23.

Найдено, Ъ: С 69,68; Н 4,41;

О 12,29; S 12,90, 25

К 300 мл ацетона, содержащего

50 мг 18-краун-6-эфира прибавляют

10 г (0,041 моль) синтезированного дифенола, 21 r (0,09 моль) oL -бром-п-хлорацетофенона и 13,8 r (0,1 моль)30 .порошкообразного карбоната калия кипятят с обратным холодильником н течение 18 ч. Затем к смеси добавляют еще 4,2 r с(-бром-и-хлорацето фенона и 2,76 r карбоната калия н

200 мл диметилформамида. Смесь нагревают при 100 С в течение ночи. Затем ее упаривают досуха, к остатку. прибавляют воду и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Кристаллическое вещество на фильтре промывают водой и метанолом. Келтоватокоричневый остаток экстрагируют

300 мл горячего ацетона и остаток после экстракции перекристаллизонывают дважды из кипящего диметилформа- 45 мида, получают 9,1 г (41% от теории)

2-(4-(п-хлорфенацилоксифенил)-6 †(и-хлорфенацилокси)-бензотиофена в виде почти бесцветных кристаллов; т.пл. 210 Се 5О Вычислено, для СмнжСВ ОА$, 3:

С 65,82; Н 3,68 1 О 11,69; S 6,86;

С 12,95.

Найдено, В: С 66,04; Н 3,55;

0 11,52; S 5,77; СЬ 13,19. 55

;; . К 400 мл дихлорэтана прибавляют

9 r (16,4 ммоль) синтезированного бисфенацильного эфира, 16,4 ммоль

4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоилхлорида и 8,8 г хлористого алюминия, 60 эту суспензию перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают s смесь льда с 50 мл 2 н. раствора гидроокиси н атри я . Далее полученную смесь фильтруют, вещество на фильтре промывают метанолом и промывные метанольные воды объединяют с филь тратом. Этот фильтрат концентрируют н вакууме и остаток растворяют в этилацетате.

Этилацетатный раствор промынают водным насыщенным растнором хлористого натрия и сушат безводным сульфатом магния, Упаринание этилацетата принело к получению 7,6 r частично закристаллизовавшегося желтоватого масла, анализ которого методом ЯМР показал, что он представляет собой смесь примерно 80% 2 — (4(п-хлорфенилацилокси)—

-фенил)-3-(4-(2 -пирролидиноэтокси)—

-бензоил) -6-(п-хлорфенацилокси) -бензотиофена и ?ОЪ исходного вещества.

Эту смесь используют для проведенйя последующей стадии синтеза без дополнительной очистки, К 200 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 7,6 г сырого продукта, нагревают до 60 С и прибавляют при перемешивании 20 r порошкообразного цинка, причем температуру нсе это время поддерживают на уровне 60 С.

После этого реакционную смесь перемешивают в течение lч,затем фильтруют, фильтрат упаринают и остаток растворяют н смеси этилацетата и водного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным карбонатом калия, Смесь упаривают в вакууме, получают

5 r желтоватого масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем, используя метод градиентной элюации. Для создания градиента первоначально в качестве элюента используют этилацетат, постепенно разбавляя его метанолом в процессе хроматографии и завершая элюцию. смесью этилацетата и метанола н соотношении 1:1, выделяют 2,6 г соединения в виде желтоватого масла.

Вычислено для Ср, Н<+NO4 S Н„О, Ъ:

С 67,90; Н 5,70; И 2,93; О 16,75.

Найдено, С 68,56; H 5,80;N 3,32;

О 16,87.

Пример 32. Получение 2-(4-оксифенил) -8-бензоил-6-оксибензотиофен-1-оксида °

К смеси 1 r (3,26 ммоль) 2-(4-ок си фенил) -8-6ен з сил-6- о к си бе н з отиофена в 50 мл этилацетата, охлаж1 енной до 0 С, прибавляют при переешивании 620 r (3, 59 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем оставляют на ночь в холодильнике. Продукт быстро хроматографируют на колонке с силикагелем (колонка представляет собой стекл нную трубку с пористой стеклянной пт.ас.ин701539

26 кой в нижней части), осуществляя элюцию сначала смесью бен зола и этилацетата в отношении 7: 3, а затем чистым этилацетатом. выделяют 220 мл (19% от теории) соединения °

Пример 33. Получение 2-(4-хлорфенил)-3-(4 †(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофена.

К 400 мл этанола прибавляют

47,2 г (0,428 моль) тиофена и 24 г (0,428 моль) гидроокиси калия. Смесь охлаждают до 5 С и прибавляют к ней при перемешивании 100 r (0,0428 моль)

cL бром-4-хлорацетофенона небольшими порциями. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. К полученной реакционной смеси прибавляют 0,5 моль

1 н. соляной кислоты и 2 л воды, образовавшиеся при этом кристаллическое вещество бледножелтого цвета отфильтровывают и перекристаллизовывают () из метанола, получают 87,5 r (78-о от теории) (. †(фенилтио)-4-хлорацетофенона; т.пл. 52 — 54 C.

Вычислено для C„ Н«СЕ О, Ъ:

С 64,00;Н4,22;06,09;S12,20;СР13,49. 9. 25

Найдено, Ъ: С 64,01; Н 3,93;

0 6,22; S 12,52; ÑÑ 12,94.

Смесь 70 г (0,267 моль) d. †(фенилтиа)-4-хлорацстофенона и 450 г .полифосфорной кислоты перемешивают 30 при 100 С, за — åì нагревают до 190 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливают и смесь воды со льцом объемом около 2 л. Выпавшие в осадок маслянистые кристаллы отделяют от маточника, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, получают 21,34 г (33% от теории) 2-(4-хлорфенил)-бензотиофена в виде крис40 таллического вещества; т.пл. 193194О C.

Вычислено для С, Н,, C0 S Ъ: С 68, 71;

Н 3,71; S 13, 10; CC,:L4,49 °

Найдено, Ъ: С 69,45; Н 3,93;

S 13,16; С2 14,23.

Солянокислую соль 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты (7,77р.

0,027 моль) превращают в соответствую-. щий хлорангидрид по обычной методике.

Далее к этому хлорангидриду прибавляют 7 г (0,028 моль) 2-(4-хлорфенил)-бензотиофена и 250 мл дихлорэтана получают белую суспензию, которую охлаждают до температуры в пределах от 0 до 10 С и осторожно до- 55 бавляют небольшими порциями 7,5 г (0,57 моль) хлористого алюминия.

Реакционную смесь перемешивают при 0-25ОС в течение ночи, а затем выливают в смесь 200 мл льда и 75 мл Я)

5 н. раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь упаривают почти досуха и остаток растворяют в хлороформе.

Хлороформенный раствор промывают водой.-и упаривают, а остаток нагревают

Формула из обрет ени я

Способ получения производных

2-фенил-3-ароилбензотиофена общей формулы

o)„

0 или 1; водород, гидроксил или алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода; водород, гидроксил, галоид, алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода, ацилоксигруппа или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-6 атомами углерода, бензоилокси- или адамантоилоксигруппа, а также группа формулы -ОСНдСН2ИНН где ВЗ и R4 — незавйсимо г друг от друга алкил с

1-4 атомами углерода или

R и R+ вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, пиперидиновый или гексаметилениминовый циклы; водород, гидроксил алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода или группа формулы -ОСН,СН ж,в де R и Rg имеют вышеуказанные значения при условии, что если Rg. — водород, Rq где и

2 в смеси 200 мл метанола и 15 мл н. водного раствора гидроокиси натрия.

Затем смесь упаривают досуха и остаток растворяют в смеси хлороформа и воды. ллороформенный слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, получают масло, к которому прибавляют небольшое количество этилацетата и полученную смесь растирают. Кристаллы отделяют, а маточную жидкость — фильтрат концентрируют до небольшого объема и после хроматографической очистки получают дополнительное количество кристаллического продукта (всего 11,5 r), который перекристаллизовывают из эфира, получают 6,68 г (50% от теории). 2-(4-хлорфенил) -3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофена в виде кристаллического вещества;т.пл. 9798 Се

Вычислено для С2 НgpC(, N02 S, %:

С 70,10р Н 5,24у С6 7,67у Н 3,03у

0 6,93; S 6,94, Найдено, Ъ: С 70,30; Н 5,48;

С6 7у73; N 2р93; 0 6,92; $ 6,85е

701539

28 где R — водород, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, фенацилокси или и-галоидфенацилоксигруппа, или группа формулы -ОСН СНдNR R4, 5 где R и R4èìåþò вйшеуказанное значение;

Т вЂ” водород или группа — СОСе при услОвии р чтО R He является атомом хлора, ког10 да R — водород, и A и Т неодинаковы

/ в присутствии катализатора ФриделяКрафтса в среде инертного растворителя при температуре от -20 С до температуры кипения реакционной смеси, или, если A представляет собой группу — СОСО, с соединением общей формулы IY (В .Я) д и полученное соединение общей формулы Ia где Ва — водород, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, фена- 20 цилокси- или и-галоидфенацилоксигруппа;

В„а — водород, галоид, алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода, фенацилокси- или и- 25 — галоидфенацилоксигруппа или группа формулы

-ОСН СН,ИВ,Н4,где R и

R4 имеют вышеуказанное значение при условии, что по 30 крайней мере один из радикалов Ва и R

/ 20

R уТ

Составитель Т. Левашова

Техред О.Анд ейко Ко ректор М. Пожо

Редакто Л.. Ге асимова

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д ° 4 5

Заказ 7408/43

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 водород, гидроксил, алкоксигруппа с 1-5 атомами уг лерода или группы формулы

-OCH CH NR R4 z o крайней мере один из радикалов R и R„ èìååò значение, Отличное от водорода„ или солей указанных соединений, в которых любой иэ радикалов Rq u R — группа формулы -ОСН CHzNR R+ о т3 4р л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы II

1О где На, В„а и R имеют вышеуказанноее значение, выделяют или в случае необходимости переводят в соединение общей формулы I, где R, R<-" и R > имеют значенинр Отличные От Ва В 1а и

R соответственно.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CUA Р 3413305, кл. 260-326. А, опублик. 1968.